Хидрофилно-липофилни основи за мехлеми. Общи понятия във фармакологията Бионаличност на липофилни и хидрофилни лекарства заключение
Дифилните основи понякога са много сложни състави, които имат свойствата както на липофилни, така и на хидрофилни основи. Осигуряват добро усвояване на лечебните вещества, имат добра консистенция и не забавят природния газо- и топлообмен на кожата.
По този начин те имат по-оптимални свойства от липофилните и особено въглеводородните основи. Условно те се разделят на абсорбционни (способни да абсорбират значително количество вода или водни разтвори) и емулсии.
Съставът на основите за абсорбиращи мехлеми включва липофилни компоненти: вазелин, растителни масла, вазелиново масло, церезин и емулгатори от типа w/o (безводен ланолин, емулгатор № 1, емулгатор Т-2, дестилирани моноглицериди, алкохоли от вълнен восък, хидролин, пени, пентодни, цетилови и стеаринов алкохол).
От абсорбционните основи най-широко използвани са различни сплави от вазелин с безводен ланолин: основата за приготвяне мехлеми за очи(9:1) и основа за приготвяне на мехлеми с антибиотици (6:4). За приготвяне на мехлеми със сяра, цинков оксид, салицилова и борни киселини, хидрокортизон, катран, калиев йодид, ихтиол, стрептоцид и др. със срок на годност 2 години може да се използва абсорбираща основа със следния състав: вълнени восъчни алкохоли 6 g, церезин 24 g, вазелин 10 g, вазелиново масло 60 g. Ако церезинът се замени с парафин, получаваме абсорбция основа, която се използва за приготвяне на мехлем "Салипар" (салицилова киселина 2%).
Емулсионните основи от типа w/o могат да бъдат представени от добре познатата последователна водно-вазелинова емулсия (за състава вижте таблица 19.6). Тази основа се предлага като заместител на свинската мазнина. Трябва да се използва за приготвяне на следните мехлеми: проста сяра, с калиев йодид, с терпентин, "Sunoref" и др. Лесно абсорбира вода и глицерин (100%), етилов алкохол (25%), димексид (35%), водни и спиртни тампони. Например мехлемът от невен има следния състав: тинктура от невен 10 g, водна емулсия - вазелин 90 g.
За приготвяне на мехлеми с антибиотици, които са слабо разтворими и нестабилни във вода, основите "Esilon-1" (esilon-аерозолова основа - 45%, хидролина - 5%, PEO-400 - 20%, пречистена вода - 30%) и “Есилон-1” 2” (есилон-аеросилна основа - 45%, хидролин - 5%, пречистена вода - 50%). При приготвянето им есилон-аеросилната основа се смесва с хидролин при температура 50-60 ° C (на водна баня) и се добавят хидрофилни компоненти при непрекъснато разбъркване.
Забележителни са основите, които съдържат пентолови емулгатори: пентол 2 g, вазелин 38 g, пречистена вода 60 g и сорбитан олеат: сорбитан олеат 2,5 g, вазелин 47,5 g, пречистена вода 50 g. Основите се приготвят чрез сливане на емулгатора с вазелин и постепенно добавяне на вода към полуохладената сплав, докато се разбърква. Основите са стабилни при съхранение в стайни условия и имат плътна кремообразна консистенция, която лесно се нанася върху кожата.
О/В емулсионните основи лесно освобождават лекарствени вещества, смесват се с водни разтвори на вещества и секрети от рани и осигуряват охлаждащ ефект и овлажняващ ефект. Мехлемите, приготвени на тези основи, могат да се прилагат върху големи участъци от кожата, без да се нарушава изпотяването (отделянето на водни пари и газове от кожата), те се абсорбират лесно лекарствени вещества.
О/В емулсионните основи най-често включват нейонни (Tween) или йонни (емулгатор № 1, емулсионни восъци, натриев лаурил сулфат, натриев етерил сулфат) емулгатори. Емулгатор № 1 може да се използва като част от мехлеми, които включват сок от алое, растителни масла, вазелиново масло, вазелин, парафин, глицерин, натриев CMC, алкохол и водни разтвори на лекарствени вещества.
Една част от емулгатора N91 може да емулгира девет части вода. Емулгатор № 1 се използва широко в производството на мехлеми (алое, синтомицин, стрептоцид, тезан и др.) И мехлеми ("Випросал", "Ундецин", "Зинкундан" и др.). Tween-80 (мехлеми с амфотерицин В, декамин, прополис) се използва много по-рядко.
За приготвяне на мехлеми с анестетици (анестезин, лидокаин, новокаин, дикаин и др.) Се използва основа на базата на емулсионни восъци (Таблица 19.6).
Въз основа на способността на лекарствените вещества да се абсорбират от мехлемите през кожата, всички мехлемни основи могат да бъдат поставени в следната последователност: хидрофилни гелове - емулсионни основи от типа o/w - емулсионни основи от типа w/o - абсорбция - хидрофобен. Въпреки това, както показва практиката, може да има изключения. На първо място, трябва да вземете предвид ефекта на лекарственото вещество, неговите свойства, възможното взаимодействие с компонентите на мехлема и други фактори.
По този начин във фармацевтичната практика има значителна гама от мехлеми с различни свойства. Добавянето на отделни компоненти на мехлема (разтворители, повърхностноактивни вещества, сгъстители, активатори на абсорбция и др.) Към тях може значително да подобри тяхното качество и да повиши ефективността на мехлема.
Въведение Мехлемите са едни от най-старите лекарствени форми (ЛФ) на официалната медицина. ОТНОСНО лечебни свойстваПознаваме мехлеми от древен Рим, особено популярни са били мазните масла с тамян. Без тях беше невъзможно: сапунът все още не беше изобретен, пемзата се използваше за отстраняване на мазнини и мръсотия, а мехлемът, използван след това, се превърна в лекарство. Най-разпространените основи за създаване на мехлеми по това време са вазелинът и ланолинът. В наши дни мехлемите са най-често използваната форма в дерматологията. лекарства. Терапевтичният ефект от използването на конкретен мехлем до голяма степен зависи от неговата основа. Обикновено основата на мехлема е: вазелин, ланолин, мазнина или емулсионна грес, пречистена свинска мас и понякога растителни мазнини. как средство за защитаВ същото време се появяват и някои мехлеми (нафталан, грес). Целта на работата е експериментално и технологично обосноваване на съставите, производствените технологии и качествената оценка на ефективността на хлорофилипт LF - гел, произведен на различни основи за лечение на инфекции на горните дихателни пътища. Цели: 1. Анализирайте научен материал от различни литературни източници 2. Обосновете и разработете композиции и технологична разпискагелове, съдържащи хлорофилипт 3. Провеждане на биофармацевтични изследвания in vitro за избор на ексципиенти при създаване на лекарствени форми, съдържащи хлорофилипт 4. Оценяване на качеството на приготвената лекарствена форма, съдържаща хлорофилипт
Глава 1. Литературен преглед
Мехлемите са лекарствени форми за външна употреба, които имат мека консистенция. При нагряване или в резултат на триене те омекват и стават течни.
Мехлемите са една от най-старите лекарствени форми. Те намират приложение в различни области на медицината. Те намират най-широко приложение в офталмологичната, кожната и хирургическата практика.
Мехлемите се прилагат върху кожата, раните или лигавиците чрез намазване, втриване или с помощта на превръзки. Понякога в телесните кухини се поставят марлени тампони, напоени с мехлем.
Мехлемът съдържа лекарствени вещества и помощни вещества (основа на мехлема). Основата на мехлема придава на мехлема определена консистенция, обем и необходимите физични свойства (вискозитет, топимост и др.). Понякога основите на мехлеми могат да се използват самостоятелно, без да се добавят лекарствени вещества към тях.
1.2. Класификация на меките лекарствени форми
МехлемиВъз основа на вида на основата те се разделят на три групи: хидрофобни (липофилни), хидрофобни абсорбиращи (емулсии) и хидрофилни мехлеми.
Хидрофобни (липофилни) мехлемиприготвен главно на въглеводородна основа (вазелин, вазелин, парафин) и може да съдържа други липофилни ексципиенти (растителни масла, животински мазнини, восъци, синтетични глицериди и течност). В състава им могат да се добавят само малки количества вода или водни разтвори. Когато се използват, хидрофобните мехлеми имат оклузивен (предотвратяващ контакт с въздуха) ефект, имат омекотяващ ефект, трудно се отмиват с вода и не се смесват с ексудат.
Резорбционните мехлеми са хидрофобни, но при втриване в кожата могат да абсорбират ексудат. Основите за тях могат да бъдат разделени на две групи:
· хидрофобни основи, състоящи се от въглеводороди и водно-маслени емулгатори (вазелин и ланолин или алкохоли от вълнен восък), към които могат да се добавят значителни количества вода или водни разтвори, за да се образува водно-маслена емулсия;
· хидрофобни основи, които са емулсии вода-масло или масло-вода-масло (вазелин и воден ланолин). Вода или воден разтвор могат допълнително да бъдат въведени в състава им чрез емулгиране.
Хидрофилните мехлеми, като правило, са хиперосмоларни, в резултат на което могат да абсорбират значително количество ексудат, когато се използват. Основите за тях могат да бъдат разделени на две групи:
· водоразтворими основи, които като правило съдържат хидрофилни неводни разтворители и сравнително високи концентрации на водоразтворими полимери;
· водоотмиваеми основи, които освен водоразтворими полимери и хидрофилни неводни разтворители съдържат липофилни вещества. Тези основи обикновено са емулсии масло-вода и изискват наличието на емулгатор масло-вода.
кремовеСпоред състава си се делят на хидрофобни и хидрофилни.
Хидрофобни кремовеприготвен на базата на емулсия вода-масло или масло-вода-масло, стабилизирана с подходящи емулгатори. Хидрофобните кремове използват мастна основа, към която се добавят различни активни лекарствени вещества. Качеството на един крем не се определя от неговия аромат.
Хидрофилни кремовеприготвен на базата на емулсия масло-вода или вода-масло-вода, стабилизирана с подходящи емулгатори. Те също така включват колоидни дисперсни системи, състоящи се от висши мастни алкохоли или киселини, диспергирани във вода или смесени водно-гликолови разтворители, стабилизирани от хидрофилни повърхностноактивни вещества.
ГеловеСпоред вида на дисперсните системи те се делят на хидрофобни и хидрофилни.
Хидрофобни геловеприготвен на базата на хидрофобен разтворител (вазелин или растително масло и др.) и липофилен желиращ агент (полиетилен, алуминиев или цинков сапун и др.).
Хидрофилни геловеприготвен на базата на вода, хидрофилен смесен или неводен разтворител (глицерин, пропилей гликол, етилов алкохол) и хидрофилен желиращ агент (карбомери, целулозни производни).
пастиТе са смес от мазнини или подобни на мазнини съединения и различни прахообразни вещества. Основата на пастата може да бъде ланолин, вазелин, глицерин, ленено семе, зехтин и други растителни масла и най-често техните смеси помежду си.Ако лечебните вещества, включени в пастата, съставляват по-малко от 25%, тогава липсващите количеството се допълва с индиферентни прахове, като нишесте, талк или цинков оксид. Пастите се използват главно за лечение на засегнати, сълзещи участъци от кожата като противовъзпалително изсушаващо средство, а също и в стоматологията.
Линиментиса течни мехлеми. Според характера на дисперсната среда те се делят на следните групи:
· мастни линименти, които съдържат мастни масла или мастоподобни вещества (ланолин) като дисперсна среда;
· спиртни линименти, които съдържат алкохол или тинктури (най-често тинктура от капсикум);
· вазолименти, които се характеризират с наличието на вазелин;
· сапунено-алкохолни линименти (сапуни), те съдържат алкохолни разтвори на сапун като дисперсионна среда. Сапонимите могат да бъдат течни (ако съдържат калиев сапун) или плътни гелообразни (ако съдържат натриев сапун);
линиментните разтвори са прозрачни смеси от мастни масла с етерични масла, хлороформ, метилсалицилат, етер, терпентин, които съдържат различни твърди лекарствени вещества, разтворими в предписани разтворители;
линиментите-суспензии са двуфазни системи, които представляват суспензии от прахообразни вещества, неразтворими в предписани течности. Класически пример за суспензионен линимент е линиментът на Вишневски;
линименти-емулсии са двуфазни системи, които могат да бъдат емулсия вода-масло или масло-вода. Те се състоят от смес от мастни масла, с алкали или съдържат сапунени разтвори.
супозиторииИма общи и местни действия. Супозиториите с общо действие са предназначени за бързо усвояване активни съставкив кръвта. Супозиториите с локално действие се използват главно с цел локално действие на лекарствено вещество върху конкретен възпалителен процес, за облекчаване на болка и др.
Въз основа на мястото на употреба супозиториите се разделят на три групи: ректални (супозитории) - Suppositoria rectalia, вагинални - Suppositoria vaginalia и пръчици - Bacilli.
Ректални супозитории се прилагат в ректума и се считат главно за обща лекарствена форма. Те могат да имат формата на конус, цилиндър със заострен край или друга форма с максимален диаметър 1,5 см. Теглото на една супозитория трябва да варира от 1 до 4 g.
Вагинални супозиториивкарва се във влагалището и се използва за локално действие. Те могат да бъдат сферични - globuli, яйцевидни - ovula или под формата на плоско тяло със заоблен край - pessaria. Теглото на супозиториите трябва да варира от 1,5 до 6 g.
Пръчиците се вкарват в уретрата и други канали (шийка на матката, ушния канал, фистулата и раневите пътища). Те имат формата на цилиндър със заострен край и диаметър не повече от 1 см. Масата на пръчката трябва да бъде от 0,5 до 1 g.
Меки желатинови капсулиса предназначени за течни и пастообразни лекарствени вещества и имат твърда обвивка. Те са сферични, яйцевидни, продълговати или цилиндрични по форма с полусферични краища. Има три вида меки желатинови капсули, които се различават една от друга по относителната твърдост на обвивката: меки (Capsulae gelatinosae molles), полумеки (Perlac gelatinosae) и полутвърди (Capsulae gelatinosae durae elasticae).
Мазилкиот агрегатно състояниеможе да бъде твърдо или течно. Според степента на дисперсност масата на пластирите може да бъде сплав, разтвор, суспензия, емулсия или комбинирана система. Въз основа на състава на лепилните маси мазилките се делят на смоло-восъчни, гумени, оловни и течни. В зависимост от лечебната цел и дълбочината терапевтично действиепластирите са епидермални, ендерматични и диадерматични.
Епидермални петнав повечето случаи те не съдържат лекарствени вещества и се използват главно като превързочен материал, за фиксиране на превръзки върху повърхността на кожата, приближаване на ръбовете на раната, маскиране на кожни дефекти и защита от различни вредни фактори на околната среда.
Ендерматични петназадължително съдържат лекарствени вещества с различни терапевтични ефекти. Те се използват за лечение на заболявания кожатана мястото, където е поставен пластирът.
Диадерматични лепенкисъдържат лечебни вещества, които проникват през кожата и имат общ терапевтичен ефектили засяга подкожните тъкани. .
1. 3. Основи за мехлеми
Основата в мехлема е активен носител на лекарственото вещество, което влияе върху фармакокинетичната активност, свойствата на консистенцията на мехлема и неговата стабилност.
Основите за мехлеми трябва да отговарят на редица изисквания: те трябва да са индиферентни, да се смесват добре с лекарствените вещества, съдържащи се в мехлема и с вода, да имат мека консистенция и хлъзгави свойства, да проникват в кожата или да образуват само покритие върху нея и лесно да се нанасят. отстранени от кожата. Основите не трябва да се променят по време на съхранение, да реагират с лекарствените вещества, включени в мехлема, или да пречат на тяхното усвояване. Въпреки това, няма основи за мехлеми, които да отговарят напълно на тези изисквания. Следователно, за да се получи необходимото качество на основата, често се използват смеси от различни вещества (сложни мехлемни основи).
Липофилни основи
Тази група включва: мастни, въглехидратни, силиконови основи.
Животински и растителни мазнини
Мазнините са смеси от различни глицеринови естери с едноосновни мастни киселини. Мазнините са неразтворими във вода, като правило, слабо разтворими в алкохол и силно разтворими във въглероден дисулфид, етер и хлороформ. Мазнините са индиферентни, добре се абсорбират, смесват се с много вещества и се отмиват сравнително лесно. Но в същото време те не са достатъчно стабилни и се разлагат (гранясват).
1. Рафинирана свинска мас
Това е прясна топена мазнина вътрешни органипрасе - бяла, хомогенна маса, представлява смес от триглицериди палмитинова, стеаринова, олеинова и линолова киселина, съдържаща малко количество холестерол.
2. Хидрогенирани мазнини
Тези мазнини се получават в резултат на хидрогенирането на различни мастни масла (слънчогледово, соево, фъстъчено, рициново и др.). Консистенцията на хидрогенираните мазнини в зависимост от условията на хидрогениране може да бъде различна - от полутечна до твърда.
3. Телешка мазнина
Рафинирана груба мазнина говеда. В сравнение със свинската мазнина има повече висока температуратопене (40-50 0), по-плътна консистенция и по-лесно се размазват.
4. Мазни масла
Получава се от семена и плодове чрез пресоване.
Мазноподобни вещества (восъци))
Те се състоят главно от естери, образувани от висши едновалентни алкохоли и течни течности. Те са химически стабилни и индиферентни. Много от тях се смесват добре с вода. Те включват:
1. Ланолин
Пречистена мазнина, извлечена от води за измиване овча вълна. Съдържа холестерол и изохолестеролови естери на керотинова киселина и палмитинова киселина. Ланолинът е химически близък до човешкия себум.
2. Спермацет
Получава се от кухините на кашалота, разположени под черепа и по гръбначния ръб. Съдържа цетилов естер на палмитинова киселина. Мастна кристална маса с бял цвят. Лесно се топи с вазелин, мазнини и восъци. Във въздуха постепенно пожълтява и гранясва, така че се заменя с цетилов алкохол, получен чрез осапуняване на спермацет. Използва се в сложни основи като уплътнител и емулгатор.
3. Восък жълт и бял
Получава се чрез претопяване на празните пити на пчелите. Те са смес от естери на високомолекулни алкохоли и палмитинова киселина. Съдържа церотична киселина. Има емулгиращи свойства. Повишава абсорбцията на воднисти течности. Бял восък се получава от жълт восък чрез избелване на слънчева светлина. По качество е по-ниско от жълтото, тъй като по време на избелването се замърсява и частично гранясва. Восъкът служи за сгъстяване на мехлеми и увеличаване на техния вискозитет.
Въглеводородни бази
от външен види консистенцията е подобна на мазнините. Те са смеси от твърди или твърди и течни наситени въглеводороди. Тези основи се характеризират с висока химическа устойчивост и стабилност при съхранение, не изсъхват, почти не се абсорбират от кожата и трудно се отмиват. Те включват:
1. Вазелин
Получава се в резултат на рафиниране на нефт. Хомогенна пастообразна маса, разтягаща се с нишки. Предлага се в два вида: жълто и бяло, като последното се получава от жълтото чрез избелването му. И двата вида са идентични по своите свойства. Вазелинът е химически безразличен. Може да се съхранява по време на съхранение. Почти не се абсорбира от кожата. Не оказва дразнещо действие. Не се смесва добре с вода, поради което често се комбинира с ланолин в рецепти.
2. Парафин парафин
Също така се получава от рафиниране на нефт. Бяла, твърда, фино кристална маса, леко мазна на пипане. Не се осапунява от разяждащи алкали. Химически устойчив. Не се смесва добре с вода и други вещества.
3. Вазелиново масло течен парафин
Фракцията на маслото, получена след дестилация на керосин. Безцветна маслена течност.
4. Нафталаново рафинирано масло
Гъста, сиропообразна течност, черна на цвят със зелена флуоресценция и особена миризма.
5. Озокерит, или планински восък
Естествен минерал. Това е смес от високомолекулни въглехидрати от парафиновата серия.
6. Церезин
Получава се от озокерит чрез допълнително пречистване. Напомня свойствата на пчелния восък.
7. Вазелин
Получава се чрез депарафинизация на петролни авиационни масла. Представлява смес от твърд парафин с високо вискозно минерално масло, светлокафява маса.
1.3.2. Хидрофилни основи
Основите от тази група не съдържат мазнини и подобни на тях вещества. Те се смесват във всички пропорции с вода, но са химически нестабилни и реагират с някои вещества. Те се абсорбират добре и лесно се отмиват от кожата.
1. Желатин - глицеринова основа
Смес от желатин (1-3%), глицерин (10-20%) и вода (70-80%). Тази основа разтваря много лекарства, но бързо се влошава, защото е добра среда за микроорганизми.
2. Глицеринов мехлем
Полупрозрачна маса с еднаква консистенция. За да го приготвите, вземете 93 ч. глицерин, 7 ч. пшенично нишесте и 7 ч. вода. Подгответе ex tempore. Разлага се при продължително съхранение
3. Стеаратни основи („изчезващи” или абсорбируеми” основи).
Те са суспензии от стеаратни частици. Техният състав може да бъде различен. Най-често тези основи включват: стеаринова киселина, алкали.
4. Полиетиленгликолови основи
Полиетиленгликолите се получават чрез полимеризация на етиленов оксид в присъствието на вода и калиев хидроксид. Това са двувалентни алкохоли.
5. Основи от неорганични вещества
Сред неорганичните вещества за получаване на основи за мехлеми се предлагат бентонитови глини, алуминиев хидроксид, силикагел, хекторит и някои други под формата на водни гелове. От тях практическа употребаБентонитовите глини са открити главно като основи за мехлеми.
Хидрофилни - липофилни основи
Те включват: безводни сплави на липофилни основи с емулгатори (адсорбционни основи): водно-маслени и масло-водни емулсионни основи.
1. Висши алкохоли - продукти на осапуняване на спермацет: цетил и стеарил;
2. Високомолекулни циклични алкохоли – хидролан, хидрогениран, дезодориран ланолин;
3. Производни на полимеризиран глиценин;
4. Спани – частични естери на сорбитан и висши мастни киселини;
5. Пентол - смес от естери, алкохол, пентаеритритол и олеинова киселина;
6. Мастни захари – частични естери на захарозата с висши мастни киселини
7. Близнаци – получени чрез третиране на участъци с етиленов оксид.
8. Мири – естери на полиоксиетилен гликоли и висши мастни киселини.
9. Брин – естери на полиоксиетилен гликоли и висши алкохоли.
Мехлемите, приготвени на тези основи, се абсорбират добре от кожата и лесно освобождават въведените в тях лекарствени вещества.
1.4 Помощни вещества
1.4.1. Общи понятия
Помощните вещества са допълнителни вещества, необходими за приготвянето на лекарствен продукт. Създаването на ефективни лекарства изисква използването на голям брой помощни вещества. Доскоро ексципиентите трябваше да бъдат фармакологично и химически безразлични. Оказа се обаче, че тези вещества могат значително да повлияят на фармакологичната активност на лекарствените вещества: да засилят ефекта на лекарствените вещества или да намалят тяхната активност, да променят естеството на действието под влияние на различни причини, а именно образуване на комплекси, молекулярни реакции, интерференция и т.н.
Според химичната структура помощните вещества са спирали. BMCs включват естествени и синтетични вещества с M.m ≥ 10 000. Молекулите им са дълги нишки, преплетени или навити на топки. ВМС се използват в технологията на всички лекарствени форми: като основа за мехлеми, супозитории, хапчета и др., Като стабилизатори, като удължаващи компоненти, като вещества, коригиращи вкуса. Въвеждането на нови спирали в технологията направи възможно създаването на нови лекарствени форми: многослойни таблетки дълго действащ, спансули (гранули, импрегнирани с разтвор на ВМС) микрокапсули; офталмологични медицински филми; детски лекарствени форми.
Помощните вещества са спомагателни съставки на почти всички лекарства и когато се използват, влизат в контакт с органите и тъканите на тялото, така че към тях се налагат определени изисквания.
Трябва да бъдат изпълнени следните изисквания за помощните вещества:
1. Съответствие медицински целилекарствен продукт. Помощните вещества не трябва да повлияват или променят бионаличността на лекарството;
2. Използваните количества трябва да са биологично безвредни и биосъвместими с телесните тъкани и да нямат алергизиращ или токсичен ефект;
3. Помощните вещества трябва да придават необходимите свойства на лекарствената форма: структурно-механични, физикохимични и следователно да осигуряват бионаличност. Помощните вещества не трябва да имат отрицателен ефект върху органолептичните свойства на лекарствените продукти: вкус, мирис, цвят и др.
4. Липса на химично или физикохимично взаимодействие с лекарствени вещества, опаковки и капачки, както и материала на технологичното оборудване при приготвянето на лекарствените продукти и при тяхното съхранение.
5. Съответствие в зависимост от степента на чистота на произвежданото лекарство (като краен продукт) с изискванията за пределно допустима микробна контаминация; възможност за стерилизация.
6. Икономическа достъпност. Необходимо е да се намали списъкът на веществата, използвани в Хранително-вкусовата промишленост. .
1.4.2. Класификация на помощните вещества
Класификацията на помощните вещества се основава на редица характеристики:
1) природа (включително химична структура);
2) влияние върху технологичните характеристики и фармакокинетиката на лекарството.
Въз основа на естеството на ексципиента, той може да бъде разделен на:
1. Естествено
1.1. органични съединения
1.2. неорганични съединения
2. Синтетични и полусинтетични вещества.
Класификация на ексципиентите според ефекта им върху физикохимичните характеристики и фармакокинетиката на лекарствената форма:
1. Образуващи вещества
2. Стабилизатори
3. Солюбилизатори
4. Пролонгатори
5. Коригенти.
1.4.2.1 Класификация по естество на ексципиентите
Естествени помощни вещества
Помощните вещества от естествен произход се получават чрез преработка на суровини, суровини от микробен произход и минерали.
нишесте. Състои се от 2 фракции - амилаза и амилопектин. Амилозата се разтваря в топла вода, а амилопектина само набъбва. Нишестето се използва в твърди лекарствени форми. 10% разтвор се използва като стабилизатор за суспензии и емулсии.
Алгинати– алгинова киселина и нейните соли. Алгиновата киселина - BMC, се получава от морски водорасли.
Агароид-Съставът включва глюкоза и галактоза, както и минерални елементи (Ca, Mg, S и др.). Извлича се от морски водорасли.
Пектин– е част от клетъчните стени на много растения. Има желатинираща способност.
Микробни PS– най-често срещаният е аубазидан – получава се чрез микробиологичен синтез с помощта на дрождевата гъба Aireobasidium pullulans.
Колаген- Източникът е говеда кожа. Получава се чрез обработка с копринена сол. Колагенът се използва за покриване на рани под формата на филми с фурацилин, борна киселина, масло от морски зърнастец, метилурацил, както и под формата на филми за очи с a/b.
желатин– получен чрез изпаряване на остатъци от кожа, ВМС с протеинова природа, съдържа гликокол, аланин, аргинин, левцин, лизин, глутаминова киселина.
От неорганичните полимери най-често се използват бентонит, аеросил и талк.
Бентонит– под формата на минерали с кристална структура с размер на частиците 0,01 mm. Имат сложен състав. Обща формула: Al 2 O 3 *SiO 2 *n H 2 O. Способността да набъбват и желират позволява да се използват в производството на мехлеми, таблетки, прахове, гранули. Бентонитите осигуряват на лекарствата мекота, диспергируемост, високи адсорбционни свойства и лесно освобождаване на лекарствените вещества.
Аеросил– силициев диоксид SiO 2, много лек микронизиран прах с изразени адсорбционни свойства.
Положителните аспекти на използването на естествени ексципиенти са тяхната висока биологична безвредност. Днес 1/3 от помощните вещества са естествени. Растителните биополимери се използват като емулгатори, стабилизатори, пролонгатори и за други цели при производството на лекарствени форми.
Отрицателните аспекти на естествените ексципиенти са, че те са обект на силно микробно замърсяване и следователно разтворите на PS и протеини бързо се влошават. Използването на стерилизация и добавянето на консерванти може да намали микробното замърсяване на естествените ексципиенти до максимално допустимите стандарти.
Синтетични и полусинтетични помощни вещества
Повече се срещат синтетични и полусинтетични вещества широко приложениев LF технологията. Това се улеснява от тяхната наличност, т.е. възможността за синтезиране на вещества с желани свойства. Например MC производни: Na-сол MC е разтворима във вода, а хидроксипропилцелулозата е неразтворима, така че се използва за покриване на таблетки и дражета за защита на лекарствените вещества от кисела среда стомашен соки т.н.
Особено място в тази група заемат целулозните етери. Те са продукти на заместването на водородните атоми на целулозните хидроксилни групи с алкохолни остатъци - алкиди (при производството на етери) или киселинни остатъци - ацили (при производството на естери).
Метилцелулозаразтворим (MC) – прост етер на целулоза и метанол. Водните разтвори на МС имат високи сорбционни, емулгиращи и омокрящи свойства. Технологията използва 0,5 - 1% водни разтвори като сгъстители и стабилизатори, за хидрофилизиране на хидрофобни основи на мехлеми и линименти, като емулгатор и стабилизатор при производството на суспензии и емулсии, а също и като удължаващ компонент за капки за очи.
Други вещества в тази група: натриево-карбоксиметилцелулоза (Na - CMC), хидроксипропилметилцелулоза и целулозен ацетат.
Концентрираните разтвори на MC, когато се изсушат, образуват прозрачен, издръжлив филм - филмови покрития. Ммм MC 150 – 300 хиляди.
Поливинол– синтетичен водоразтворим винилацетатен полимер, поливинилов алкохол (PVA). Структурна формула [ -CH2 – CH - ] n, където n е числото структурни звенав макромолекула.
Полиетиленови оксиди.(PEO – 400) – вискозна безцветна течност, PEO – 1500 – восъци (точка на топене 35 - 41°C). Разтворим във вода, етанол. Използва се в технологията на мехлеми, емулсии, суспензии, супозитории.
спи– сорбитанови естери с висши мастни киселини. Spen –20 е естер на лауриновата киселина, spen – 40 е естер на палмитинова киселина, spen – 60 е естер на стеаринова киселина, spen – 80 е естер на олеинова киселина. Spens са липофилни съединения. Разтворими са в масла и етанол. Образувайте емулсии вода/масло
Близнаци– моноестери на полиоксиетилиран сорбитан (спен) и висши мастни киселини. Tweens се приготвят чрез третиране на пените с етилен оксид в присъствието на NaOH. Tweens се разтварят във вода и органични разтворители. В медицината Tween - 80 се използва за стабилизиране на емулсии и суспензии, включително и инжекционни.
Силикони– органосилициеви полимери. Повечето приложенияполучени органосилициеви течности (есилон - 4 и есилон - 5). Поради липсата на химически активни групи, силиконите се характеризират с висока химическа инертност: не се окисляват, не са изложени на агресивна среда, имат хидрофобни свойства и са устойчиви на топлина. .
1.4.2.2 Класификация на ексципиентите според техния ефект върху физикохимичните характеристики и фармакокинетиката на лекарството
Формиращи вещества
Тази група помощни вещества се използва като дисперсионна среда (водна или неводна среда) в технологията на течни лекарствени форми, пълнители за твърди лекарствени форми (прахове, хапчета, таблетки и др.), основи за мехлеми, основи за супозитории. Формиращите вещества позволяват да се създаде необходимата маса или обем и да се даде определена геометрична форма. Сред дисперсионните среди за приготвяне на течни дозирани форми най-често се използва вода (пречистена или за инжектиране) като неводни разтворители - етанол, глицерин, мастни масла, вазелин, полиетилен оксид, пропилей гликол и др. В технологията на мехлемите вископластични вещества най-често се използват като основи и хидрофилни. За производството на супозитории се използват вещества и техните комбинации, както неразтворими във вода (какаово масло, бутирол, хидрогенирани масла), така и разтворими (желатин, полиетилен оксиди и др.).
Стабилизатори
Стабилността е свойството на лекарствата да задържат физични и химични свойствав рамките на определено време от датата на освобождаване.
Класификация на стабилизаторите:
1) физични и химични системи:
сладолед; MC производни; микробен PS; PVP; бентонити двойни – 80
вещества, които инхибират хидролитичните процеси (киселини, основи, буферни системи); вещества, които инхибират редокс процесите (натриев метабисулфит, тиокарбамид, трилон Б и др.)
3) антимикробни стабилизатори (консерванти):
органометални съединения; органични съединения (фенолни алкохоли, киселини, естери, соли на кватернерни амониеви съединения, етерични масла).
Стабилизатори на физични и химични системи имат голямо значениеза хетерогенни системи (суспензии и емулсии), използвани в медицинската практика поради ценни свойства: способността да се произвеждат и използват лекарства от слабо разтворими лекарства.
Химическите стабилизатори се използват в процеса на производство и дългосрочно съхранение на лекарства. Този тип стабилизация е от голямо значение за лекарствените форми, подложени на различни видове стерилизация, особено термична.
Антимикробните стабилизатори (консерванти) се използват за защита на лекарствата от излагане на микроби. Консервирането не изключва спазването санитарни правила производствен процес, което трябва да помогне за минимизиране на микробното замърсяване на лекарствата. Консервантите са инхибитори на растежа на онези микроорганизми, които попадат в лекарствата. Те позволяват да се поддържа стерилността на лекарствата или максимално допустимия брой непатогенни микроорганизми в нестерилни лекарства. Консервантите подлежат на същите изисквания като другите ексципиенти. Примери за консерванти: органометални съединения на живак (мертиолат), етилов алкохол, бензилов алкохол, хлоробутанол хидрат, фенол, хлорокрезол и др.
Етерични маслаизползвани като консерванти за лекарства за външна употреба (мехлеми, емулсии, линименти). Етерични масла, съдържащи фенолни съединения - лаврово, копърово, лавандулово, розово, анасоново, лимоново. Те имат не само консервиращи свойства, но и бактерицидно действие срещу патогенна микрофлоракожа, включително дрожди, които причиняват кандидоза.
Солюбилизатори
Разтварянето е процес на спонтанен преход на неразтворимо във вода вещество във воден разтвор на повърхностно активно вещество. Използването на солюбилизатори дава възможност за получаване на лекарствени форми с неразтворими лекарствени вещества. Това са групи а/б, цитостатици, хормонални лекарства. При използване на Tween - 80 се получават инжекционни разтвори на хормони (вместо таблетки), водни разтвори на камфор (вместо маслени) и др. В този случай се постига бърза и пълна резорбция на лекарството, което може да доведе до намаляване на дозата на лекарството
Пролонгатори
Пролонгаторите са спомагателни вещества, които увеличават времето на престой на лекарствата в организма.
Компонентите за удължаване, в допълнение към изискванията за ексципиентите, трябва да включват и поддържане на оптимално ниво на лекарството в организма и липса на резки колебания в концентрацията му. Максималната концентрация на лекарството в кръвта е право пропорционална на приложената доза, скоростта на абсорбция и обратно пропорционална на скоростта на освобождаване на веществото от тялото.
Съществуват различни технологични методи за удължаване на лекарствата: повишаване на вискозитета на дисперсионната среда (капсулиране на лекарството в гел); затваряне на лекарственото вещество във филмови обвивки; суспензия на разтворими лекарствени вещества; създаване на око лечебни филмивместо решения и др.
Най-предпочитано е лекарственото вещество да се затвори в гел или да се използват неводни разтворители (РЕО-400, масла и др.) като дисперсионна среда. Като гел за продължителни лекарства често се използват разтвори на ВМС с различни концентрации, което позволява да се регулира времето за удължаване. Такива вещества включват MC, CMC и натриев CMC (1%), PVP, колаген и др. ВМС. (пример - капки за очипод формата на 10% разтвор на сулфацил натрий, удължен с 1% МС).
Коригенти
Те включват помощни вещества, които позволяват коригиране на вкуса, цвета и миризмата на различни лекарствени вещества. По-често се използва в детската практика. Като коригиращи вещества се използват естествени и синтетични вещества под формата на разтвори, сиропи, екстракти и есенции. Сиропи: захарен, черешов, малинов, женско биле. Подсладители – захароза, лактоза, фруктоза, сорбитол, захарин. Най-обещаващ е сорбитолът, който е и консервант. Ароматизаторите включват различни спирали, които обгръщат лекарствени вещества и вкусови рецептори на езика - агар, алгинати, МС и пектини. Етерични масла: мента, анасон, портокал.
Глава 2. Материали и методи на изследване
Материал:хаванче и пестик, мерителни прибори, тарни везни, ръчни везни, водна баня, хладилник, предметни стъкла, пречистена вода, вещества PEG-400, PEG-1500, глицерин, Na-CMC, 1,4% разтвор на натриев бикарбонат, алкохолен разтворхлорофилипт 1%.
Изследователски методи:
Органолептични методи за анализ:определяне на цвят, мирис и вкус (суббукален гел) LF.
Определяне на хомогенност.Две проби се поставят върху предметно стъкло. Покрийте с второ предметно стъкло и натиснете силно, докато се образуват петна с диаметър около 2 см. При изследване на получените петна с просто око (на разстояние около 30 см от окото) не трябва да се откриват видими частици в пробите.
Определяне на общия микробен брой (TMC):Мек LF в количество 1 g се претегля при асептични условия, прехвърля се в епруветки с 10 ml стерилен 1,4% разтвор на натриев бикарбонат за диспергиране, което се извършва чрез въртене на епруветката между дланите за 2-4 минути, 0,5 ml от полученият разтвор се инокулира в петриеви блюда МРА среда. Поставете инокулираните блюда в термостат за 48 часа, след това пребройте броя на колониите и определете броя на бактериите за 1 ml или 1 g проба.
Общо микробно число (TMC) - броят на микроорганизмите, съдържащи се в 1 g (ml) от лекарството, се определя от броя на отглежданите колонии.
Определение общ бройгъби:Определянето на общия брой гъби се извършва върху твърда среда на Сабуро, върху която се посява 0,5 ml от целия или разреден в съотношение 1:10 препарат. Посевите се инкубират при 24°С в продължение на 5 дни, след което се преброява броят на порасналите колонии и се определя броят на гъбите в 1 ml (1 g) от лекарството.
Качествено определениеусловно патогенни и патогенни микроорганизми
Определяне на бактерии от семейство Enterobacteriaceae (род Escherichia, Salmonella, Shigella):Засяването на лекарствата се извършва върху среди с ендо и бисмут-сулфитен агар. Идентифицирането на ентеробактериите се извършва, както следва: ако пробата съдържа грам-отрицателни неспорови бацили, които дават отрицателна реакция на цитохромоксидазата, ферментират глюкозата и редуцират нитратите в нитрити, тестовият препарат съдържа бактерии от семейство Enterobacteriaceae.
Определяне на патогенни стафилококи. (Стафилококус ауреус):Определянето на патогенни стафилококи се извършва чрез инокулация върху жълтъчно-солев агар. В тази среда патогенните стафилококи причиняват разграждането на лецитина, което се проявява в образуването на мътна зона около колониите с ирисцентен ореол по периферията. Изолираната чиста култура се изследва за наличие на плазмокоагулаза.
Наличието на условно патогенни и патогенни микроорганизми в лекарствените продукти е недопустимо. В съответствие с изискванията на Държавната фармакопея от XI издание са приети следните критерии за оценка на микробното замърсяване на лекарствата (Таблица 1).
Таблица 1. Норми за максимално допустимо съдържание на непатогенни микроорганизми в лекарствени форми
Не се допуска присъствието на чревен татко, Стафилококус ауреус, Pseudomonas aeruginosa татко . .
Глава 3. Резултати от нашите собствени изследвания
Приготвяне на мек LF (гел), съдържащ хлорофилипт на базата на PEG-400, 1500 и глицерин и Na - CMC.
Rp: Chlorophillipti spirituosae 1.0
Разликите в продължителността на действие на β-блокерите с нисък индекс на селективност зависят от характеристиките химическа структура, липофилност и пътища на елиминиране. Има хидрофилни, липофилни и амфофилни лекарства.
Липофилните лекарства обикновено се метаболизират в черния дроб и имат сравнително кратък полуживот на елиминиране (T 1/2). Липофилността се комбинира с чернодробния път на елиминиране. Липофилните лекарства се абсорбират бързо и напълно (повече от 90%) в стомашно-чревния тракт, метаболизмът им в черния дроб е 80-100%, бионаличността на повечето липофилни β-блокери (пропранолол, метопролол, алпренолол и др.) се дължи на Ефектът на „първо преминаване” през черния дроб е малко повече от 10-40% (Таблица 5.4).
Състоянието на чернодробния кръвен поток влияе върху скоростта на метаболизма, размера на единичните дози и честотата на приложение на лекарството. Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти в напреднала възраст, пациенти със сърдечна недостатъчност и цироза на черния дроб. При тежка чернодробна недостатъчност скоростта на елиминиране намалява про-
Таблица 5.4
Фармакокинетични параметри на липофилни β-блокери
Пропорционално на намаляването на чернодробната функция. Липофилни лекарства за продължителна употребамогат сами да намалят чернодробния кръвоток, да забавят собствения си метаболизъм и метаболизма на други липофилни лекарства. Това обяснява увеличаването на полуживота и възможността за намаляване на единичната (дневна) доза и честотата на приемане на липофилни лекарства, увеличаване на ефекта и заплахата от предозиране.
Влиянието на нивото на микрозомално окисление върху метаболизма на липофилните лекарства е значително. Лекарства, които индуцират микрозомално окисление на липофилни β-блокери (тежко пушене, алкохол, рифампицин, барбитурати, дифенин), значително ускоряват тяхното елиминиране и намаляват тежестта на ефекта. Обратният ефект се упражнява от лекарства, които забавят чернодробния кръвоток и намаляват скоростта на микрозомално окисление в хепатоцитите (циметидин, хлорпромазин).
Сред липофилните бета-блокери, употребата на бетаксолол не изисква корекция на дозата в случай на чернодробна недостатъчност, но при използване на бетаксолол е необходима корекция на дозата на лекарството в случай на тежка бъбречна недостатъчност и диализа. Корекция на дозата на метопролол се извършва, когато тежки нарушениячернодробни функции.
Липофилността на β-блокерите улеснява проникването им през кръвно-мозъчната и хистеро-плацентарната бариера в камерите на окото.
Хидрофилните лекарства се екскретират предимно от бъбреците непроменени и имат по-голяма продължителност.Хидрофилните лекарства не се абсорбират напълно (30-70%) и неравномерно (0-20%) в стомашно-чревния тракт, екскретират се от бъбреците с 40-70% непроменени или под формата на метаболити имат по-дълъг полуживот (6-24 часа) от липофилните β-блокери (Таблица 5.5).
Намалената скорост на гломерулна филтрация (при пациенти в напреднала възраст, с хронична бъбречна недостатъчност) намалява скоростта на екскреция на хидрофилни лекарства, което изисква намаляване на дозата и честотата на приложение. Можете да се ориентирате по концентрацията на серумния креатинин, чието ниво се повишава, когато скоростта на гломерулната филтрация спадне под 50 ml/min. В този случай честотата на приложение на хидрофилния β-блокер трябва да бъде през ден. От хидрофилните β-блокери пенбуталолът не изисква
Таблица 5.5
Фармакокинетични параметри на хидрофилни β-блокери
Таблица 5.6
Фармакокинетични параметри на амфофилни β-блокери
корекция на дозата при бъбречно увреждане. Надололът не намалява бъбречен кръвотоки скорост на гломерулна филтрация, имащи вазодилатиращ ефект върху бъбречните съдове.
Влиянието на нивото на микрозомално окисление върху метаболизма на хидрофилните β-блокери е незначително.
Ултра-късодействащите β-блокери се разрушават от естеразите в кръвта и се използват изключително за интравенозна инфузия. β-блокерите, които се унищожават от кръвните естерази, имат много кратък полуживот, ефектът им спира 30 минути след спиране на инфузията. Тези лекарства се използват за лечение на остра исхемия, контрол на камерния ритъм по време на пароксизъм на суправентрикуларна тахикардия по време на операция или в следоперативния период. Кратката продължителност на действие прави употребата им по-безопасна при пациенти с хипотония и сърдечна недостатъчност, а βl-селективността на лекарството (есмолол) го прави по-безопасен при бронхиална обструкция.
Амфофилните β-блокери са разтворими в мазнини и вода (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол) и имат два пътя на елиминиране - чернодробен метаболизъм и бъбречна екскреция (Таблица 5.6).
Балансираният клирънс на тези лекарства определя безопасността на употребата им при пациенти с умерена бъбречна и чернодробна недостатъчност, ниска вероятност от взаимодействие с други лекарства. Скоростта на елиминиране на лекарството намалява само при тежко бъбречно и чернодробно увреждане. В този случай дневните дози на β-блокери с балансиран клирънс трябва да бъдат намалени 1,5-2 пъти.
Амфофилният β-блокер пиндол при хронична бъбречна недостатъчност може да увеличи бъбречния кръвен поток.
Дозите на β-блокерите трябва да се избират индивидуално, като се фокусира върху клиничния ефект, сърдечната честота и нивата на кръвното налягане. Началната доза на β-блокера трябва да бъде 1/8-1/4 от средната терапевтична единична доза; ако ефектът е недостатъчен, дозата се увеличава на всеки 3-7 дни до средната терапевтична единична доза. Сърдечната честота в покой в изправено положение трябва да бъде в диапазона 55-60 в минута, систолното кръвно налягане - не по-ниско от 100 mm Hg. Максималната тежест на ефекта на β-блокера се наблюдава след 4-6 седмици редовна употреба на β-блокера; липофилни β-блокери, които могат
способни да забавят собствения си метаболизъм. Честотата на дозиране зависи от честотата на стенокардните пристъпи и продължителността на действие на β-блокера.
Трябва да се има предвид, че продължителността на брадикардичния и хипотензивния ефект на β-блокерите значително надвишава периодите на полуживот, а продължителността на антиангиналния ефект е по-малка от продължителността на отрицателния хронотропен ефект.
МЕХАНИЗМИ НА АНТИАНГИНАЛНО И АНТИИСХЕМИЧНО ДЕЙСТВИЕ НА β-АДРЕНОБЛОКЕРИТЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА АНГИНА ПАРДИА
Подобряването на баланса между миокардната нужда от кислород и доставката му през коронарните артерии може да се постигне чрез увеличаване на коронарния кръвен поток и чрез намаляване на миокардната нужда от кислород.
Антиангинозното и антиисхемичното действие на β-блокерите се основава на способността им да повлияват хемодинамичните параметри - да намалят миокардната кислородна консумация чрез намаляване на сърдечната честота, контрактилностмиокарда и системното кръвно налягане. β-блокерите, като намаляват сърдечната честота, увеличават продължителността на диастолата. Доставянето на кислород към миокарда на лявата камера се извършва главно в диастола, тъй като в систола коронарни артериисе компресират от околния миокард и продължителността на диастола определя нивото на коронарния кръвен поток. Намаляването на контрактилитета на миокарда, заедно с удължаването на времето на дистолична релаксация с намаляване на сърдечната честота, допринася за удължаване на периода на диастолна перфузия на миокарда. Намаляването на диастолното налягане в лявата камера поради намаляване на контрактилитета на миокарда с намаляване на системното кръвно налягане допринася за увеличаване на градиента на налягането (разликата между дастолното налягане в аортата и диастолното налягане в кухината на лявата камера), осигуряване на коронарна перфузия в диастола.
Намаляването на системното кръвно налягане се определя от намаляване на контрактилитета на миокарда с намаляване на сърдечния дебит от
15-20%, инхибиране на централните адренергични ефекти (за лекарства, които проникват през кръвно-мозъчната бариера) и антиренин (до 60%) действие на β-блокери, което води до намаляване на систоличното и след това диастолично налягане.
Намаляването на сърдечната честота и намаляването на контрактилитета на миокарда в резултат на блокадата на β-адренергичните рецептори на сърцето води до увеличаване на обема и крайното диастолно налягане в лявата камера, което се коригира с комбинация от β-блокери с лекарства, които намаляват венозното връщане на кръв към лявата камера (нировазодилататори).
Липофилните β-адренергични рецепторни блокери, които нямат присъща симпатикомиметична активност, независимо от селективността, имат по-голям кардиопротективен ефект при пациенти, претърпели остър инфарктмиокарда на пациенти с продължителна употреба, намаляване на риска от повторен миокарден инфаркт, внезапна смърти общата смъртност при тази група пациенти. Такива свойства са отбелязани при метопролол, пропранолол (проучване BHAT, 3837 пациенти), тимолол (норвежки MSG, 1884 пациенти). Липофилните лекарства с присъща симпатикомиметична активност имат по-слаба профилактична антиангинозна ефективност. Ефектите на карведилол и бисопролол по отношение на кардиопротективните свойства са сравними с ефектите на забавената форма на метопролол. Хидрофилните β-блокери - атенолол, соталол не повлияват общата смъртност и честотата на внезапна смърт при пациенти с коронарна болестсърца. Данните от мета-анализ на 25 контролирани проучвания са представени в табл. 5.8.
За вторична профилактика β-блокерите са показани при всички пациенти, които са имали Q-зъбец на миокарден инфаркт в продължение на поне 3 години при липса на абсолютни противопоказанияза предписване на лекарства от този клас, особено на пациенти над 50 години с инфаркт на предната стена на лявата камера, ранна слединфарктна стенокардия, висока сърдечна честота, камерни аритмии и симптоми на стабилна сърдечна недостатъчност.
Таблица 5.7
β-блокери при лечението на ангина пекторис
Забележка,- селективно лекарство; # - в момента оригиналното лекарство не е регистрирано в Русия; оригиналното лекарство е подчертано с удебелен шрифт;
* - еднократна доза.
Таблица 5.8
Кардиопротективна ефикасност на β-блокерите при пациенти, претърпели инфаркт на миокарда
ЕФЕКТИ НА β-АДРЕНОБЛОКЕРИТЕ ПРИ ХСН
Терапевтичният ефект на β-блокерите при CHF е свързан с директен антиаритмичен ефект, положителен ефект върху функцията на лявата камера, намаляване на хроничната исхемия на разширената камера дори при липса на коронарна артериална болест и потискане на процеси на апоптоза на миокардиоцити, активирани при условия на βl-адренергична стимулация.
При CHF се наблюдава повишаване на нивото на базалния норепинефрин в кръвната плазма, свързано с повишеното му производство от окончанията на адренергичните нерви, скоростта на навлизане в кръвната плазма и намаляване на клирънса на норепинефрин от кръвната плазма , съпроводено с повишаване на допамина и често на адреналина. Концентрацията на базалното плазмено ниво на норепинефрин е независим предиктор за смърт при CHF. Първоначалното повишаване на активността на симпатико-надбъбречната система при CHF има компенсаторен характер и допринася за увеличаване на сърдечния дебит, преразпределение на регионалния кръвен поток към сърцето и скелетните мускули; бъбречната вазоконстрикция подобрява жизнената перфузия важни органи. Впоследствие се наблюдава повишаване на активността на симпатико-надбъбречните жлези
яйчниковата система води до повишена кислородна потребност на миокарда, повишена исхемия, сърдечна аритмия и директен ефект върху кардиомиоцитите - ремоделиране, хипертрофия, апоптоза и некроза.
За дълго време повишено нивокатехоламини, β-адренергичните рецептори на миокарда влизат в състояние на намалена чувствителност към невротрансмитери (състояние на дезинитизация) поради намаляване на броя на рецепторите на плазмената мембрана и нарушаване на свързването на рецепторите с аденилат циклаза. Плътността на миокардните β-адренергични рецептори е намалена наполовина, степента на намаляване на рецепторите е пропорционална на тежестта на CHF, контрактилитета на миокарда и фракцията на изтласкване. Съотношението и β се променят 2 -адренергични рецептори в посока повишаване на β 2 -адренорецептори. Нарушаването на свързването на β-адренергичните рецептори с аденилатциклазата води до директни кардиотоксични ефекти на катехоламините, претоварване на митохондриите на кардиомиоцитите с калциеви йони, нарушаване на процесите на рефосфорилиране на ADP, изчерпване на резервите на креатин фосфат и АТФ. Активирането на фосфолипазите и протеазите допринася за разрушаването на клетъчната мембрана и смъртта на кардиомиоцитите.
Намаляването на плътността на адренергичните рецептори в миокарда се комбинира с изчерпване на местните резерви на норепинефрин, нарушаване на адекватното натоварване на адренергичната поддръжка на миокарда и прогресия на заболяването.
Положителни ефектиβ-блокерите при CHF са: намалена симпатикова активност, намалена сърдечна честота, антиаритмичен ефект, подобрена диастолна функция, намалена миокардна хипоксия и регресия на хипертрофия, намалена некроза и апоптоза на кардиомиоцитите, намалена тежест на конгестията поради блокада на ренин-ангиотензин- алдостеронова система.
Въз основа на данни от изследвания от USCP - Американска програма за карведилол, CIBIS II с бисопролол и MERIT HF с метопролол сукцинат с продължително освобождаване на лекарството, COPERNICUS, CAPRICORN за значително намаляване на общата, сърдечно-съдова, внезапна смърт, намаляване на честотата хоспитализации, намаляване на риска от смърт с 35% в тежката категория пациенти със ЗСН, горните β-блокери заемат едно от водещите места във фармакотерапията на пациенти със ЗСН от всички функционални класове. β-блокери заедно с АСЕ инхибитори
са основното средство при лечението на ХСН. Тяхната способност да забавят прогресията на заболяването, броя на хоспитализациите и да подобрят прогнозата при декомпенсирани пациенти е извън съмнение (ниво на доказателства А). β-блокерите трябва да се използват при всички пациенти със ЗСН, които нямат обичайните противопоказания за тази група лекарства. Тежестта на декомпенсацията, полът, възрастта, първоначалното ниво на налягане (SBP не по-малко от 85 mm Hg) и началната сърдечна честота не играят независима роля при определянето на противопоказанията за употребата на β-блокери. Предписването на β-блокери започва с 1 /8 терапевтична доза за пациенти с постигната стабилизация на ХСН. β-блокерите при лечението на CHF не са „спешна медицина“ и не могат да освободят пациентите от състояние на декомпенсация и свръххидратация. Възможно назначаване β л-селективен β-блокер бисопролол като лекарство за първоначално лечение при пациенти над 65 години със ЗСН клас II - III по NYHA, левокамерна фракция на изтласкване<35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βл-селективен β-блокер може да бъде оправдан в клинични ситуации, при които преобладава тежка тахикардия при ниско кръвно налягане, последвано от добавяне на ACE инхибитор.
Тактиката за предписване на β-блокери при пациенти с CHF е представена в таблица. 5.9.
През първите 2-3 месеца употребата дори на малки дози β-блокери води до повишаване на периферното съдово съпротивление и намаляване на систолната функция на миокарда, което изисква титриране на дозата на β-блокера, предписана на пациент с CHF и динамично проследяване на клиничния ход на заболяването. В тези случаи се препоръчва увеличаване на дозите на диуретици, АСЕ инхибитори, използване на положителни инотропни лекарства (малки дози сърдечни гликозиди или калциеви сенсибилизатори - левосимендан) и по-бавно титриране на дозата на бета-блокера.
Противопоказания за употребата на β-блокери при сърдечна недостатъчност са:
Бронхиална астма или тежка бронхиална патология, придружена от увеличаване на симптомите на бронхиална обструкция, когато се предписва бета-блокер;
Симптоматична брадикадия (<50 уд/мин);
Симптоматична хипотония (<85 мм рт.ст.);
Таблица 5.9
Първоначални, целеви дози и схеми на дозиране на бета-блокери при сърдечна недостатъчност въз основа на широкомащабни плацебо-контролирани проучвания
Проучване
A-V блокада от втора степен и по-висока;
Тежък облитериращ ендартериит.
Назначаването на β-блокери при пациенти с ХСН и диабет тип 2 е абсолютно показано. Всички положителни свойства на лекарствата от този клас се запазват напълно при наличие на захарен диабет. Използване на некардиоселективен и адреноблокер с допълнителни свойства 0 4 β-блокерът carvedilol може да бъде лекарството на избор при такива пациенти чрез подобряване на чувствителността на периферните тъкани към инсулин (ниво на доказателства А).
Резултати от проучването SENIORS, използващо β л-селективен β-блокер небиволол, който демонстрира малко, но значително общо намаляване на честотата на хоспитализациите и смъртните случаи при пациенти със ЗСН над 75-годишна възраст, ни позволи да препоръчаме небиволол за лечение на пациенти със ЗСН над 70-годишна възраст.
Дозите на β-ареноблокери за лечение на пациенти с CHF, установени от Националните препоръки на GFCI и OSHF, са представени в таблица 5.10.
Подробности
Обща фармакология. Фармакокинетика
Фармакокинетика– клон на фармакологията, посветен на изучаването на кинетичните модели на разпределение на лекарствените вещества. Изследва освобождаването на лекарствени вещества, абсорбцията, разпределението, отлагането, трансформацията и екскрецията на лекарствените вещества.
Начини на приложение на лекарства
Скоростта на развитие на ефекта, неговата тежест и продължителност зависят от начина на приложение. В някои случаи начинът на приложение определя естеството на действие на веществата.
Има:
1) ентерални пътища на приложение (през храносмилателния тракт)
При тези пътища на приложение веществата се абсорбират добре, главно чрез пасивна дифузия през мембраната. Следователно липофилните неполярни съединения се абсорбират добре, а хидрофилните полярни съединения се абсорбират слабо.
Под езика (сублингвално)
Абсорбцията става много бързо, веществата навлизат в кръвта, заобикаляйки черния дроб. Повърхността на абсорбция обаче е малка и по този начин могат да се прилагат само силно активни вещества, предписани в малки дози.
Пример: Таблетки нитроглицерин, съдържащи 0,0005 g нитроглицерин. Действието настъпва след 1-2 минути.
През устата (per os)
Лечебните вещества просто се поглъщат. Абсорбцията се извършва частично от стомаха, но най-вече от тънките черва (това се улеснява от голямата абсорбционна повърхност на червата и интензивното му кръвоснабдяване). Основният механизъм на абсорбция в червата е пасивната дифузия. Абсорбцията от тънките черва е относително бавна. Зависи от чревната подвижност, pH на околната среда, количеството и качеството на чревното съдържимо.
От тънките черва веществото навлиза в черния дроб през системата на чернодробната портална вена и едва след това в общия кръвен поток.
Усвояването на веществата също се регулира от специален мембранен транспортер - Р-гликопротеин. Той насърчава отделянето на вещества в чревния лумен и предотвратява тяхното усвояване. Известни инхибитори на това вещество са циклоспорин А, хинидин, верапамил, итраканозол и др.
Трябва да се помни, че някои лекарствени вещества не е препоръчително да се приемат перорално, тъй като те се разрушават в стомашно-чревния тракт под действието на стомашния сок и ензими. В този случай (или ако лекарството има дразнещ ефект върху стомашната лигавица) се предписва в капсули или дражета, които се разтварят само в тънките черва.
Ректално (на ректума)
Значителна част от веществото (около 50%) навлиза в кръвта, заобикаляйки черния дроб. В допълнение, с този начин на приложение, веществото не е изложено на стомашно-чревни ензими. Абсорбцията се осъществява чрез проста дифузия. Ректално веществата се предписват под формата на супозитории или клизми.
Лечебните вещества, които имат структурата на протеини, мазнини и полизахариди, не се абсорбират в дебелото черво.
Подобен начин на приложение се използва и за локална експозиция.
2) парентерални пътища на приложение
Въвеждане на вещества, заобикаляйки храносмилателния тракт.
Подкожно
Веществата могат да се абсорбират чрез пасивна дифузия и филтрация през междуклетъчните пространства. С тази орбаза могат да се инжектират под кожата както липофилни неполярни, така и хидрофилни полярни вещества.
Обикновено разтворите на лекарствени вещества се инжектират подкожно. Понякога - маслени разтвори или суспензии.
Интрамускулно
Веществата се абсорбират по същия начин, както при подкожно приложение, но по-бързо, тъй като васкуларизацията на скелетните мускули е по-изразена в сравнение с подкожната мастна тъкан.
Хипертонични разтвори и дразнещи вещества не трябва да се инжектират в мускулите.
В същото време маслени разтвори и суспензии се инжектират в мускулите, за да се създаде лекарствено депо, в което лекарството може да се абсорбира в кръвта за дълго време.
Интравенозно
Лекарственото вещество веднага навлиза в кръвта, така че ефектът му се развива много бързо - за 1-2 минути. За да не се създава твърде висока концентрация на веществото в кръвта, обикновено се разрежда в 10-20 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид и се прилага бавно в продължение на няколко минути.
Маслените разтвори и суспензии не трябва да се инжектират венозно поради опасност от запушване на кръвоносните съдове!
Интраартериален
Позволява ви да създадете висока концентрация на веществото в зоната, доставяна от тази артерия. Понякога по този начин се прилагат противоракови лекарства. За да се намали общият токсичен ефект, изтичането на кръв може да бъде изкуствено възпрепятствано чрез прилагане на турникет.
Интрастернална
Обикновено се използва, когато интравенозното приложение е технически невъзможно. Лекарството се инжектира в порестата субстанция на гръдната кост. Методът се прилага при деца и възрастни хора.
Интраперитонеално
Рядко се използва, като правило, по време на операции. Действието настъпва много бързо, тъй като повечето лекарства се абсорбират добре през перитонеума.
Вдишване
Приложение на лекарства чрез инхалация. Така се въвеждат газообразни вещества, пари от летливи течности и аерозоли.
Белите дробове са добре кръвоснабдени, така че абсорбцията става много бързо.
Трансдермално
Когато е необходимо дългосрочно действие на силно липофилни лекарствени вещества, които лесно проникват в непокътната кожа.
Интраназално
За приложение в носната кухина под формата на капки или спрей с локално или резорбтивно действие.
Проникване на лекарства през мембраната. Липофилни неполярни вещества. Хидрофилни полярни вещества.
Основните методи на проникване са пасивна дифузия, активен транспорт, улеснена дифузия и пиноцитоза.
Плазмената мембрана се състои главно от липиди, което означава, че само липофилни неполярни вещества могат да проникнат през мембраната чрез пасивна дифузия. Напротив, хидрофилните полярни вещества (HPS) практически не проникват през мембраната по този начин.
Много лекарства са слаби електролити. В разтвор някои от тези вещества са в нейонизирана форма, т.е. в неполярни, а част - под формата на йони, носещи електрически заряди.
Чрез пасивна дифузия нейонизираната част от слабия електролит прониква през мембраната
За да оцените йонизацията, използвайте стойността pK a - отрицателният логаритъм на йонизационната константа. Числено pK a е равно на pH, при което половината от молекулите на съединението се йонизират.
За да определите степента на йонизация, използвайте формулата на Хендерсън-Хаселбах:
pH = pKa+ - за основи
Йонизацията на основите става чрез тяхното протониране
Степента на йонизация се определя по следния начин
pH = pK a + - за киселини
Йонизацията на киселините става чрез тяхното протониране.
HA = N + + A -
За ацетилсалицилова киселина pKa = 3,5. При pH = 4,5:
Следователно, при pH = 4,5, ацетилсалициловата киселина ще бъде почти напълно дисоциирана.
Механизми на усвояване на веществата
Лекарствата могат да проникнат в клетката чрез:
Пасивна дифузия
Мембраната съдържа аквапорини, през които водата навлиза в клетката и хидрофилни полярни вещества с много малки молекулни размери, разтворени във вода, могат да преминат през пасивна дифузия по концентрационен градиент (тези аквапорини са много тесни). Въпреки това, този тип навлизане на лекарството в клетката е много рядко, тъй като размерът на повечето лекарствени молекули надвишава диаметъра на аквапорините.
Липофилните неполярни вещества също проникват чрез проста дифузия.
Активен транспорт
Транспорт на хидрофилно полярно лекарство през мембрана срещу градиент на концентрация с помощта на специален транспортер. Такъв транспорт е селективен, насищащ се и изисква енергия.
Лекарство с афинитет към транспортен протеин се свързва към местата на свързване на транспортера от едната страна на мембраната, след това претърпява конформационна промяна в транспортера и накрая освобождава лекарството от другата страна на мембраната.
Улеснена дифузия
Транспортиране на хидрофилно полярно вещество през мембрана чрез специална транспортна система по концентрационен градиент, без разход на енергия.
Пиноцитоза
Инвагинации на клетъчната мембрана, които обграждат молекули на вещество и образуват везикули, които преминават през цитоплазмата на клетката и освобождават веществото от другата страна на клетката.
Филтриране
През порите на мембраната.
Също така има значение филтриране на лекарствени вещества през междуклетъчните пространства.
Филтрирането на HPV през междуклетъчните пространства е важно за абсорбцията, разпространението и екскрецията и зависи от:
а) размерът на междуклетъчните пространства
б) размерът на молекулите на веществата
1) през пролуките между ендотелните клетки в капилярите на бъбречните гломерули повечето лекарствени вещества, намиращи се в кръвната плазма, лесно преминават през филтрация, ако не са свързани с плазмените протеини.
2) в капилярите и венулите на подкожната мастна тъкан и скелетните мускули пространствата между ендотелните клетки са достатъчни за преминаването на повечето лекарства. Следователно, когато се прилагат под кожата или в мускулите, както липофилните неполярни вещества (чрез пасивна дифузия в липидната фаза), така и хидрофилните полярни вещества (чрез филтрация и пасивна дифузия във водната фаза през пролуките между ендотелните клетки) се абсорбират добре и проникват в кръвта.
3) когато GPV се въведе в кръвта, веществата бързо проникват в повечето тъкани през пролуките между ендотелните клетки на капилярите. Изключение правят вещества, за които има активни транспортни системи (антипаркинсоновото лекарство левадопа) и тъкани, отделени от кръвта чрез хистохематични бариери. Хидрофилните полярни вещества могат да проникнат през такива бариери само на места, където бариерата е слабо изразена (в областта postreme на продълговатия мозък, HPV прониква в тригерната зона на центъра за повръщане).
Липофилните неполярни вещества лесно проникват в централната нервна система през кръвно-мозъчната бариера чрез пасивна дифузия.
4) В епитела на стомашно-чревния тракт междуклетъчните пространства са малки, така че HPV се абсорбират доста слабо в него. Така хидрофилното полярно вещество неостигмин се предписва подкожно в доза от 0,0005 g, а за получаване на подобен ефект при перорално приложение е необходима доза от 0,015 g.
Липофилните неполярни вещества лесно се абсорбират в стомашно-чревния тракт чрез пасивна дифузия.
Бионаличност. Пресистемно елиминиране.
Поради факта, че системният ефект на веществото се развива само когато навлезе в кръвния поток, откъдето навлиза в тъканите, е предложен терминът "бионаличност".
В черния дроб много вещества претърпяват биотрансформация. Веществото може частично да се екскретира в червата с жлъчката. Ето защо само част от приложеното вещество може да влезе в кръвта, а останалата част се подлага на елиминиране по време на първото преминаване през черния дроб.
Елиминиране– биотрансформация + екскреция
В допълнение, лекарствата може да не се абсорбират напълно в червата, да се метаболизират в чревната стена и частично да се екскретират от нея. Всичко това, заедно с елиминирането при първото преминаване през черния дроб, се нарича предсистемно елиминиране.
Бионаличност– количеството непроменено вещество, постъпващо в общия кръвен поток, като процент от приложеното количество.
Като правило, справочниците показват стойности на бионаличност, когато се прилагат перорално. Например, бионаличността на пропранолола е 30%. Това означава, че когато се прилага перорално в доза от 0,01 (10 mg), само 0,003 (3 mg) непроменен пропранолол влиза в кръвта.
За да се определи бионаличността на лекарството, той се инжектира във вена (при IV начин на приложение бионаличността на веществото е 100%). На определени интервали от време се определят концентрациите на веществото в кръвната плазма, след което се изгражда крива на изменението на концентрацията на веществото във времето. След това същата доза от веществото се предписва перорално, определя се концентрацията на веществото в кръвта и се изгражда крива. Измерват се площите под кривите (AUC). Бионаличността - F - се определя като съотношението на AUC при перорално приложение към AUC при интравенозно приложение и се изразява като процент.
Биоеквивалентност
При една и съща бионаличност на две вещества скоростта на навлизането им в общия кръвен поток може да е различна! Съответно, следното ще бъде различно:
Време за достигане на максимална концентрация
Максимална плазмена концентрация
Степен на фармакологичен ефект
Ето защо се въвежда понятието биоеквивалентност.
Биоеквивалентността означава подобна бионаличност, пиково действие, природа и степен на фармакологичен ефект.
Разпределение на лекарствени вещества.
Когато попаднат в кръвообращението, липофилните вещества като правило се разпределят относително равномерно в тялото, докато хидрофилните полярни вещества се разпределят неравномерно.
Естеството на разпределението на веществата се влияе значително от биологичните бариери, които възникват по пътя им: капилярни стени, клетъчни и плазмени мембрани, кръвно-мозъчни и плацентарни бариери (целесъобразно е да видите раздела „Филтриране през междуклетъчните пространства“).
Ендотелът на мозъчните капиляри няма пори и практически няма пиноцитоза. Астроглиите също играят роля, повишавайки здравината на бариерата.
Кръвно-офталмологична бариера
Предотвратява проникването на хидрофилни полярни вещества от кръвта в очната тъкан.
Плацентарна
Предотвратява проникването на хидрофилни полярни вещества от тялото на майката в тялото на плода.
За характеризиране на разпределението на лекарствено вещество в еднокамерна фармакокинетична моделна система (тялото е конвенционално представено като единично пространство, пълно с течност. При прилагане лекарственото вещество се разпределя мигновено и равномерно), индикатор като привидния обем на разпределение - V д
Привиден обем на разпределениеотразява очаквания обем на течността, в която е разпределено веществото.
Ако за лекарствено вещество V d = 3 l (обем на кръвната плазма), това означава, че веществото е в кръвната плазма, не прониква в кръвните клетки и не излиза извън кръвния поток. Може би това е вещество с високо молекулно тегло (V d за хепарин = 4 l).
V d = 15 l означава, че веществото е в кръвната плазма (3 l), в междуклетъчната течност (12 l) и не прониква в тъканните клетки. Вероятно е хидрофилно полярно вещество.
V d = 400 – 600 – 1000 l означава, че веществото се отлага в периферните тъкани и концентрацията му в кръвта е ниска. Например за имипрамин - трицикличен антидепресант - V d = 23 l/kg, тоест приблизително 1600 l. Това означава, че концентрацията на имипрамин в кръвта е много ниска и хемодиализата е неефективна в случай на отравяне с имипрамин.
Депозит
Когато лекарството се разпредели в тялото, част от него може да се задържи (отложи) в различни тъкани. От депото веществото се освобождава в кръвта и има фармакологичен ефект.
1) Липофилните вещества могат да се отлагат в мастната тъкан. Анестетикът тиопентал натрий причинява анестезия с продължителност 15-20 минути, тъй като 90% от тиопентал натрий се отлага в мастната тъкан. След спиране на анестезията сън след анестезия настъпва за 2-3 часа поради освобождаването на натриев тиопентал.
2) Тетрациклините се отлагат в костната тъкан за дълго време. Поради това не се предписва на деца под 8 години, тъй като може да наруши развитието на костите.
3) Отлагане, свързано с кръвната плазма. В комбинация с плазмените протеини веществата не проявяват фармакологична активност.
Биотрансформация
Непроменени се отделят само силно хидрофилни йонизирани съединения, средства за инхалационна анестезия.
Биотрансформацията на повечето вещества се извършва в черния дроб, където обикновено се създават високи концентрации на вещества. В допълнение, биотрансформация може да настъпи в белите дробове, бъбреците, чревната стена, кожата и др.
Разграничете два основни типабиотрансформации:
1) метаболитна трансформация
Трансформация на веществата чрез окисление, редукция и хидролиза. Окисляването се извършва главно поради микрозомални оксидази със смесено действие с участието на NADP, кислород и цитохром Р-450. Редукцията се извършва под въздействието на нитро- и азоредуктазната система и др. Хидролизата обикновено се извършва от естерази, карбоксилестерази, амидази, фосфатази и др.
Метаболитите обикновено са по-малко активни от изходните вещества, но понякога са по-активни от тях. Например: еналаприл се метаболизира в енаприлат, който има изразен хипотензивен ефект. Въпреки това, той се абсорбира слабо от стомашно-чревния тракт, така че се опитват да го прилагат интравенозно.
Метаболитите може да са по-токсични от изходните вещества. Метаболитът на парацетамола, N-ацетил-р-бензохинонимин, причинява чернодробна некроза при предозиране.
2) спрежение
Биосинтетичен процес, придружен от добавяне на редица химични групи или молекули от ендогенни съединения към лекарствено вещество или неговите метаболити.
Процесите или вървят един след друг, или протичат отделно!
Също така има:
-специфична биотрансформация
Един ензим действа върху едно или повече съединения, проявявайки висока субстратна активност. Пример: метиловият алкохол се окислява от алкохолдехидрогеназа до формалдехид и мравчена киселина. Етиловият алкохол също се окислява от аклогол дехидрогеназа, но афинитетът на етанола към ензима е много по-висок от този на метанола. Следователно етанолът може да забави биотрансформацията на метанола и да намали неговата токсичност.
-неспецифична биотрансформация
Под въздействието на микрозомални чернодробни ензими (главно оксидаза със смесени функции), локализирани в гладките повърхности на ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки.
В резултат на биотрансформация липофилните незаредени вещества обикновено се превръщат в хидрофилни заредени и следователно лесно се екскретират от тялото.
Елиминиране (отделяне)
Лекарствата, метаболитите и конюгатите се екскретират главно в урината и жлъчката.
- с урина
В бъбреците съединенията с ниско молекулно тегло, разтворени в плазмата (несвързани с протеини), се филтрират през мембраните на капилярите на гломерулите и капсулите.
Активна секреция на вещества в проксималния тубул с участието на транспортни системи също играе активна роля. По този начин се освобождават органични киселини, салицилати и пеницилини.
Веществата могат да забавят елиминирането едно на друго.
Липофилните незаредени вещества претърпяват реабсорбция чрез пасивна дифузия. Хидрофилните полярни не се реабсорбират и се екскретират с урината.
pH е от голямо значение. За да се ускори отстраняването на киселинните съединения, реакцията на урината трябва да се промени към алкална страна, а за отстраняване на основи - към кисела страна.
- с жлъчка
По този начин се екскретират тетрациклини, пеницилини, колхицин и др. Тези лекарства се екскретират значително в жлъчката, след което частично се екскретират в екскрементите или се реабсорбират ( чревни-чернодробна рециркулация).
- със секрети от различни жлези
Особено внимание трябва да се обърне на факта, че по време на кърмене млечните жлези отделят много вещества, които кърмещата майка получава.
Елиминиране
Биотрансформация + екскреция
За количествено характеризиране на процеса се използват редица параметри: константа на скоростта на елиминиране (K elim), период на полуелиминиране (t 1/2), общ клирънс (Cl T).
Константа на скоростта на елиминиране - K elim– отразява скоростта на отстраняване на дадено вещество от тялото.
Време на полуразпад - t 1/2– отразява времето, необходимо за намаляване на концентрацията на дадено вещество в плазмата с 50%
Пример: вещество А се инжектира във вена в доза от 10 mg. Константа на скоростта на елиминиране = 0,1 / ч. След час в плазмата остават 9 mg, след два часа - 8,1 mg.
Клирънс - Cl T– количеството кръвна плазма, изчистено от дадено вещество за единица време.
Има бъбречен, чернодробен и общ клирънс.
При постоянна концентрация на веществото в кръвната плазма, бъбречният клирънс - Cl r се определя, както следва:
Cl = (V u x C u)/ C p [ml/min]
Където C u и C p са концентрацията на веществото съответно в урината и кръвната плазма.
V u е скоростта на отделяне на урина.
Общ пътен просвет Cl T се определя по формулата: Cl T = V d x K ел
Общият клирънс показва каква част от обема на разпределение се освобождава от веществото за единица време.
Фармакокинетичните процеси - абсорбция, разпределение, отлагане, биотрансформация и екскреция - са свързани с проникването на лекарства през биологични мембрани (главно през цитоплазмените мембрани на клетките). Съществуват следните методи за проникване на вещества през биологичните мембрани: пасивна дифузия, филтрация, активен транспорт, улеснена дифузия, пиноцитоза (фиг. 1.1).
Пасивна дифузия. Чрез пасивна дифузия веществата проникват през мембраната по концентрационен градиент (ако концентрацията на вещество от едната страна на мембраната е по-висока, отколкото от другата, веществото се движи през мембраната от по-висока концентрация към по-ниска). Този процес не изисква енергия. Тъй като биологичните мембрани се състоят главно от липиди, веществата, които са разтворими в липиди и нямат заряд, т.е. лесно проникват през тях по този начин. липофилни неполярни вещества. Обратно, хидрофилните полярни съединения практически не проникват директно през мембранните липиди.
Извънклетъчното пространство чрез липиди
Активен
транспорт
Биологичен
мембрана
Ориз. 1.1. Основните методи за проникване на вещества през биологични мембрани (От: Rang N.P. et al. Pharmacology. - Ln, 2003 г., с измененията).
Ако LV са слаби електролити - слаби киселини или слаби основи, тогава проникването на такива вещества през мембраните зависи от степента на тяхната йонизация, тъй като само нейонизираните (незаредени) молекули на веществото лесно преминават през липидния двоен слой на мембраната. чрез пасивна дифузия.
Степента на йонизация на слабите киселини и слабите основи се определя от: стойностите на pH на средата; йонизационна константа (Ka) на веществата.
Слабите киселини са по-йонизирани в алкална среда, а слабите основи са по-йонизирани в кисела среда.
Йонизация на слаби киселини
HA ^ H+ + A~
алкална среда
Йонизация на слаби основи
BH+ ^ B + H+
кисело
сряда
Йонизационната константа характеризира способността на веществото да се йонизира при определена стойност на pH на околната среда. На практика за характеризиране на способността на веществата да йонизират се използва показателят pKa, който е отрицателният логаритъм на Ka(-log Ka). Индикаторът pKa е числено равен на стойността на pH на средата, при която половината от молекулите на дадено вещество се йонизират. Стойностите на pKa на слабите киселини, както и на слабите основи, варират в широки граници. Колкото по-ниско е pKa на слаба киселина, толкова по-лесно тя се йонизира дори при относително ниски стойности на pH. Така ацетилсалициловата киселина (pKa = 3,5) при pH 4,5 се йонизира с повече от 90%, докато степента на йонизация на аскорбиновата киселина (pKa = 11,5) при същата стойност на pH е част от процента (фиг. 1.2). За слабите бази има обратна връзка. Колкото по-високо е pKa на една слаба основа, толкова по-йонизирана е тя, дори при относително високи стойности на pH.
Степента на йонизация на слаба киселина или слаба основа може да се изчисли с помощта на формулата на Хендерсън-Хаселбалх:
Ориз. 1.2. Зависимост на степента на йонизация на слабите киселини от pH на средата и pKa на съединенията.
А - ацетилсалицилова киселина (рКа = 3,5); B - аскорбинова киселина (pKa = 11,5).
log-^-U рН-рК [ОТРОВА] “
за слаби киселини, %-SH- = pH-pKa [VH + ]
за слаби основи.
Тази формула ви позволява да определите каква ще бъде степента на проникване на лекарства (слаби киселини или слаби основи) през мембрани, разделящи телесни среди с различни стойности на pH, например, когато лекарството се абсорбира от стомаха (pH 2) в кръвта. плазма (рН 7,4).
През водните пори е възможна пасивна дифузия на хидрофилни полярни вещества (виж фиг. 1.1). Това са протеинови молекули в клетъчната мембрана, пропускливи за водата и разтворените в нея вещества. Въпреки това, диаметърът на водните пори е малък (около 0,4 nm) и само малки хидрофилни молекули (например урея) могат да проникнат през тях. Повечето хидрофилни лекарства, чийто диаметър на молекулите е повече от 1 nm, не преминават през водните пори в клетъчната мембрана. Поради това повечето хидрофилни лекарства не проникват в клетките.
Филтрация - този термин се използва както по отношение на проникването на хидрофилни вещества през водните пори в клетъчната мембрана, така и по отношение на проникването им през междуклетъчните пространства. Филтрирането на хидрофилни вещества през междуклетъчните пространства става под хидростатично или осмотично налягане. Този процес е от съществено значение за абсорбцията, разпределението и екскрецията на хидрофилни лекарства и зависи от размера на междуклетъчните пространства.
Тъй като междуклетъчните пространства в различните тъкани не са еднакви по размер, хидрофилните лекарства се абсорбират в различна степен чрез различни пътища на приложение и се разпределят неравномерно в тялото. Например около
Пространствата между епителните клетки на чревната лигавица са малки, което затруднява абсорбирането на хидрофилни лекарства от червата в кръвта.
Пространствата между ендотелните клетки на съдовете на периферните тъкани (скелетни мускули, подкожна тъкан, вътрешни органи) са доста големи (около 2 nm) и позволяват преминаването на повечето хидрофилни лекарства, което осигурява доста бързо проникване на лекарства от тъканите в кръвта и от кръвта в тъканите. В същото време в ендотела на мозъчните съдове няма междуклетъчни пространства. Ендотелните клетки се прилепват плътно една към друга, образувайки бариера (кръвно-мозъчна бариера), която предотвратява проникването на хидрофилни полярни вещества от кръвта в мозъка (фиг. 1.3).
Активният транспорт се извършва с помощта на специални транспортни системи. Обикновено това са протеинови молекули, които проникват през клетъчната мембрана (виж фиг. 1.1). Веществото се свързва с протеин носител от външната страна на мембраната. Под въздействието на енергията на АТФ настъпва промяна в конформацията на протеиновата молекула, което води до намаляване на силата на свързване между носителя и транспортираното вещество и освобождаване на веществото от вътрешността на мембраната. По този начин някои хидрофилни полярни вещества могат да проникнат в клетката.
Филтриране на хидрофилни вещества през междуклетъчните пространства 
Пасивен
дифузия
липофилен
вещества
Ориз. 1.3. Проникване на вещества през стените на мозъчните капиляри (А) и капилярите на скелетните мускули (В). (От: Wingard L.B. Human Pharmacology. - Phil., 1991, както е изменено).
Активният транспорт на вещества през мембраната има следните характеристики: специфичност (транспортните протеини селективно се свързват и пренасят
пренасят само определени вещества през мембраната), насищане (когато всички протеини-носители са свързани, количеството на веществото, транспортирано през мембраната, не се увеличава), настъпва срещу градиента на концентрация, изисква енергия (следователно се инхибира от метаболитни отрови).
Активният транспорт участва в преноса през клетъчните мембрани на вещества, необходими за функционирането на клетката, като аминокиселини, захари, пиримидинови и пуринови основи, желязо и витамини. Някои хидрофилни лекарства проникват през клетъчните мембрани чрез активен транспорт. Тези лекарства се свързват със същите транспортни системи, които транспортират горните съединения през мембраните.
Улеснената дифузия е преносът на вещества през мембрани с помощта на транспортни системи, който се осъществява по концентрационен градиент и не изисква енергия. Точно като активния транспорт, улеснената дифузия е специфичен за веществото и насищащ се процес. Този транспорт улеснява навлизането на хидрофилни полярни вещества в клетката. По този начин глюкозата може да се транспортира през клетъчната мембрана.
В допълнение към протеините-носители, които извършват трансмембранен транспорт на вещества в клетката, мембраните на много клетки съдържат транспортни протеини - Р-гликопротеини, които помагат за отстраняването на чужди съединения от клетките. Р-гликопротеиновата помпа се намира в чревните епителни клетки, в ендотелните клетки на мозъчните съдове, които образуват кръвно-мозъчната бариера, в плацентата, черния дроб, бъбреците и други тъкани. Тези транспортни протеини предотвратяват абсорбцията на определени вещества, проникването им през хистохематични бариери и влияят на екскрецията на веществата от тялото.
Пиноцитоза (от гръцки ripo - пия). Големи молекули или агрегати от молекули влизат в контакт с външната повърхност на мембраната и са заобиколени от нея, за да образуват везикула (вакуола), която се отделя от мембраната и потъва в клетката. След това съдържанието на везикулата може да бъде освободено вътре в клетката или от другата страна на клетката навън чрез екзоцитоза.