Инструкции за лекарства за медицински специалисти. Инструкции за медицинска употреба на лекарството. Отделни категории население

Етанол

Регистрационен номер:P N003960/01

Търговско наименование

Етанол

Международен родово имеили име на група

Доза от

Разтвор за приготвяне лекарствени форми

Описание

Прозрачна, безцветна, подвижна течност с характерен алкохолен мирис.

Фармакологична група

Антисептик

Фармакологични свойства

Антимикробен агент за локално приложениеима антисептично действие (денатурира протеините на микроорганизмите).

Активен срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии и вируси. Антисептичната активност се увеличава с увеличаване на концентрацията на етанол.

За дезинфекция на кожата използвайте 70% разтвор, който прониква в по-дълбоките слоеве на епидермиса по-добре от 95% и има дъбен ефект върху кожата и лигавиците.

Показания за употреба

Използва се като антисептик и дезинфектант (обработка на медицински инструменти, ръце на хирург и хирургично поле) и локално дразнещо средство.

Противопоказания

Свръхчувствителност.

Внимателно

Бременност, период на кърмене, детство.

Употреба по време на бременност и кърмене

По време на бременност и кърмене те се използват само ако очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода и детето.

Начин на употреба и дози

За обработка на хирургичното поле и предоперативна дезинфекция на ръцете на хирурга използвайте 70% разтвор; за компреси и обтривания (за избягване на изгаряния) се препоръчва използването на 40% разтвор.

95% разтвор трябва да се разреди до необходимите концентрации и да се използва според показанията.

Страничен ефект

Алергични реакции, изгаряне на кожата, зачервяване и болезненост на кожата на мястото на компреса.

Когато се прилага външно, той се абсорбира частично през кожата и лигавиците и може да има резорбтивен общ токсичен ефект (потискане на ЦНС).

Предозиране

Когато се използва външно, предозирането не е известно.

специални инструкции

Когато се използва външно, етанолът се абсорбира частично през кожата и лигавиците, което трябва да се има предвид при употребата му при деца.

Използвайте лекарството според инструкциите за медицинска употребаняма отрицателно въздействие върху производителността опасни видоведейности, изискващи повишено внимание и бързи реакции.

Форма за освобождаване

Разтвор за приготвяне на лекарствени форми 95%, 50 ml в оранжева стъклена бутилка или 100 ml в оранжева стъклена бутилка или буркан. Всяка бутилка или буркан, заедно с инструкции за употреба, се поставят в картонена опаковка.

За болници: 1 литър, 5 литра в полимерна бутилка. Бутилки с равен брой инструкции за медицинска употреба се поставят в кутия от велпапе. 5 л, 10 л, 20 л, 30 л в полимерна туба от полиетилен ниско налягане. В групова опаковка се поставят кутии с равен брой инструкции за употреба.

Условия за съхранение

При температура от 12 до 15 0 С, в добре затворен съд, далеч от огън.

Поставете на недостъпно за деца място.

Най-доброто преди среща

Да не се използва след изтичане на срока на годност, отбелязан върху опаковката.

Условия за отпускане от аптеките

Освобождаване по рецепта.

Регистрационен номер: LS 000030

Търговско наименование: VELAXIN®

INN: венлафаксин

Лекарствена форма: капсули с удължено освобождаване

СЪЕДИНЕНИЕ: активно веществоВсяка капсула съдържа 75 mg и 150 mg венлафаксин (като венлафаксинов хидрохлорид). Помощни вещества: МКЦ - 56/112 mg; натриев хлорид - 46/92 mg; етилцелулоза - 17,69/35,38 mg; талк - 5,85/11,7 mg; диметикон - 3,05/6,09 mg; калиев хлорид - 2,41/4,81 mg; коповидон - 1,77/3,54 mg; колоиден силициев диоксид безводен - 1/2 mg; ксантанова гума - 0,31/0,63 mg; железен оксид жълт - 0,16/0,32 мг

Състав на желатиновата капсула: титанов диоксид - 1/1%; железен оксид червен - 0,47/0,47%; железен оксид жълт - 0,45/0,45%; желатин - до 100/100%

ОПИСАНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНАТА ФОРМА

Капсули, 75 mg: твърди желатинови самозапечатващи се капсули, с безцветна, прозрачна основа и оранжево-кафява капачка, съдържащи смес от бяло и жълт цвят, без мирис или почти без мирис.

Капсули, 150 mg: твърди желатинови самозатварящи се капсули, с безцветна, прозрачна основа и оранжево-кафяво капаче, съдържащи смес от бели и жълти пелети, без мирис или почти без мирис.

ФАРМАЦЕВТИЧНА(И) ГРУПА(И): Антидепресант.

ATX КОД: N06AX16.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Венлафаксин е антидепресант. Въз основа на неговата химична структура, той не може да бъде класифициран в нито един известен клас антидепресанти (трициклични, тетрациклични или други). Има две активни енантиомерни рацемични форми.

Антидепресантният ефект на венлафаксин е свързан с повишена невротрансмитерна активност в централната нервна система. Венлафаксин и неговият основен метаболит О-дезметилвенлафаксин (ODV) са мощни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин и слабо инхибират обратното захващане на невронния допамин. Венлафаксин и EDV са еднакво ефективни при инхибиране на обратното захващане на невротрансмитери. Венлафаксин и EDV намаляват бета-адренергичните реакции.

Венлафаксин няма афинитет към мускариновите, холинергичните, хистаминовите H1- и α1-адренергичните рецептори в мозъка. Венлафаксин не инхибира МАО активността. Няма афинитет към опиатни, бензодиазепинови, фенциклидинови или N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептори.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

След прием на Velaxin® капсули с удължено освобождаване Cmax на венлафаксин и EDV (основен метаболит) в плазмата се постигат съответно в рамките на (6,0±1,5) и (8,8±2,2) часа. Скоростта на абсорбция на венлафаксин от капсулите с удължено освобождаване е по-ниска от скоростта на неговото елиминиране. Следователно T1/2 на венлафаксин след прилагане на Velaxin® под формата на капсули с удължено освобождаване - (15±6) часа - всъщност е T1/2 на абсорбция, а не T1/2 на разпределение - (5±2) часа - което се отбелязва след приема на лекарството Velaxin ® под формата на таблетки.

Свързването на венлафаксин и EDV с плазмените протеини е съответно 27 и 30%. EDV и други метаболити, както и неметаболизираният венлафаксин се екскретират от бъбреците. При многократно приложение на венлафаксин Css и EDV се постигат в рамките на 3 дни. В диапазона на дневните дози от 75-450 mg венлафаксин и EDV имат линейна кинетика. След приемане на лекарството с храна, Tmax в кръвната плазма се увеличава с 20-30 минути, но стойностите на Cmax и абсорбцията не се променят.

При пациенти с чернодробна цироза плазмените концентрации на венлафаксин и EDV са повишени и скоростта на тяхното елиминиране е намалена. За умерена или тежка бъбречна недостатъчностобщият клирънс на венлафаксин и EDV намалява, а T1/2 се увеличава. Намаляване на общия клирънс се наблюдава главно при пациенти с креатининов Cl под 30 ml/min.

Възрастта и полът на пациента не оказват влияние върху фармакокинетиката на лекарството.

ПОКАЗАНИЯ

Депресия (включително при наличие на тревожност), лечение и профилактика на рецидив.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• свръхчувствителност към който и да е компонент на лекарството;
• едновременно приложениеМАО инхибитори (вижте също "Взаимодействие");
• тежки нарушениябъбречна и/или чернодробна функция (скорост на гломерулна филтрация (GFR) по-малка от 10 ml/min, PT повече от 18 s);
• възраст под 18 години (безопасността и ефективността за тази възрастова група не са доказани);
• бременност или съмнение за бременност;
• период на кърмене (няма достатъчно данни от контролирани проучвания).

С повишено внимание: скорошен инфаркт на миокарда, нестабилна стенокардия, сърдечна недостатъчност, заболяване коронарни артерии, ЕКГ промени, вкл. удължаване на QT интервала, нарушения електролитен баланс, артериална хипертония, тахикардия, анамнеза за гърчове, вътреочна хипертония, закритоъгълна глаукома, анамнеза за манийни състояния, предразположеност към странично кървене кожатаи лигавиците, първоначално намалено телесно тегло.

УПОТРЕБА ПРИ БРЕМЕННОСТ И КЪРМЕНЕ

Безопасността на венлафаксин по време на бременност не е доказана, така че употребата по време на бременност (или планирана бременност) е възможна само ако потенциалната полза за майката превишава възможен рискза плода. Жени детеродна възрасттрябва да бъдат предупредени за това преди започване на лечението и трябва незабавно да се консултират с лекар, ако забременеят или планират да забременеят по време на лечението с лекарството.

Венлафаксин и EDV се освобождават в кърма. Безопасността на тези вещества за новородени не е доказана, така че приемането на венлафаксин по време на кърменеНе се препоръчва. Ако е необходимо да се приема лекарството по време на кърмене, трябва да се реши въпросът за спиране на кърменето. Ако лечението на майката е приключило малко преди раждането, новороденото може да изпита симптоми на отнемане на лекарството.

НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ДОЗИ

Вътре, по време на хранене. Всяка капсула трябва да се поглъща цяла с течност. Капсулите не трябва да се разделят, смачкват, дъвчат или поставят във вода. Дневната доза трябва да се приема наведнъж (сутрин или вечер), всеки път приблизително по едно и също време.

Ако по преценка на лекаря е необходима по-висока доза (тежки депресивно разстройствоили други състояния, изискващи болнично лечение), можете незабавно да предпишете 150 mg 1 път на ден. Впоследствие дневната доза може да се повишава със 75 mg на интервали от 2 седмици или повече (но не по-често от след 4 дни), докато се постигне желаното терапевтичен ефект. Максималната дневна доза е 350 mg.

След постигане на необходимия терапевтичен ефект дневната доза може постепенно да се намали до минималното ефективно ниво.

Поддържаща терапия и профилактика на рецидив. Лечението на депресия трябва да продължи поне 6 месеца. Стабилизиращата терапия, както и терапията за предотвратяване на рецидиви или нови епизоди на депресия, обикновено използват дози, които са доказали своята ефективност. Лекарят трябва редовно (поне веднъж на всеки 3 месеца) да следи ефективността на дългосрочната терапия с Velaxin®.

Прехвърляне на пациенти от Velaxin® табл. Пациентите, приемащи Velaxin® под формата на таблетки, могат да преминат към прием на лекарството под формата на капсули с удължено освобождаване, като се предписва еквивалентна доза веднъж дневно. Въпреки това може да се наложи индивидуална корекция на дозата.

Бъбречна недостатъчност. В случай на лека бъбречна недостатъчност (GFR над 30 ml/min) не се налага коригиране на дозата. При умерена бъбречна недостатъчност (GFR 10-30 ml/min) дозата трябва да се намали с 50%. Поради удължаването на T1/2 на венлафаксин и EDV, такива пациенти трябва да приемат цялата доза веднъж дневно. Не се препоръчва употребата на венлафаксин при тежка бъбречна недостатъчност (GFR под 10 ml / min), тъй като няма надеждни данни за такава терапия. Пациентите на хемодиализа могат да получат 50% от обичайното дневна дозавенлафаксин след завършване на хемодиализа.

Чернодробна недостатъчност. В случай на лека чернодробна недостатъчност (PT по-малко от 14 s) не се налага коригиране на режима на дозиране. В случай на умерена чернодробна недостатъчност (PT 14 до 18 s), дозата трябва да се намали с 50%. Употребата на венлафаксин при тежко чернодробно увреждане не се препоръчва, тъй като липсват надеждни данни за такава терапия.

Пациенти в старческа възраст. Сам напреднала възрастпациентът обаче не се нуждае от промяна на дозата (както при предписване на други лекарства) Изисква се повишено внимание при лечение на пациенти в старческа възраст, например поради възможността от увреждане на бъбречната функция. Трябва да се използва най-ниската стойност ефективна доза. При увеличаване на дозата пациентът трябва да бъде под строго медицинско наблюдение.

Деца и юноши (под 18 години). Безопасността и ефективността на венлафаксин при деца и юноши под 18-годишна възраст не са установени.

Спиране на лекарството Velaxin®. Както при другите антидепресанти, рязкото спиране (особено при високи дози) на венлафаксин може да причини симптоми на отнемане (вижте " Странични ефекти" и "Специални инструкции"). Следователно, преди пълното спиране на лекарството, се препоръчва постепенно намаляване на дозата. Ако високи дози са били използвани повече от 6 седмици, се препоръчва намаляване на дозите за поне 2 седмици. Продължителността на времето, необходимо за намаляване на дозата, зависи от размера на дозата, продължителността на терапията и реакциите на пациента.

СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ

Повечето изброени по-долу странични ефектизависи от дозата. При дългосрочно лечениетежестта и честотата на повечето от тези ефекти се намаляват, без да е необходимо прекъсване на терапията.

В низходящ ред на честотата: често -<1/10 и >1/100; рядко -<1/100 и >1/1000; Рядко -<1/1000; очень редко — <1/10000.

Общи симптоми: слабост, умора, главоболие, болки в корема, втрисане, треска.

От стомашно-чревния тракт: загуба на апетит, запек, гадене, повръщане, сухота в устата; рядко - бруксизъм, обратимо повишаване на активността на чернодробните ензими; рядко - стомашно-чревно кървене; много рядко - панкреатит.

От нервната система: замаяност, безсъние, възбуда, сънливост; често - необичайни сънища, безпокойство, объркване, повишен мускулен тонус, парестезия, тремор; рядко - апатия, халюцинации, миоклонус; рядко - атаксия, нарушения на говора, вкл. дизартрия, мания или хипомания (вижте "Специални инструкции"), прояви, наподобяващи злокачествен невролептичен синдром, гърчове (вижте "Специални инструкции"), серотонинергичен синдром; много рядко - делириум, екстрапирамидни разстройства, вкл. дискинезия и дистония, тардивна дискинезия, психомоторна възбуда/акатизия (вижте “Специални инструкции”).

От сърдечно-съдовата система: артериална хипертония, разширяване на кръвоносните съдове (зачервяване), ускорен сърдечен ритъм; нечести - ортостатична хипотония, припадък, тахикардия; много рядко - аритмия тип пирует, удължаване на QT интервала, камерна тахикардия, камерна фибрилация.

От сетивата: нарушения на акомодацията, мидриаза, замъглено зрение, шум в ушите; рядко - нарушение на вкуса.

От страна на хемопоетичната система: рядко - кръвоизливи в кожата (екхимоза) и лигавиците; рядко - тромбоцитопения, удължаване на времето на кървене; много рядко - агранулоцитоза, апластична анемия, неутропения, панцитопения.

От кожата: изпотяване, сърбеж и обрив; нечести - реакции на фоточувствителност, ангиоедем, макулопапулозен обрив, уртикария; рядко - алопеция, еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson.

От пикочно-половата система: нарушения на еякулацията, ерекция, аноргазмия; нечести - намалено либидо, менструални нередности, менорагия, задържане на урина; рядко - галакторея.

Метаболизъм: повишени нива на серумен холестерол, намалено телесно тегло; нечести - хипонатриемия, синдром на недостатъчна секреция на ADH, абнормни чернодробни функционални тестове; рядко - хепатит; много рядко - повишени нива на пролактин.

Мускулно-скелетна система: артралгия, миалгия; рядко - мускулен спазъм; много рядко - рабдомиолиза.

Следните нежелани реакции са наблюдавани при деца: коремна болка, болка в гърдите, тахикардия, отказ от храна, загуба на тегло, запек, гадене, екхимоза, епистаксис, мидриаза, миалгия, световъртеж, емоционална лабилност, тремор, враждебност и мисли за самоубийство.

След рязко спиране на венлафаксин или намаляване на дозата му може да се наблюдава следното: умора, сънливост, главоболие, гадене, повръщане, анорексия, сухота в устата, замаяност, диария, безсъние, безпокойство, тревожност, дезориентация, хипомания, парестезия, изпотяване . Тези симптоми обикновено са леки и изчезват без лечение. Тъй като е вероятно да се появят тези симптоми, важно е постепенно да се намали дозата на лекарството (както при всеки антидепресант), особено след прием на високи дози. Продължителността на периода, необходим за намаляване на дозата, зависи от размера на дозата, продължителността на терапията, както и от индивидуалната чувствителност на пациента.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Едновременната употреба на МАО инхибитори и венлафаксин е противопоказана. Приемът на Velaxin® може да започне не по-малко от 14 дни след края на лечението с МАО инхибитори. Ако е използван обратим МАО инхибитор (моклобемид), този интервал може да бъде по-кратък (24 часа). Лечението с МАО-инхибитори може да започне не по-малко от 7 дни след спиране на Velaxin®.

Едновременната употреба на венлафаксин с литий може да повиши нивото на последния.

Когато се използва едновременно с имипрамин, фармакокинетиката на венлафаксин и EDV не се променя. В същото време, едновременната им употреба засилва ефектите на дезипрамин, основният метаболит на имипрамин, и неговия друг метаболит, 2-ОН-имипрамин, въпреки че клиничното значение на това явление е неизвестно.

Халоперидол: Едновременната употреба повишава нивата на халоперидол в кръвта и засилва неговите ефекти.

Когато се използва едновременно с диазепам, фармакокинетиката на лекарствата и техните основни метаболити не се променя значително. Няма също така ефект върху психомоторните и психометричните ефекти на диазепам.

Когато се използва едновременно с клозапин, може да се наблюдава повишаване на нивото му в кръвната плазма и развитие на странични ефекти (например гърчове).

Когато се използва едновременно с рисперидон (въпреки повишаването на AUC на рисперидон), фармакокинетиката на сумата от активните компоненти (рисперидон и неговия активен метаболит) не се променя значително.

Намаляването на умствената и двигателната активност под въздействието на алкохол не се увеличава след приема на венлафаксин. Въпреки това, както и в случай на приемане на други лекарства, които засягат централната нервна система, консумацията на алкохолни напитки не се препоръчва по време на лечението с венлафаксин.

Докато приемате венлафаксин, трябва да се внимава по време на електроконвулсивна терапия, т.к. Няма опит с употребата на венлафаксин при тези състояния.

Лекарства, метаболизирани от изоензими на цитохром Р450: ензимът на цитохром Р450 CYP2D6 превръща венлафаксин в активния метаболит EDV. За разлика от много други антидепресанти, дозата на венлафаксин не трябва да се намалява, когато се прилага едновременно с лекарства, които инхибират активността на CYP2D6, или при пациенти с генетично обусловено намаляване на активността на CYP2D6, тъй като общата концентрация на венлафаксин и EDV няма да се промени.

Основният път на елиминиране на венлафаксин включва метаболизъм от CYP2D6 и CYP3A4; следователно трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се предписва венлафаксин в комбинация с лекарства, които инхибират и двата ензима. Такива лекарствени взаимодействия все още не са проучени.

Венлафаксин е относително слаб инхибитор на CYP2D6 и не потиска активността на изоензимите CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4; следователно не трябва да се очаква да взаимодейства с други лекарства, които се метаболизират от тези чернодробни ензими.

Циметидин инхибира метаболизма при първо преминаване на венлафаксин и не повлиява фармакокинетиката на EDV. При повечето пациенти се очаква само леко повишаване на общата фармакологична активност на венлафаксин и EDV (по-изразено при пациенти в напреднала възраст и с увредена чернодробна функция).

Клиничните проучвания не показват клинично значими взаимодействия на венлафаксин с антихипертензивни (включително бета-блокери, АСЕ инхибитори и диуретици) и антидиабетни лекарства.

Лекарства, свързани с плазмените протеини: Свързването с плазмените протеини е 27% за венлафаксин и 30% за EFA, така че не трябва да се очакват лекарствени взаимодействия, дължащи се на свързване с протеини.

Когато се приема едновременно с варфарин, антикоагулантният ефект на последния може да се засили, докато PT се удължава и MHO се увеличава.

Когато се приема едновременно с индинавир, фармакокинетиката на индинавир се променя (с 28% намаление на AUC и 36% намаление на Cmax), но фармакокинетиката на венлафаксин и EDV не се променя. Клиничното значение на този ефект обаче не е известно.

ПРЕДОЗИРАНЕ

Симптоми: промени в ЕКГ (удължаване на QT интервала, клонов блок, разширение на QRS комплекса), синусова или камерна тахикардия, брадикардия, артериална хипотония, конвулсивни състояния, депресия на съзнанието (намалено ниво на будност). Съобщава се за смърт в случаи на предозиране на венлафаксин, когато се приема едновременно с алкохол и/или други психотропни лекарства.

Лечение: симптоматично. Специфичните антидоти не са известни. Препоръчва се непрекъснато проследяване на жизнените функции (дишане и кръвообращение). Предписване на активен въглен за намаляване на абсорбцията на лекарството. Не се препоръчва предизвикване на повръщане поради риск от аспирация. Венлафаксин и EDV не се елиминират чрез диализа.

СПЕЦИАЛНИ ИНСТРУКЦИИ

Депресията повишава риска от суицидни мисли и опити за самоубийство. Този риск продължава до настъпване на стабилна ремисия. Поради това пациентите трябва да бъдат под постоянно медицинско наблюдение и трябва да им се дават само малки количества от лекарствените капсули, за да се намали рискът от възможна злоупотреба и/или предозиране.

Velaxin® не трябва да се използва за лечение на деца и юноши под 18 години. Повишаване на вероятността от суицидно поведение (опит за самоубийство и суицидна идеация) и враждебност в клиничните изпитвания се наблюдава по-често сред деца и юноши, получаващи антидепресанти, в сравнение с групите, получаващи плацебо.

Съобщава се за агресивно поведение по време на приема на венлафаксин (особено в началото на лечението и след спиране на лекарството).

Употребата на венлафаксин може да причини психомоторно безпокойство, което клинично наподобява акатизия, характеризиращо се с безпокойство с нужда от движение, често съчетано с невъзможност за седене или стоене неподвижно. Това се наблюдава най-често през първите няколко седмици от лечението. Ако се появят тези симптоми, увеличаването на дозата може да има неблагоприятен ефект и трябва да се обмисли продължаване на употребата на лекарството.

Както всички антидепресанти, венлафаксин трябва да се предписва с повишено внимание на пациенти с анамнеза за мания и/или хипомания, т.к. лекарството може да причини засилване на техните симптоми. В тези случаи е необходимо медицинско наблюдение.

Трябва да се внимава при лечение на пациенти с анамнеза за гърчове. Ако се появят конвулсивни припадъци или тяхната честота се увеличи, лечението с венлафаксин трябва да се прекъсне.

Подобно на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина, венлафаксин трябва да се използва с повишено внимание, когато се използва едновременно с антипсихотични лекарства, т.к. Могат да се развият симптоми, наподобяващи злокачествен невролептичен синдром.

Пациентите трябва да бъдат предупредени да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят обрив, уртикария или други алергични реакции.

Някои пациенти са имали дозозависимо повишаване на кръвното налягане, докато са приемали венлафаксин, поради което се препоръчва редовно проследяване на кръвното налягане, особено в началото на лечението или при повишаване на дозата.

Описани са изолирани случаи на ортостатична хипотония при прием на венлафаксин. Пациентите, особено възрастните, трябва да бъдат предупредени за възможността от замаяност и нарушено равновесие.

Венлафаксин може да предизвика повишаване на честотата сърдечен ритъм, особено при прием на високи дози. Особено внимание трябва да се подхожда при предписване на лекарството на пациенти със състояния, които могат да се влошат от повишаване на сърдечната честота.

Няма достатъчно проучвания за употребата на венлафаксин при пациенти, които наскоро са претърпели миокарден инфаркт или страдащи от декомпенсирана сърдечна недостатъчност, така че това лекарство трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти.

Подобно на други инхибитори на обратното захващане на серотонина, венлафаксин може да повиши риска от кървене в кожата и лигавиците, така че е необходимо повишено внимание при лечение на пациенти, предразположени към кървене.

По време на приема на венлафаксин, особено при състояния на дехидратация или намален обем на кръвта (включително при пациенти в старческа възраст и пациенти, приемащи диуретици), може да възникне хипонатриемия и/или синдром на недостатъчна секреция на ADH.

Съобщени са случаи на мидриаза по време на приема на венлафаксин, така че пациентите с предразположеност към повишено ВОН или тези с риск от закритоъгълна глаукома изискват внимателно медицинско наблюдение.

В случай на бъбречна и чернодробна недостатъчност е необходимо специално внимание. В някои случаи се налага намаляване на дозата (вижте "Дозировка и начин на приложение").

Безопасност и ефективност на употребата на венлафаксин с лекарства, които намаляват телесното тегло, вкл. фентермин не са установени, така че едновременната им употреба (както и употребата на венлафаксин като монотерапия за отслабване) не се препоръчва. Наблюдавано е клинично значимо повишаване на серумните нива на холестерол при някои пациенти, приемащи венлафаксин в продължение на поне 4 месеца. Ето защо, когато приемате лекарството продължително време, препоръчително е да наблюдавате нивата на серумния холестерол.

След спиране на лекарството, особено внезапно, често се появяват симптоми на отнемане (вижте "Странични ефекти"). Рискът от симптоми на отнемане може да зависи от няколко фактора, включително: продължителността на курса и дозата, както и скоростта на намаляване на дозата. Симптоми на абстиненция като замаяност, сензорни нарушения (включително парестезия и електрическо усещане), нарушения на съня (включително безсъние и необичайни сънища), възбуда или безпокойство, гадене и/или повръщане, треперене, изпотяване, главоболие, диария, ускорен или ускорен пулс, и емоционалната нестабилност обикновено са леки до умерени по тежест, но могат да бъдат тежки при някои пациенти. Те обикновено се наблюдават през първите дни след спиране на лекарството, въпреки че има отделни съобщения за такива симптоми при пациенти, които случайно са пропуснали доза. Обикновено тези явления преминават сами в рамките на 2 седмици; въпреки това, при някои пациенти те могат да бъдат по-продължителни (2-3 месеца или повече). Ето защо, преди преустановяване на венлафаксин, се препоръчва постепенно намаляване на дозата му в продължение на няколко седмици или месеци, в зависимост от състоянието на пациента (вижте "Дозировка и приложение").

Влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Трябва да се има предвид, че всяка лекарствена терапия с психоактивни лекарства може да намали способността за преценка, мислене или извършване на двигателни функции. Пациентът трябва да бъде предупреден за това преди започване на лечението. Ако възникнат такива ефекти, степента и продължителността на ограниченията трябва да се определят от лекар.

ФОРМУЛЯР ЗА ОТПУСКАНЕ

Капсули с продължително действие. 10 или 14 капачки. в блистер от PVC/PVDC/алуминиево фолио. 2 блистера по 14 капс. или 3 блистера по 10 капс. картонена опаковка.

УСЛОВИЯ ЗА СЪХРАНЕНИЕ.На сухо място, при температура под 30°C.

Да се ​​пази далеч от деца.

НАЙ-ДОБРОТО ПРЕДИ СРЕЩА. 5 години.

ПРОИЗВОДИТЕЛ

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ

ПОРЪЧКА

В съответствие с член 5, параграф 23 от Федералния закон от 12 април 2010 г. N 61-FZ „За обращението на лекарства“ (Сборник на законодателството на Руската федерация, 2010 г., N 16, чл. 1815; 2012 г., N 26, Член 3446; 2013, N 27, член 3477; 2014, N 52, член 7540; 2015, N 29, член 4367), параграф 5.2.148_6 от Правилника на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, утвърден с Указ на правителството на Руската федерация от 19 юни 2012 г. N 608 ( Сборник на законодателството на Руската федерация, 2012, N 26, чл. 3526; 2013, N 16, чл. 1970; N 20, чл. 2477; N 22, чл.2812; N 45, чл.5822; 2014, N 12, чл.1296; N 26, чл.3577; N 30, чл.4307; N 37, чл.4969; 2015, N 2, чл.491; N 12, чл.1763; N 23, чл.3333; 2016, N 2, чл.325; N 9, чл.1268; N 27, чл.4497; N 28, чл.4741; N 34 , член 5255),

Заповядвам:

1. Одобрява изискванията за инструкции за медицинска употреба на лекарства в съответствие с приложението.

2. Изискванията, одобрени с тази заповед, се прилагат за инструкции за медицинска употреба на лекарствени продукти, заявления за държавна регистрация на които са подадени в Министерството на здравеопазването на Руската федерация след влизането в сила на тази заповед.

Министър и.д
Н. А. Хорова

Регистриран
в Министерството на правосъдието
Руска федерация
7 октомври 2016 г.,
регистрационен N 43959

Приложение. Изисквания към инструкциите за медицинска употреба на лекарства

Приложение
към поръчката
Министерство на здравеопазването
Руска федерация
от 21 септември 2016 г. N 724n

1. Инструкцията за медицинска употреба на лекарствения продукт (наричана по-нататък инструкцията) трябва да съдържа следната информация:

а) наименование на лекарствения продукт (международни непатентни, групови или химични и търговски наименования);

б) лекарствена форма с посочване на наименованията и количествения състав на активните вещества и качествения състав на помощните вещества (ако е необходимо, количествения състав на помощните вещества);

в) описание на външния вид на лекарствения продукт за медицинска употреба;

г) физикохимични свойства (за радиофармацевтични лекарства);

д) фармакотерапевтична група, код на лекарствения продукт за медицинска употреба съгласно анатомо-терапевтично-химичната класификация, препоръчана от Световната здравна организация, или обозначението "хомеопатичен лекарствен продукт";

е) фармакодинамика и фармакокинетика (с изключение на фармакокинетиката на хомеопатичните лекарства и билковите лекарства);

ж) показания за употреба;

з) противопоказания за приложение;

i) предпазни мерки при употреба;

й) посочване на възможността и характеристиките на употребата на лекарствения продукт за медицински цели от бременни жени, жени по време на кърмене, деца, възрастни с хронични заболявания;

к) режим на дозиране, начин на приложение и употреба, ако е необходимо, време на приемане на лекарството за медицински цели, продължителност на лечението, включително при деца под и след една година;

м) възможни нежелани реакции при използване на лекарствен продукт за медицински цели;

м) симптоми на предозиране, мерки за оказване на помощ при предозиране;

о) взаимодействие с други лекарства и (или) хранителни продукти;

о) форми на освобождаване на лекарствения продукт;

п) посочване (при необходимост) на характеристиките на действие на лекарствения продукт за медицинска употреба при първо приложение или при оттеглянето му;

в) описание (ако е необходимо) на действията на лекаря (фелдшер) и (или) на пациента, когато са пропуснати една или повече дози от лекарствен продукт за медицинска употреба;

с) възможното въздействие на лекарствения продукт за медицинска употреба върху способността за управление на превозни средства и машини;

т) срок на годност и указание за забрана за използване на лекарствения продукт за медицинска употреба след изтичане на срока на годност;

у) условия на съхранение;

x) указание за необходимостта от съхраняване на лекарствения продукт за медицинска употреба на места, недостъпни за деца;

v) указание (ако е необходимо) за специални предпазни мерки при унищожаване на неизползваните лекарствени продукти за медицинска употреба;

з) условия за почивка;

ц) имена и адреси на производствени обекти на производителя на лекарствения продукт;

y) име, адрес на организацията, упълномощена от притежателя или собственика удостоверение за регистрацияна лекарствен продукт за медицинска употреба за приемане на рекламации от потребителя.

2. Инструкцията е част от регистрационното досие на лекарствен продукт за медицинска употреба (наричан по-нататък лекарствен продукт), е съгласувана с Министерството на здравеопазването на Руската федерация като част от процедурата за държавна регистрация на лекарството. продукт и се издава едновременно с регистрационния сертификат на лекарствения продукт с номера на този регистрационен сертификат, посочен върху него лекарствен продукт и дата на държавна регистрация.

3. При потвърждаване на държавната регистрация на лекарствен продукт, извършване на промени в състава на регистрационното досие на лекарствен продукт за медицинска употреба, се извършва одобрение на инструкциите от Министерството на здравеопазването на Руската федерация в случай на промени в то, като върху съгласуваните инструкции са отбелязани номерът на удостоверението за регистрация на лекарствения продукт и датата на промените.
________________
(Сборник на законодателството на Руската федерация, 2010 г., N 16, чл. 1815; N 42, чл. 5293; N 49, чл. 6409; 2013, N 48, чл. 6165; 2014, N 43, чл. 5797; 2015 г. , N 29, чл. 4367).

(Сборник на законодателството на Руската федерация, 2010 г., № 16, чл. 1815; 2013 г., № 48, чл. 6165; 2014 г., № 43, чл. 5797).

4. Инструкциите са съгласувани с Министерството на здравеопазването на Руската федерация за един лекарствен продукт за медицинска употреба в една лекарствена форма.

6. Да се ​​избягва използването на думи с главни букви, с изключение на заглавието, с което започва текстът на проектоуказанието: „УКАЗАНИЯ ЗА МЕДИЦИНСКА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВОТО“, след което се посочва търговското наименование. лекарствона руски (както и на английски и латински, ако е приложимо) в именителен падеж.

7. Допускат се съкращения на думи в текста на инструкциите с предварително указание, че по-нататък в текста на инструкциите под съкращение се разбира съответната комбинация от думи.

8. Текстът на инструкциите може да използва чертежи, диаграми, пиктограми, илюстрации, таблици и графики с обяснителен характер.

9. Инструкциите не трябва да съдържат подробни резултати от клинични изследвания на лекарството, статистически показатели, описание на дизайна, демографски характеристики или указания за неговите предимства пред други лекарства.

10. Информацията в инструкциите, която е обща както за инструкциите, така и за нормативната документация на лекарствения продукт, е посочена в изданието на нормативната документация.

11. Препоръчва се текстът на инструкцията да се отпечата със знаци с размер най-малко 8 пункта - с размер на шрифта, че малката буква “x” да е с височина най-малко 1,4 мм, а разстоянието между редовете да е най-малко 3 мм. Заглавията на разделите се подчертават чрез използване на обърнат текст (бели букви на тъмен фон) или увеличен удебелен текст на заглавието на раздела в сравнение с информацията след него, или увеличен текст на заглавието на раздел със силен контрастен цвят спрямо информацията след него.



Текст на електронен документ
изготвен от Кодекс АД и проверен спрямо:
Официален интернет портал
правна информация
www.pravo.gov.ru, 10.10.2016 г.,
N 0001201610100033

Инструкции за

медицинска употреба на лекарството

• 
  Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това позволява бързо идентифициране на новата информация за сигурност. Медицинските специалисти са информирани да докладват всяка подозирана нежелана реакция. За информация как да докладвате нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. НАИМЕНОВАНИЕ НА ЛЕКАРСТВОТО
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 mg, филмирана табл.

Кораксан ® (Coraxan ®) 7,5 mg, филмирана таблетка.

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Кораксан ® 5 мг

Филмирана таблетка, съдържаща 5 mg ивабрадин (като ивабрадин хидрохлорид 5,390 mg).

Помощно вещество с известно действие: 63,91 mg лактоза монохидрат.
Кораксан ® 7,5 мг

Филмирана таблетка, съдържаща 7,5 mg ивабрадин (като ивабрадин хидрохлорид 8,085 mg).

Помощно вещество с известно действие: 61,215 mg лактоза монохидрат.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. Лекарствена форма
Филмирана таблетка.
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 mg: овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки, оранжево-розови на цвят, с делителна черта от двете страни и двустранно гравиране. От едната страна има фирмено лого, от другата има цифра 5.

Таблетката може да бъде разделена на две равни дози.

Кораксан ® (Coraxan ®) 7,5 mg: триъгълни филмирани таблетки, оранжево-розови на цвят, с гравиране от двете страни. От едната страна има лого, от другата има цифри 7.5.

4. КЛИНИЧНИ СВОЙСТВА
4.1 Tтерапевтични показания

Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия

Ивабрадин е показан за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия при възрастни пациенти с коронарна артериална болест с нормален синусов ритъм и сърдечна честота ≥ 70 удара в минута. Ивабрадин е показан:

Възрастни пациенти с непоносимост или противопоказания към бета-блокери

Или в комбинация с бета-блокери при пациенти, чието състояние не се контролира напълно с оптималната доза бета-блокер.

Ивабрадин е показан за лечение на хронична сърдечна недостатъчност клас II-IV по NYHA със систолна дисфункция при пациенти със синусов ритъм и сърдечна честота ≥ 75 удара в минута в комбинация със стандартна терапия, включително терапия с бета-блокери, или когато бета-блокерите са противопоказани или непоносимост (вижте точка 5.1).

4.2 Дозов режим и начин на приложение

Дозировка:

Филмираните таблетки се предлагат в различни концентрации, съдържащи 5 mg или 7,5 mg ивабрадин.

Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия:

Препоръчва се да се вземе решение за започване на лечение или титриране на дозата при наличие на серия от измервания на сърдечната честота: ЕКГ или 24-часово амбулаторно наблюдение.

Началната доза ивабрадин не трябва да надвишава 5 mg два пъти дневно при пациенти под 75-годишна възраст. Ако след 3-4 седмици лечение все още имате симптоми, дози от 2,5 mg или 5 mg два пъти дневно се понасят добре и сърдечната Ви честота в покой е повече от 60 удара в минута, тогава дозата може да се увеличи.

Поддържащата доза не трябва да надвишава 7,5 mg два пъти дневно.

Ако няма подобрение на симптомите на стенокардия в рамките на 3 месеца след започване на лечението, лечението с ивабрадин трябва да се преустанови.

Трябва също така да се обмисли прекратяване на лечението, ако има само леко подобрение на симптомите и липса на клинично значимо намаляване на сърдечната честота в рамките на три месеца.

Ако по време на лечението сърдечната честота не надвишава 50 удара в минута (удара в минута) в покой или ако пациентът изпитва симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония, дозата трябва да се титрира надолу, с увеличаване, ако е необходимо до минимум 2,5 mg два пъти дневно (половин таблетка от 5 mg два пъти дневно). След намаляване на дозата трябва да се следи честотата на контракциите (вж. точка 4.4). Лечението трябва да се прекрати, ако сърдечната честота остане под 50 удара/мин или симптомите на брадикардия не изчезнат.
Лечение на хронична сърдечна недостатъчност:

Лечението трябва да се започне само при пациенти със стабилна сърдечна недостатъчност. Препоръчително е лекуващият лекар да има опит в лечението на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност.

Обичайната начална препоръчителна доза ивабрадин е 5 mg два пъти дневно. След две седмици лечение, дозата може да се увеличи до 7,5 mg два пъти дневно, ако сърдечната честота в покой е трайно над 60 удара/мин или да се намали до 2,5 mg два пъти дневно (половин таблетка от 5 mg два пъти дневно), ако сърдечната Ви честота в покой е постоянно под 50 удара/мин или ако имате симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония. Ако сърдечната честота е между 50 и 60 удара/мин, тогава дозата трябва да се поддържа на 5 mg два пъти дневно.

Ако по време на лечението сърдечната честота в покой е под 50 удара/мин или пациентът изпитва симптоми, свързани с брадикардия, дозата може да се титрира надолу при пациенти, приемащи 7,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно. Ако сърдечната честота в покой е трайно по-висока от 60 удара/мин, дозата може да се титрира към следващото увеличение на дозата при пациенти, получаващи 2,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно.

Лечението трябва да се прекрати, ако сърдечната честота остане под 50 удара/мин или признаците на брадикардия персистират (вж. точка 4.4).
Специални популации:

Пациенти в старческа възраст

Пациенти на възраст 75 и повече години трябва да получават по-ниска доза (2,5 mg два пъти дневно, т.е. половин таблетка от 5 mg два пъти дневно) и дозата може да се титрира нагоре, ако е необходимо.

Бъбречна недостатъчност:

При пациенти с бъбречна недостатъчност и креатининов клирънс над 15 ml/min не се налага коригиране на дозата (вж. точка 5.2.).

Няма данни за пациенти с креатининов клирънс под 15 ml/min, така че трябва да се внимава при предписване на ивабрадин на пациенти от тази група.

Чернодробна недостатъчност:

За пациенти с лека чернодробна недостатъчностне е необходима корекция на дозата. Трябва да се внимава, когато се предписва ивабрадин на пациенти с умерено чернодробно увреждане. Ивабрадин е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане, тъй като не са провеждани проучвания при тази популация и употребата му може да причини рязко повишаване на системната експозиция (вж. точки 4.3 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефективността на ивабрадин при лечението на хронична сърдечна недостатъчност при деца под 18-годишна възраст не са проучвани. Наличните данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но не могат да бъдат направени препоръки относно начина на дозиране.

Начин на приложение

Таблетките трябва да се приемат перорално два пъти на ден, т.е. една таблетка сутрин и вечер по време на хранене (вижте точка 5.2).
4.3 Противопоказания

• 
  Свръхчувствителност към ивабрадин или някое от помощните вещества (изброени в точка 6.1)
• 
  Сърдечна честота в покой под 70 удара в минута преди лечението
• 
  Кардиогенен шок
• 
  Остър миокарден инфаркт
• 
  Тежка хипотония (
• 
  Тежка чернодробна недостатъчност
• 
  Синдром на болния синус
• 
  Синоатриална блокада
• 
  Нестабилна или остра сърдечна недостатъчност
• 
  Наличие на пейсмейкър (сърдечните удари се причиняват само от пейсмейкъра)
• 
  Нестабилна ангина
• 
  Атриовентрикуларен блок трета степен
• 
  Комбинирана терапия със силни инхибитори на цитохром P450 3A4 като азолни противогъбични средства (кетоконазол, интраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, перорален еритромицин, йозамицин, телитромицин), HIV протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (вж. точки 4.5 и 5.2)
• 
  Комбинирана терапия с верапамил или диалтиазем, които са умерени инхибитори на CYP3A4 и имат свойства за понижаване на сърдечната честота (вижте точка 4.5)
• 
  Бременност, кърмене и жени във фертилна възраст, които не използват надеждна контрацепция (вижте точка 4.6)

4.4 Специални инструкции и предпазни мерки при употреба

Специални предупреждения:

Липса на полза от клиничния резултат при пациенти със симптоматична хронична стабилна ангина

Ивабрадин е показан само за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия, тъй като ивабрадин няма благоприятен ефект върху сърдечно-съдовите резултати (напр. миокарден инфаркт или сърдечно-съдова смъртност) (вж. точка 5.1).
Измерване на пулса

Като се имат предвид значителните колебания в сърдечната честота във времето, трябва да се извършва периодично измерване на сърдечната честота, ЕКГ или 24-часов мониторинг преди започване на лечението и преди титриране на дозата. Това се отнася и за пациенти с ниска сърдечна честота, особено когато сърдечната честота е под 50 удара в минута или след намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Сърдечна аритмия

Ивабрадин не е ефективен за лечение или профилактика на сърдечни аритмии и има вероятност да загуби ефективността си в случай на тахиаритмия (напр. суправентрикуларна или камерна пароксизмална тахикардия). Поради това ивабрадин не се препоръчва при пациенти с предсърдно мъждене или други видове сърдечни аритмии, които водят до намалена функция на синусовия възел.

Пациентите, лекувани с ивабрадин, са с повишен риск от развитие на предсърдно мъждене (вж. точка 4.8). Предсърдното мъждене е често срещано при пациенти, приемащи едновременно амиодарон или мощни антиаритмични средства от клас I. Препоръчва се редовно клинично наблюдение на пациенти, лекувани с ивабрадин за предсърдно мъждене (персистиращо или пароксизмално); наблюдението трябва да включва ЕКГ мониториране, ако е клинично показано. (например , в случай на повишена стенокардия, ускорен пулс, неравномерен пулс).

Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на предсърдно мъждене и трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако се появи.

Ако по време на лечението се развие предсърдно мъждене, трябва да се оцени съотношението полза/риск от по-нататъшното лечение с ивабрадин.

Пациенти с хронична сърдечна недостатъчност с нарушения на интравентрикуларната проводимост (блок на левия бедрен сноп, блок на десния сноп) и камерна диссинхрония трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Употреба при пациенти с атриовентрикуларен блок втора степен

Предписване на ивабрадин при пациенти с атриовентрикуларен блок II степен не се препоръчва.

Употреба при пациенти с ниска сърдечна честота

Терапията с ивабрадин не трябва да се предписва на пациенти, чиято сърдечна честота в покой е под 70 удара в минута преди започване на лечението (вж. точка 4.3).

Ако по време на лечението сърдечната честота в покой постепенно намалее до под 50 удара/мин и остане там или ако пациентът изпитва симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония, тогава дозата трябва да се титрира надолу или да се преустанови лечението, ако симптомите се появят персистират брадикардия или сърдечна честота под 50 удара/мин (вж. точка 4.2).

Комбинирана терапия с блокери на калциевите канали

Едновременната употреба на ивабрадин с блокери на калциевите канали, които забавят сърдечната честота, като верапамил или дилтиазем, е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.5). При приемане на ивабрадин в комбинация с нитрати и дихидропиридинови блокери на калциевите канали, като амлодипин, не са отбелязани проблеми с безопасността. Не е установена допълнителна ефективност на ивабрадин, когато се приема в комбинация с дихидропиридинови блокери на калциевите канали (вж. точка 5.1).

Хронична сърдечна недостатъчност

Сърдечната недостатъчност трябва да е стабилна, за да се вземе решение за лечение с ивабрадин. Ивабрадин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност IV клас според класификацията NYHA поради ограничените данни в тази популация.

Удар

Не се препоръчва приема на ивабрадин веднага след инсулт, тъй като няма данни за такива ситуации.

Визия

Ивабрадин повлиява функцията на ретината. Няма доказателства, че лечението с ивабрадин причинява дългосрочна токсичност за ретината (вж. точка 5.1). Ако се установят неочаквани промени в зрителната функция, трябва да се обмисли прекратяване на лечението. Трябва да се внимава, когато се предписва ивабрадин на пациенти с пигментен ретинит.

Предпазни мерки при прием

Пациенти с хипотония

Има ограничени данни за пациенти с лека до умерена хипотония, така че трябва да се внимава, когато се предписва ивабрадин на пациенти от тази група. Ивабрадин е противопоказан при пациенти с тежка хипотония (кръвно налягане

Предсърдно мъждене - сърдечни аритмии

При фармакологична кардиоверсия при пациенти, лекувани с ивабрадин, не е имало риск от (прекомерна) брадикардия при възстановяване на синусовия ритъм. Въпреки това, поради липса на достатъчно данни, трябва да се обмисли неспешна кардиоверсия с постоянен ток в рамките на 24 часа след последната доза ивабрадин.

Употреба при пациенти с вроден QT синдром или пациенти, приемащи лекарства, които удължават QT интервала

Пациенти с вроден QT синдром или пациенти, приемащи лекарства, които удължават QT интервала, трябва да избягват ивабрадин (вж. точка 4.5). Ако такава комбинация е необходима, трябва да се извършва внимателно проследяване на сърдечната функция.

Намаляването на сърдечната честота, причинено от ивабрадин, може да увеличи удължаването на QT интервала, което може да причини по-специално тежки аритмии. Торсада де Точки.

Пациенти с хипертония, изискващи корекции в лечението на кръвното налягане

В проучването SHIFT повече пациенти са имали епизоди на високо кръвно налягане в групата, лекувана с ивабрадин (7,1%) в сравнение с групата на плацебо (6,1%). Най-често тези епизоди са били краткотрайни и са настъпили след промяна в лечението на високо кръвно налягане; тези епизоди са преходни и по никакъв начин не повлияват ефекта от лечението с ивабрадин. Ако настъпят промени в лечението при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, лекувани с ивабрадин, кръвното налягане трябва да се проследява на подходящи интервали (вж. точка 4.8).

Помощни вещества

Таблетките съдържат лактоза, така че това лекарство трябва да се избягва от пациенти с редки проблеми на наследствена непоносимост към лактоза, Lapp лактазен дефицит или лошо усвояване на глюкоза-галактоза.
4.5 Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействие

Фармакодинамични видове взаимодействия:

• 
  сърдечно-съдови лекарства, които удължават QT интервала (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон),
• 
  лекарства, които не са предназначени за лечение на сърдечно-съдови заболявания, които удължават QT интервала (например пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, халофантрин, пентамидин, сизаприд, еритромицин IV).

Когато се приема ивабрадин, трябва да се избягва едновременната употреба на сърдечно-съдови лекарства и лекарства, които не са предназначени за лечение на сърдечно-съдови заболявания, които удължават QT интервала, тъй като удължаването на QT интервала може да доведе до усложнения, ако сърдечната честота намалее прекомерно. Ако такава комбинация е необходима, трябва да се извършва внимателно сърдечно наблюдение (вж. точка 4.4).
Предупреждения при комбинирана употреба

Калий-съхраняващи диуретици (тиазидни и бримкови диуретици): Хипокалиемията може да увеличи риска от аритмия. Ивабрадин може да причини брадикардия; в резултат на това комбинацията от хипокалиемия и брадикардия може да провокира появата на тежки аритмии, особено при пациенти със синдром на дълъг QT интервал, както вроден, така и индуциран.

Фармакокинетични видове взаимодействия:

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Метаболизмът на ивабрадин се осъществява само с участието на цитохром CYP3A4, докато ивабрадин е много слаб инхибитор на този цитохром. Не е доказано, че ивабрадин повлиява метаболизма или плазмените концентрации на други CYP3A4 субстрати (слаби, умерени и силни инхибитори). Предполага се, че инхибиторите и индукторите на CYP3A4 взаимодействат с ивабрадин и повлияват неговия метаболизъм и фармакокинетика в значителна степен от клинична гледна точка. При проучвания за лекарствени взаимодействия е установено, че инхибиторите на CYP3A4 повишават плазмената концентрация на ивабрадин, а индукторите водят до нейното намаляване. Повишените плазмени концентрации на ивабрадин могат да бъдат свързани с риск от прекомерна брадикардия (вж. точка 4.4).

Противопоказания за комбинирана употреба

Комбинираната употреба със силни инхибитори на CYP3A4 като азолни противогъбични средства (кетоконазол, интраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, перорален еритромицин, йозамицин, телитромицин), HIV протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон е противопоказана (вж. точка 4.3). Мощни инхибитори на CYP3A4 като кетоконазол (200 mg веднъж дневно) и йозамицин (1 g два пъти дневно) водят до 7- до 8-кратно увеличение на средната плазмена експозиция на ивабрадин.
С умерени инхибитори на CYP3A4: Специфични проучвания за взаимодействия, проведени при здрави доброволци и пациенти, показват, че едновременната употреба на ивабрадин с депресанти на сърдечната честота дилтиазем или верапамил води до повишена експозиция на ивабрадин (2- до 3-кратно увеличение на AUC), както и до допълнително намаляване на сърдечната честота с 5 удара/мин. Приемът на ивабрадин едновременно с тези лекарства е противопоказан (вж. точка 4.3 4).

Сок от грейпфрут: експозицията на ивабрадин се удвоява, когато се прилага едновременно със сок от грейпфрут. Следователно приемането на ивабрадин със сок от грейпфрут трябва да се избягва.

Предупреждения при комбинирана употреба

• 
  с умерени инхибитори на CYP3A4: Комбинацията на ивабрадин с други умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. флуконазол) е възможна при начална доза от 2,5 mg два пъти дневно и при условие, че сърдечната честота в покой е повече от 70 удара/мин, с проследяване на сърдечната честота;
• 
  с индуктори на CYP3A4: индуктори на CYP3A4 (например рифампицин, барбитурати, фенитоин, Хиперикум перфоратум [жълт кантарион]) може да доведе до намалена експозиция и активност на ивабрадин. Едновременната употреба на лекарства, които са индуктори на CYP3A4, може да наложи коригиране на дозата на ивабрадин. Доказано е, че приемането на ивабрадин 10 mg два пъти дневно в комбинация с жълт кантарион намалява AUC на ивабрадин 2 пъти. По време на лечението с ивабрадин е необходимо да се намали консумацията на жълт кантарион.

Други комбинирани употреби

Според резултатите от специални проучвания за фармакологични взаимодействия, следните лекарства нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на ивабрадин: инхибитори на протонната помпа (омепразол, лансопразол), силденафил, инхибитори на хидроксиметилглутарил-коензим А редуктаза (симвастатин), калций канални блокери от дихидропиридиновата група (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Освен това е установено, че ивабрадин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на симвастатин, амлодипин, лацидипин, върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин и върху фармакодинамиката на аспирин.

В основните клинични изпитвания фаза III не е имало ограничения за следните лекарства, които поради това са били рутинно комбинирани с ивабрадин и не са пораждали опасения за безопасността: инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, антагонисти на ангиотензин II рецептора, бета-блокери, диуретици, краткосрочни и дългодействащи нитрати, инхибитори на хидроксиметилглутарил-коензим А редуктаза, фибрати, инхибитори на протонната помпа, перорални антидиабетни лекарства, аспирин и други антитромбоцитни лекарства.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са проведени само с възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени във фертилна възраст

Жените във фертилна възраст трябва да използват надеждна контрацепция по време на лечението (вж. точка 4.3).

Бременност

Данните за употребата на ивабрадин от жени по време на бременност са или недостатъчни, или липсват. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Тези проучвания разкриват ембриотоксични и тератогенни ефекти (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при употреба при хора е неизвестен и ивабрадин е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Кърмене

Проучванията при животни показват, че ивабрадин се екскретира в млякото, поради което ивабрадин е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).

Жените, които се нуждаят от лечение с ивабрадин, трябва да спрат да кърмят и да изберат друг начин за хранене на бебето си.
Плодовитост

Проучванията при плъхове не показват ефект нито при мъжки, нито при женски (вижте точка 5.3).

4.7 Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

Проведено е специално изследване с участието на здрави доброволци. Целта му е да оцени възможния ефект на ивабрадин върху способността за шофиране. Няма доказателства, че ивабрадин влияе върху качеството на шофиране. Въпреки това, в постмаркетинговия опит са докладвани случаи на нарушена способност за шофиране поради зрителни симптоми. Ивабрадин може да причини преходно усещане за светлина, главно под формата на фосфени (вж. точка 4.8). Възможността за такива светлинни усещания трябва да се има предвид при шофиране или работа с машини в ситуации, при които могат да възникнат внезапни промени в осветеността, особено при шофиране през нощта.

Ивабрадин не повлиява способността за управление на машини.
4.8 Странични ефекти

Резюме на профила за сигурност

За да се проучи ивабрадин, са проведени клинични проучвания, в които са участвали приблизително 45 000 души.

Най-честите нежелани реакции на ивабрадин са усещане за светлина (фосфени) и брадикардия, които са зависими от дозата и са свързани с фармакологичен ефектлекарство.
Таблица със списък на страничните ефекти:

По време на клинични проучвания са идентифицирани следните нежелани реакции, чиято оценка се основава на следните данни за честотата на поява: много често (≥1/10), често (≥1/100 до

Органи и системи на тялото	Честота	Нежелан реакции
Нарушения на кръвта и лимфната система	Рядко	Еозинофилия
Метаболитни и хранителни разстройства	Рядко	Хиперурикемия
Нарушения на нервната система	Често	Главоболие, главно през първия месец от лечението Замаяност, вероятно свързана с брадикардия
	рядко*	Синкоп, вероятно свързан с брадикардия
Зрителни нарушения	Често	Светлинни усещания (фосфени)
	Често	Зрителни увреждания
	рядко*	Двойно виждане Влошаване на зрението
Нарушения на слуха и лабиринта	Рядко	Световъртеж
Сърдечни нарушения	Често	Брадикардия Атриовентрикуларен блок първа степен (увеличен PQ интервал на ЕКГ) Вентрикуларни екстрасистоли предсърдно мъждене
	Рядко:	трептене Суправентрикуларни екстрасистоли
	Много рядко	Атриовентрикуларен блок от втора степен. Атриовентрикуларен блок трета степен Синдром на болния синус
Съдови нарушения	Често	Неконтролирано кръвно налягане
	рядко*	Хипотония, вероятно свързана с брадикардия
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Рядко	диспнея
Стомашно-чревни нарушения	Рядко	гадене диария Болка в корема
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	рядко*	Ангиоедем
	редки*	Еритема Копривна треска
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Рядко	Мускулни крампи
Общи нарушения и нарушения на мястото на приложение	рядко*	Астения, вероятно свързана с брадикардия Умора, вероятно свързана с брадикардия
	редки*	Неразположение, вероятно свързано с брадикардия
Лабораторни и инструментални данни	Рядко	Повишен креатинин в кръвта Удължаване на QT интервала на ЕКГ

*Честота, изчислена от клинични проучвания за нежелани събития, идентифицирани в спонтанни съобщения

Описание на избрани нежелани реакции:

Светлинни усещания (фосфени): наблюдавани при 14,5% от пациентите, описани като краткотрайно усещане за повишена осветеност в ограничена част от зрителното поле. Те обикновено се появяват при внезапна промяна в осветлението. Фосфените могат също да бъдат описани като ореол, разлагане на изображение (стробоскопски или калейдоскопски ефекти), цветни светлинни проблясъци или множество изображения (постоянство в ретината). Фосфени обикновено се наблюдават през първите два месеца от лечението, след което могат да се появят отново. Фосфените обикновено се описват като леки до умерени събития. Всички фосфени са спрени по време или в края на лечението, от които по-голямата част (77,5%) са спрени по време на лечението. Фосфените са довели до промени в ежедневието или прекратяване на лечението при по-малко от 1% от пациентите.

Брадикардия се съобщава при 3,3% от пациентите през първите 2-3 месеца след започване на лечението. 0,5% от пациентите са имали тежка брадикардия: 40 удара/мин или по-малко.
В проучването SIGNIFY предсърдно мъждене се наблюдава при 5,3% от пациентите, приемащи ивабрадин, в сравнение с 3,8% в групата на плацебо. В кохортен анализ на двойно-слепи, контролирани фаза II/III проучвания с продължителност най-малко 3 месеца, включващи повече от 40 000 души, честотата на предсърдно мъждене е 4,86% при пациенти, лекувани с ивабрадин, в сравнение с 4,08% в контролните групи, което съответства на коефициент на риск 1,26, 95% CI.
Събиране на съобщения за подозирани нежелани реакции:

Събирането на доклади за подозирани нежелани реакции след регистрация на лекарството е от голямо значение. Това позволява непрекъснат мониторинг на съотношението полза/риск от лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават подозирани нежелани реакции чрез националната система за съобщаване.

4.9 Предозиране

Симптоми

Предозирането може да доведе до тежка и продължителна брадикардия (вж. точка 4.8).

Лечение

При тежки форми на брадикардия трябва да се проведе симптоматично лечение в болница. Брадикардия с лош хемодинамичен толеранс трябва да се лекува симптоматично, което може да включва интравенозни бета-стимулиращи средства като изопреналин. Ако е необходимо, може да се предпише временна сърдечна стимулация.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНО ДЕЙСТВИЕ
5.1 Фармакодинамично действие
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на сърдечни заболявания, ATC код: C01EB17.
Механизъм на действие

Механизмът на действие на ивабрадин е селективно и специфично инхибиране Ако канали на синусовия възел на сърцето, което води до удължаване на спонтанната диастолна деполяризация и дозозависимо намаляване на сърдечната честота. Това средство не повлиява времето на интраатриална, атриовентрикуларна или интравентрикуларна проводимост, контрактилитета на миокарда или вентрикуларната реполяризация.

Ивабрадин може също да взаимодейства с азч канали ретина, подобно на азf сърдечни канали, участващи в появата на временни промени в системата за зрително възприятие, дължащи се на промени в реакцията на ретината към ярки светлинни стимули. При определени обстоятелства (като бързи промени в светлината) ивабрадин частично инхибира електрическия импулс азч, което понякога води до усещане за светлина при някои пациенти. Тези светлинни усещания (фосфени) се описват като кратко усещане за повишена яркост в ограничена част от зрителното поле (вж. точка 4.8).
Фармакодинамични ефекти
Основното фармакодинамично свойство на ивабрадин при хора е специфично, дозозависимо намаляване на сърдечната честота. Анализът на намаляването на сърдечната честота при дози, по-големи от 20 mg два пъти дневно, показва тенденция към ефект на плато, което намалява риска от тежка брадикардия (по-малко от 40 удара/мин) (вж. точка 4.8).

При обичайно препоръчваната доза намаляването на сърдечната честота в покой и по време на тренировка е приблизително 10 удара/мин. Това води до намаляване на натоварването на сърцето и консумацията на кислород от миокарда. Ивабрадин не повлиява интракардиалната проводимост, контрактилитета (без отрицателни инотропни ефекти) или камерната реполяризация:

• 
  Клиничните електрофизиологични проучвания показват, че ивабрадин не повлиява времето или интервалите на атриовентрикуларната и интраатриалната проводимостQT;
• 
  при пациенти с левокамерна дисфункция (фракция на изтласкване на лявата камера,LVEF, от 30 до 45%) ивабрадин не е имал отрицателен ефект върхуLVEF.

Клинична ефикасност и безопасност
Антиангинозните и антиисхемичните ефекти на ивабрадин са изследвани в пет двойно-слепи рандомизирани проучвания (три сравнени с плацебо и по едно сравнено с атенолол и амлодипин). Общо 4111 пациенти със стабилна стенокардия са участвали в тези проучвания, 2617 от които са получавали ивабрадин.
Ивабрадин 5 mg два пъти дневно е показал ефективност в рамките на 3-4 седмици след започване на лечението въз основа на тестове с натоварване. Потвърдена е и ефективността на доза от 7,5 mg, когато се приема два пъти дневно. По-конкретно, в сравнително проучване, използващо сравнителен атенолол, беше открита допълнителна полза в сравнение с дозата от 5 mg два пъти дневно: при най-ниската потентност на лекарството, общото време за упражнения се увеличава с приблизително 1 минута след един месец на дозиране от 5 mg два пъти дневно след това се наблюдава увеличение на продължителността от почти 25 секунди след допълнителен тримесечен период с принудително титриране до 7,5 mg два пъти дневно. Това проучване потвърждава антиангинозните и антиисхемичните ползи от ивабрадин при пациенти на възраст 65 и повече години. Ефикасността на дозите от 5 и 7,5 mg два пъти дневно е наблюдавана във всички проучвания при параметрите на теста с натоварване (обща продължителност на натоварването, време до ограничена стенокардия, време до поява на стенокардия и време до 1 mm депресия на ST-сегмента). Тази ефективност е придружена от намаляване на честотата на стенокардните пристъпи с приблизително 70%. Когато се приема два пъти на ден, ивабрадин осигурява еднаква ефективност за 24 часа.
В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на 889 пациенти, ивабрадин, прилаган в комбинация с атенолол 50 mg веднъж дневно, демонстрира адитивен ефект върху параметрите на теста за капацитет при натоварване при най-ниска активност (12 часа след перорално приложение).
Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, включващо 725 пациенти, не открива допълнителна ефикасност на ивабрадин в сравнение с амлодипин при най-ниската лекарствена активност (12 часа след перорално дозиране), докато допълнителна ефикасност е показана при пикова лекарствена активност (3-4 часа след перорално дозиране) .часове след перорална доза).
В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, включващо 1277 пациенти, ивабрадин демонстрира статистически значима нарастваща ефикасност в отговора на лечението (дефиниран като намаляване на най-малко 3 стенокардни пристъпа на седмица и/или увеличаване на времето на депресия на ST сегмента с 1 mm, според за най-малко 60 s по време на теста на бягаща пътека), докато приемате амлодипин 5 mg/ден или нифедипин GITS 30 mg/ден (след 12 часа перорален ивабрадин) след 6-седмичен период на лечение (OR=1,3, 95% CI; p= 0,012). Ивабрадин не показва допълнителна ефикасност по отношение на вторичните крайни точки на параметрите на EET по време на продължителността на лекарството, докато при пика (3-4 часа след перорално приложение на ивабрадин) е демонстрирана допълнителна ефикасност.
При проучвания за ефикасност ивабрадин остава напълно ефективен в продължение на 3-4 месеца лечение. Няма признаци за развитие на фармакологичен толеранс (загуба на ефективност) по време на лечението или синдром на отнемане при внезапно спиране на лечението. Антиангинозните и антиисхемичните ефекти на ивабрадин са причинени от дозозависимо понижение на сърдечната честота и значително намаляване на така наречения двоен продукт (сърдечна честота умножена по систолично кръвно налягане) в покой и по време на физическо натоварване. Ефектът на лекарството върху кръвното налягане и периферното съдово съпротивление е незначителен и не е клинично значим.
Доказано е дълготрайно намаляване на сърдечната честота при пациенти, които са получавали ивабрадин в продължение на поне една година (n = 713). Не са наблюдавани ефекти върху метаболизма на глюкозата или мазнините.
Антиангинозната и антиисхемичната ефикасност на ивабрадин се поддържа при пациенти с диабет (n = 457), с профил на безопасност, подобен на този на цялата популация.
Проучването BEAUTIFUL е голямо проучване, включващо 10 917 пациенти с коронарна артериална болест и левокамерна дисфункция (LVEF).В post hoc анализ на подгрупата пациенти със симптоми на стенокардия при рандомизиране (n=1507), няма сигнали за безопасност по отношение на сърдечно-съдова смъртност, хоспитализация за остър миокарден инфаркт или сърдечна недостатъчност (ивабрадин 12,0% спрямо плацебо 15,5%, p=0,05).
Голямото проучване SIGNIFY е проведено при 19 102 пациенти с коронарна артериална болест и без клинична сърдечна недостатъчност (LVEF >40%), получаващи оптимална основна терапия. Терапевтичен режим, използващ повече от одобрената доза (начална доза от 7,5 mg два пъти дневно (5 mg два пъти дневно, ако възрастта е ≥75 години) и титрирана до 10 mg два пъти дневно). Първичният резултат е комбинация от сърдечно-съдова смъртност и нефатален миокарден инфаркт. Проучването не показва разлика в първичната съставна крайна точка (PCE) в групата на ивабрадин в сравнение с групата на плацебо (относителен риск ивабрадин/плацебо 1,08, p=0,197). Брадикардия се съобщава при 17,9% от пациентите в групата на ивабрадин (2,1% в групата на плацебо). 7,1% от пациентите в проучването са получавали верапамил, дилтиазем или силни инхибитори на CYP3A4.

Установено е малко статистически значимо увеличение на PCE в предварително определена подгрупа пациенти с CCS клас II или по-висока ангина на изходно ниво (n=12 049) (годишна честота 3,4% срещу 2,9%, относителен риск ивабрадин/плацебо 1,18, p=0,018), но не и в подгрупата на обща стенокардия с клас ≥ I (n=14286) (относителен риск ивабрадин/плацебо 1,11, p=0,110).

Използването на по-висока от одобрената доза в проучването не обяснява напълно тези резултати.
SHIFT е голямо многоцентрово, международно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 6505 възрастни пациенти със стабилна ХСН (за ≥ 4 седмици).

Проучването включва популация от пациенти със сърдечна недостатъчност клас II-IV по NYHA, с намалена левокамерна фракция на изтласкване (LVEF≤35%) и сърдечна честота ≥70 удара/мин. Пациентите са получавали стандартно лечение, включващо бета-блокери (89%), АСЕ инхибитори и/или ангиотензин II антагонисти (91%), диуретици (83%) и антиалдостеронови средства (60%). В групата на ивабрадин 67% от пациентите са лекувани със 7,5 mg два пъти дневно. Средната продължителност на лечението е 22,9 месеца.

Лечението с ивабрадин е свързано с намаляване на сърдечната честота средно с 15 удара/мин от изходна стойност от 80 удара/мин. Разликата в сърдечната честота между ивабрадин и плацебо е 10,8 удара/мин на 28-ия ден, 9,8 удара/мин на 12-ия месец и 8,3 удара/мин на 24-ия месец.

Проучването демонстрира клинично и статистически значимо 18% намаление на риска по отношение на първичната съставна крайна точка на сърдечносъдова смъртност и хоспитализация за влошаване на сърдечната недостатъчност (относителен риск: 0,82, 95% CI -p
Ефект от лечението върху първичната съставна крайна точка, нейните компоненти и вторичните крайни точки.

	Ивабрадин (N=3241)	Плацебо (N=3264)	Относителен риск	p стойност
Първична съставна крайна точка	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82
Композитни компоненти: CV смъртност Хоспитализация поради влошена СН	514 (15.86)	672 (20.59)	0.91 0.74
Други вторични крайни точки: Всички причини за смъртта Смърт от сърдечна недостатъчност - Хоспитализация по някаква причина Хоспитализация по CV причини	113 (3.49) 977 (30.15)	151 (4.63) 1122 (34.38)	0.90 0.74 0.89 0.85	0.003 0.0002

Намалението в първичната крайна точка се наблюдава еднакво независимо от пола, класа по NYHA, исхемичната или неисхемичната етиология на сърдечната недостатъчност или анамнезата за диабет или хипертония.

В подгрупата пациенти с HR˃75 удара в минута (n=4150), има по-голямо намаление на първичната съставна крайна точка с 24% (относителен риск: 0,76, 95% CI - p Има значително подобрение на първичната съставна крайна точка във всички групи пациенти, получаващи бета-блокери (относителен риск: 0,85, 95% CI) В подгрупата пациенти със сърдечна честота˃75 удара/мин и на препоръчителните таргетни дози бета-блокери, няма статистически значима полза от първичната крайна точка (относителен риск: 0,97, 95% CI) и други вторични крайни точки, включително хоспитализация поради влошаване на сърдечната недостатъчност (относителен риск: 0,79, 95% CI) или смърт от сърдечна недостатъчност (относителен риск: 0,69, 95% CI) .
Имаше значително подобрение в класа по NYHA при последната стойност, като 887 (28%) пациенти на ивабрадин се подобриха в сравнение със 776 (24%) пациенти на плацебо (p=0,001).
В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на 97 пациенти бяха извършени специфични офталмологични тестове за документиране на функцията на системите на конуса и пръчката и аферентните зрителни пътища (т.е. електроретинограма, статични и кинетични зрителни полета, цветно зрение, зрителна острота). При пациенти, приемащи ивабрадин за лечение на хронична стабилна стенокардия повече от 3 години, ивабрадин не е показал токсичност за ретината.

Педиатрична популация:
Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 116 педиатрични пациенти с хронична сърдечна недостатъчност и дилатативна кардиомиопатия (DCM) (17 на възраст 6-12 месеца, 36 на възраст 1-3 години и 63 на възраст 3-18 години). ). 74 пациенти са получили ивабрадин (съотношение 2:1) в допълнение към оптималната базисна терапия.

Началната доза е 0,02 mg/kg два пъти дневно във възрастовата група 6-12 месеца, 0,05 mg/kg два пъти дневно във възрастовата група 1-3 години и 3-18 годишната възрастова група под 40 kg и 2,5 mg два пъти дневно във възрастовата подгрупа 3-18 години и ≥ 40 kg. Дозата е коригирана въз основа на терапевтичния отговор с максимални дози съответно от 0,2 mg/kg два пъти дневно, 0,3 mg/kg два пъти дневно и 15 mg два пъти дневно. В това проучване ивабрадин е прилаган перорално в течна или таблетна форма два пъти дневно. Липсата на фармакокинетична разлика между двете форми е доказана в отворено, рандомизирано, двупериодно кръстосано проучване при 24 здрави възрастни доброволци.

По време на периода на титриране от 2 до 8 седмици е постигнато 20% намаление на сърдечната честота без брадикардия при 69,9% от пациентите в групата на ивабрадин, в сравнение с 12,2% в групата на плацебо (съотношение на шансовете: E = 17,24; CI 95% ).
Средните дози ивабрадин за постигане на 20% намаление на сърдечната честота са 0,13 ± 0,04 mg/kg два пъти дневно, 0,10 ± 0,04 mg/kg два пъти дневно и 4,1 ± 2,2 mg два пъти дневно за възрастовите субпопулации 1-3 години , 3–18 години с тегло под 40 kg, съответно 3–18 години и тегло ≥ 40 kg.

След 12 месеца наблюдение, средната левокамерна фракция на изтласкване се повишава от 31,8% на 45,3% в групата на ивабрадин в сравнение с динамиката от 35,4% на 42,3% в групата на плацебо. Имаше подобрение в класа по NYHA при 37,7% от пациентите в групата на ивабрадин в сравнение с 25,0% от пациентите в групата на плацебо. Разликите не са статистически значими.

Профилът на безопасност при едногодишно проследяване е подобен на този, описан при възрастни пациенти със застойна сърдечна недостатъчност.
Дългосрочните ефекти на ивабрадин върху растежа, пубертета и цялостното развитие, както и дългосрочната ефективност на терапията с ивабрадин в детска възраст за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, не са проучени.
Европейската агенция по лекарствата отхвърли задължителното предоставяне на резултати от проучвания на Coraxan за лечение на стенокардия във всички субпопулации на педиатричната популация.

Европейската агенция по лекарствата отхвърли задължителното предоставяне на резултати от проучвания на Coraxan при лечение на хронична сърдечна недостатъчност при деца на възраст от 0 до 6 месеца.

5.2 Фармакокинетични свойства
Веднъж погълнат, ивабрадин бързо се освобождава от таблетката и е силно разтворим във вода (>10 mg/ml). Ивабрадин е S-енантиомерът, който в viv o не показва склонност към биологична трансформация. Установено е, че N-деметилираният метаболит на ивабрадин е основният активен метаболит при хора.

Абсорбция и бионаличност

Ивабрадин се абсорбира бързо и почти напълно, когато се приема перорално, като пиковите плазмени нива се достигат след приблизително 1 час, когато се приемат на празен стомах. Абсолютната бионаличност на филмираните таблетки ивабрадин е приблизително 40% поради ефекта на първо преминаване през червата и черния дроб.

Храненето забавя абсорбцията с приблизително 1 час и увеличава плазмената експозиция с 20-30%. Препоръчва се таблетката да се приема с храна, за да се намалят интраиндивидуалните вариации на експозицията (вижте точка 4.2).

Разпределение

Ивабрадин се свързва приблизително 70% с плазмените протеини и обемът на разпределение при пациенти в стационарно състояние е близо до 100 L. Максимална концентрацияв плазмата, когато се приема непрекъснато в препоръчваната доза от 5 mg два пъти дневно, е 22 ng/ml (CV = 29%). Средната плазмена концентрация в стационарно състояние е 10 ng/ml (CV=38%).

Биотрансформация

Ивабрадин се метаболизира екстензивно в черния дроб и червата чрез окисление изключително от цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Основният активен метаболит е N-деметилираният метаболит (S 18982), експозицията му е приблизително 40% от изходното съединение. CYP3A4 също участва в метаболизма на този активен метаболит. Ивабрадин има нисък афинитет към CYP3A4 и не води до клинично значима индукция или инхибиране на CYP3A4 и следователно е малко вероятно да промени метаболизма на субстрата на CYP3A4 или плазмените концентрации. Обратно, мощните инхибитори и индуктори могат значително да повлияят плазмените концентрации на ивабрадин (вж. точка 4.5).

Премахване

Основният плазмен полуживот на ивабрадин е 2 часа (70-75% от AUC), а терминалният полуживот е 11 часа. Общият клирънс е приблизително 400 ml/min, бъбречният клирънс е приблизително 70 ml/min. Екскрецията на метаболитите се извършва в същата степен в урината и изпражненията. Около 4% от пероралната доза се екскретира в урината като непроменен продукт.

Линейност/нелинейност

Кинетиката на ивабрадин за всички дози от 0,5 до 24 mg е линейна.

Индивидуални категориинаселение:

• 
  Възрастен: Не са наблюдавани фармакокинетични разлики (AUC и Cmax) между пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) или много стари (≥ 75 години) пациенти и общата популация (вж. точка 4.2).
• 
  Увредена бъбречна функция: ефектът на бъбречната недостатъчност (креатининов клирънс от 15 до 60 ml/min) върху фармакокинетиката на ивабрадин е много ограничен, това се дължи на ниския принос на бъбречния клирънс (около 20%) за общото елиминиране на ивабрадин и неговия основен метаболит S 18982 (вж. точка 4.2).

- Чернодробно увреждане: При пациенти с леко чернодробно увреждане (до Child-Pugh скор 7), несвързаната AUC на ивабрадин и основния активен метаболит е приблизително 20% по-висока, отколкото при лица с нормална чернодробна функция. Данните са недостатъчни, за да се направят заключения при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Няма налични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.3).

Педиатрична популация: Фармакокинетичният профил на ивабрадин при педиатрични пациенти с хронична сърдечна недостатъчност на възраст от 6 месеца до 18 години е подобен на описания при възрастни, когато схемата на титриране се основава на възрастта и теглото.

Връзка между фармакокинетиката (PK) и фармакодинамиката (PD)

Анализът на връзката между ФК и ФД показва, че намаляването на сърдечната честота е почти линейно зависимо от повишаването на плазмените концентрации на ивабрадин и метаболита S 18982 в дози до 15-20 mg, когато се приема два пъти дневно. При по-високи дози сърдечната честота вече не намалява пропорционално на плазмената концентрация на ивабрадин и има тенденция да достигне плато. Високата експозиция на ивабрадин, която може да възникне при комбиниране със силни инхибитори на CYP3A4, може да доведе до рязко намаляване на сърдечната честота, въпреки че този риск се намалява от умерените инхибитори на CYP3A4 (вж. точки 4.3, 4.4 и 4.5). ФК/ФД зависимостите на ивабрадин при педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до 18 години с хронична сърдечна недостатъчност са подобни на ФК/ФД зависимостите, докладвани при възрастни.

5.3 Неклинични данни за безопасност
Предклиничните данни, базирани на проучвания за конвенционална фармакологична безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и канцерогенност, не показват специфичен риск за хората. Проучвания за токсичност срещу репродуктивна системане разкриват ефекта на ивабрадин върху фертилитета на мъжки и женски плъхове. Когато животните са получавали лекарството в дози, близки до терапевтичните по време на бременност по време на органогенезата, това е довело до по-често развитие на сърдечни дефекти при фетуси на плъхове и малък брой случаи на фетуси с ектродактилия при зайци.

Когато кучетата получават ивабрадин (в дози от 2, 7 или 24 mg/kg/ден) в продължение на една година, те показват обратими промени във функцията на ретината, но не са придружени от промени в зрителните структури. Тези данни съвпадат с фармакологичния ефект на ивабрадин, който се свързва с неговото взаимодействие с хиперполяризирани токове I h в ретината, които по своите характеристики са до голяма степен подобни на тока на пейсмейкъра I f.

Други дългосрочни проучвания за повторна употреба и проучвания за канцерогенност не показват никакви клинично значими промени.
Оценка на риска за заобикаляща среда

Оценката на риска за околната среда на ивабрадин е извършена в съответствие с европейските насоки.

Резултатите от тези оценки показват, че ивабрадин не представлява риск за околната среда и че ивабрадин не представлява риск за околната среда.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества

централна част

Лактоза монохидрат

Магнезиев стеарат (E 470 B)

Царевично нишесте

Малтодекстрин

Силициев диоксид, колоиден безводен (E 551)

Филмово покритие

Хипромелоза (E 464)

Титанов диоксид (E171)

Макрогол 6000

Глицерин (Е 422)

Магнезиев стеарат (E 470 B)

Жълт железен оксид (Е 172)

ACTH - адренокортикотропен хормонAPF - ангиотензин-конвертиращ ензимATX - анатомо-терапевтично-химични (класификация)BMKK - блокер на "бавните" калциеви каналивкл. - включителноХИВ - вирус на СПИНСЗО - Световна здравна организацияGKS - глюкокортикостероидHMG-CoA - хидрокси-метилглутарил-коензим АДНК - Дезоксирибонуклеинова киселинадруги - други (о)Стомашно-чревния тракт - стомашно-чревния тракти т.н. - и така нататъкCOMT - катехол-О-метилтрансферазаLH - лутеинизиращ хормонLP - лекарствен продуктPM - лекарствоМАО - моноаминооксидазаMBq - мегабекерелmGy - милигрейmSv - милисивертMIBP - медицински имунобиологичен препаратМКБ - Международна статистическа класификация на болестите и свързаните с тях здравни проблемиКРЪЧМА - международно непатентно наименованиеND - нормативен документНСПВС - нестероидно противовъзпалително лекарствоНПР - нежелана реакцияостри респираторни инфекции - остро респираторно заболяванеRU - удостоверение за регистрацияRF - Руска федерацияSMA - симпатикомиметична активности т.н. - подобно (-th, -oh)TSH - хормон, стимулиращ щитовидната жлезаPDE - фосфодиестеразаFSP - фармакопейна монография на предприятиетоMedDRA - Медицински речник за регулаторни дейности (медицински речник за регулаторни дейности)

Инструкцията е официален документ и се издава от националния регулаторен орган на притежателя на разрешението за употреба (УО) едновременно с УО.

Инструкцията трябва да бъде заверена с печата на фирмата на собственика на ЖП (заявител за регистрация) и подписа на неговия отговорен представител, посочващ длъжността, фамилията и инициалите, или печата на фирмата, действаща чрез пълномощник от името на фирмата. на собственика на ЖП (заявител за регистрация) и подпис на неговия отговорен представител с посочване на длъжността, фамилията и инициалите.

Не е позволено да се одобряват едни и същи инструкции за различни лекарствени форми на лекарства, дори ако те имат еднакви търговско наименование, показания, противопоказания и странични ефекти.

Текстът на инструкциите, включени в опаковката, се отпечатва с размер най-малко 8 пункта - с размер на шрифта, че малката буква “x” да е с височина най-малко 1,4 mm, а разстоянието между редовете трябва да бъде най-малко 3 мм. Заглавията на секциите са подчертани с удебелен шрифт. Избраният вид печат трябва да осигурява максимална яснота.

Пунктуацията трябва да е проста, да се използват запетаи, точки, тирета и изброяване. Текстът не трябва да съдържа правописни и правописни грешки.

Изложението на текста трябва да бъде ясно, конкретно, стегнато, без повторения (в рамките на един раздел) и да изключва възможността за различно тълкуване. Инструкциите, преведени от други езици, трябва да бъдат адаптирани към медицинската терминология на руския език.

Четенето на инструкциите от пациента трябва да му осигури достатъчно и достъпна информация за самостоятелност правилно приеманелекарство, предписано от лекар или закупено самостоятелно без рецепта. Пациентът трябва да получи достъпни и пълна информациянеобходими за осигуряване на правилно и безопасно приложение на лекарството.

В разделите, разглеждащи профила на ефективността и безопасността на лекарството, се препоръчва да се опишат подробно състоянията, при които пациентът трябва да се консултира с лекар (например да не се ограничава до термина „агранулоцитоза“ или „хипогликемия“, но допълнително посочете техните прояви на достъпен за пациента език); Ако е възможно, обяснете специални термини.

Не се допускат съкращения на думи в текста и надписи под чертежи, диаграми и други илюстрации без предварително декодиране и/или превод на руски език.

Това лекарство е лично за вас и не трябва да се дава на други, защото може да им навреди, дори ако имат същите симптоми като вас.

Това лекарство се отпуска без рецепта. За постигане на оптимални резултати трябва да се използва стриктно при спазване на всички препоръки, съдържащи се в инструкциите.

Свържете се с Вашия лекар, ако състоянието Ви се влоши или ако няма подобрение след... дни (ако има такава информация).