За одобряване на изискванията за инструкции за медицинска употреба на лекарства. Инструкции за медицинска употреба на лекарството Лекарствата трябва да се използват в съответствие с инструкциите

Етанол

Регистрационен номер:P N003960/01

Търговско наименование

Етанол

Международно непатентно име или родово име

Доза от

Разтвор за приготвяне на лекарствени форми

Описание

Прозрачна, безцветна, подвижна течност с характерен алкохолен мирис.

Фармакологична група

Антисептик

Фармакологични свойства

Антимикробното средство, когато се прилага локално, има антисептичен ефект (денатурира протеините на микроорганизмите).

Активен срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии и вируси. Антисептичната активност се увеличава с увеличаване на концентрацията на етанол.

За дезинфекция на кожата използвайте 70% разтвор, който прониква в по-дълбоките слоеве на епидермиса по-добре от 95% и има дъбен ефект върху кожата и лигавиците.

Показания за употреба

Използва се като антисептик и дезинфектант (обработка на медицински инструменти, ръце на хирург и хирургично поле) и локално дразнещо средство.

Противопоказания

Свръхчувствителност.

Внимателно

Бременност, период на кърмене, детство.

Употреба по време на бременност и кърмене

По време на бременност и кърмене те се използват само ако очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода и детето.

Начин на употреба и дози

За обработка на хирургичното поле и предоперативна дезинфекция на ръцете на хирурга използвайте 70% разтвор; за компреси и обтривания (за избягване на изгаряния) се препоръчва използването на 40% разтвор.

95% разтвор трябва да се разреди до необходимите концентрации и да се използва според показанията.

Страничен ефект

Алергични реакции, изгаряне на кожата, зачервяване и болезненост на кожата на мястото на компреса.

Когато се прилага външно, той се абсорбира частично през кожата и лигавиците и може да има резорбтивен общ токсичен ефект (потискане на ЦНС).

Предозиране

Когато се използва външно, предозирането не е известно.

специални инструкции

Когато се използва външно, етанолът се абсорбира частично през кожата и лигавиците, което трябва да се има предвид при употребата му при деца.

Използвайте лекарството според инструкциите за медицинска употребаняма отрицателно въздействие върху производителността опасни видоведейности, изискващи повишено внимание и бързи реакции.

Форма за освобождаване

Разтвор за приготвяне на лекарствени форми 95%, 50 ml в оранжева стъклена бутилка или 100 ml в оранжева стъклена бутилка или буркан. Всяка бутилка или буркан, заедно с инструкции за употреба, се поставят в картонена опаковка.

За болници: 1 литър, 5 литра в полимерна бутилка. Бутилки с равен брой инструкции за медицинска употреба се поставят в кутия от велпапе. 5 л, 10 л, 20 л, 30 л в полимерна туба от полиетилен с ниска плътност. В групова опаковка се поставят кутии с равен брой инструкции за употреба.

Условия за съхранение

При температура от 12 до 15 0 С, в добре затворен съд, далеч от огън.

Поставете на недостъпно за деца място.

Най-доброто преди среща

Да не се използва след изтичане на срока на годност, отбелязан върху опаковката.

Условия за отпускане от аптеките

Освобождаване по рецепта.

Общи положения

основни характеристикилекарствен продукт за медицинска употреба (наричан по-долу КХП) съдържа официална информация за лекарствения продукт за медицинска употреба, предназначена за медицински специалисти с цел правилно предписване на лекарствения продукт и наблюдение на употребата му. Информацията в КХП подлежи на одобрение от упълномощените органи на държавите-членки на Евразийския икономически съюз (наричани по-нататък държавите-членки, Съюзът) в областта на обращението на лекарствени продукти по време на регистрацията и последващото разпространение на регистрираните лекарствен продукт на територията на Съюза. Съдържанието на КХП може да бъде променяно само с одобрението на упълномощените органи на държавите членки в областта на здравеопазването или след изпращане на нотификация в съответствие с правилата за регистрация и изследване на лекарствени продукти за медицинска употреба, одобрени от Евразийска икономическа комисия (наричана по-долу Комисията).

КХП е основният източник на информация за здравните специалисти относно безопасната и ефективна употреба на лекарствен продукт. Инструкциите за медицинска употреба (листовка) (наричани по-нататък лекарствен продукт) на лекарствения продукт са съставени в съответствие с КХП.

Кратката характеристика на продукта не е предназначена да установява общи препоръкина лечение отделни заболявания, но трябва да посочи специфични аспекти на лечението и последствията от употребата на лекарството. КХП не трябва да съдържа общи препоръки за управлението на конкретни пациенти, но трябва да съдържа конкретни аспекти за предписване на подходящото лекарство.

Тези изисквания предоставят насоки относно подаването на информация в КХП. Информацията, представена във всеки раздел на КХП, трябва да съответства както на документа като цяло, така и на заглавието на раздела, за който се отнася. Някои въпроси могат да бъдат разгледани в повече от една част на КХП и в такива случаи може да се направи препратка към други раздели на КХП, които предоставят подходяща допълнителна информация.

Тези изисквания трябва да се разглеждат във връзка със специфичните изисквания за КХП на отделни групи лекарства(например ваксини, пегилирани протеини или лекарствени продукти, получени от кръвна плазма, хомеопатични лекарствени продукти), посочени в Приложения № 2, 3 и 13 към настоящите Изисквания.

По правило се изисква отделна КХП за всяка лекарствена форма, а в някои случаи и за дозировка. Изготвянето на единична КХП за няколко лекарствени форми и (или) дози се извършва в случаите, когато режимът на дозиране на лекарствения продукт 3 предвижда промяна в режима на дозиране или метода на приложение, лекарствената форма, използвана по време на лечението.

КХП трябва да бъде публикувана на уебсайта на упълномощения орган на държавата членка в областта на обращението на лекарствата в информационната и телекомуникационна мрежа Интернет, както и на официалния уебсайт на Съюза в информационната и телекомуникационна мрежа Интернет.

Принципи за представяне на информация за лекарствен продукт, както и въпроси, свързани със съставянето (промяната), изследването и одобрението на информация за лекарствения продукт

1. Информацията, съдържаща се в КХП и лекарствения продукт, трябва да бъде представена в ясна и кратка форма. КХП и лекарственият продукт са включени в модул 1 на регистрационното досие. Ако не са изпълнени изискванията за съставяне на КХП и (или) лекарство, посочени в параграфи 7–9 - за оригиналния лекарствен продукт, в параграфи 7 и 8, параграфи 10.1.1–10.1.3 - за генерични, хибридни, биоподобни ( биоподобни) лекарствени продукти, регистрационното досие на такъв лекарствен продукт или досието за извършване на промени в регистрационното досие на лекарствения продукт се признава за непълно и на заявителя се дава срокът, предвиден от правилата за регистрация и изследване на лекарствени продукти продукти за медицинска употреба, одобрени от Комисията, за подаване на липсващи материали от регистрационното досие в съответствие с коментарите на упълномощения орган (експертна организация) на референтната държава.

2. Всеки раздел трябва да започва с информация, свързана с основната целева група пациенти, за които е предназначен лекарственият продукт, и трябва да бъде допълнен, ако е необходимо, със специфична информация за отделните групи (например деца или възрастни хора). Ако лекарството е предназначено за една целева група от „възрастни пациенти“, тогава не е необходимо да се посочва това във всеки раздел.

3. КХП трябва да използва подходяща медицинска терминология.

4. КХП съдържа информация за конкретен лекарствен продукт, поради което не трябва да включва препратки към други лекарствени продукти, освен в случаите, когато това е предупреждение, препоръчано от упълномощения орган на държавата членка, както и в случай, че лекарството трябва да да се приема според схемата изключително в комбинация с други лекарства.

5. Принципите, установени от тези Изисквания, се прилагат за всички лекарствени продукти. Използването на тези принципи за конкретно лекарство ще зависи от научните доказателства за него и правните особености на регистрацията му. Отклонението от тези изисквания трябва да бъде обосновано в подходящ преглед или резюме на регистрационното досие.

7. За разглеждане се представят проекти на КХП и лекарствени продукти, наред с други неща, във формат MS Word с възможност за редактиране. По време на прегледа, за да отразят най-пълно и коректно 5 коментара, експертите имат право да правят корекции в режим на преглед (функция MS Word) в представения от заявителя проект на КХП и на лекарствения продукт.

8. В случай на промени в КХП и (или) на лекарствения продукт е необходимо да се представят пълни проекти на текущите издания на КХП и (или) на лекарствения продукт, както и пълни проекти на КХП и (или) на лекарствения продукт продукт с промени, направени в режим на преглед. Пълните проекти на КХП и (или) лекарствен продукт с промени, направени в режим на преглед, са предназначени за проследяване на всички направени промени; само пълните проекти на КХП и (или) лекарствен продукт, съгласувани с резултатите от промените, подлежат на одобрение. Всички промени, направени в КХП и (или) лекарствения продукт, трябва да бъдат научно обосновани, с изключение на редакционните промени.

9. При извършване на промени в текста на КХП и на лекарствения продукт, притежателят удостоверение за регистрацияоригиналният лекарствен продукт трябва да бъде включен в модул 1 на регистрационното досие, в съответствие с изискванията на правилата за регистрация и изследване на лекарствени продукти за медицинска употреба, одобрени от Комисията, КХП и лекарствен продукт, одобрен в страната производител и (или) държавата на притежателя на сертификата за регистрация и (или) друга страна по ICH, където е регистриран лекарственият продукт (ако има такава).

10. За генерични, хибридни и биоподобни (биоподобни) лекарствени продукти, когато се правят промени в текста на КХП и на лекарствения продукт, се прилагат следните допълнителни изисквания.

10.1. Притежателят на удостоверението за регистрация на лекарствения продукт трябва да представи:

10.1.1. Копия от КХП и лекарствен продукт на оригиналния (референтен) лекарствен продукт, валидни в рамките на Съюза. Ако 6-ият оригинален (референтен) лекарствен продукт не е регистриран в Съюза, е необходимо да се представят КХП и ЛП на оригиналния (референтен) лекарствен продукт (ако има такъв), валидни в страната на производство и (или) страната на притежателя на разрешение за регистрация и (или) ICH на държавата на езика на държавата, която ги е одобрила.

10.1.2. Декларация, че проектът на КХП и лекарствения продукт на генеричния или биоподобния (биоподобен) лекарствен продукт не се различават от текущата КХП и лекарствения продукт на оригиналния (референтния) лекарствен продукт, с изключение на разликите, идентифицирани и обосновани в съответствие с изискванията дадено в подточка 10.1.3.

10.1.3. Сравнение ред по ред (разположено успоредно на един лист) на текущата КХП и лекарствения продукт на оригиналния (референтния) лекарствен продукт и проекта на КХП и лекарствения продукт на генеричния, хибридния или биоподобния (биоподобен) лекарствен продукт, подчертавайки и оправдаване на всички различия. Типичните разлики включват разлики в производителите, срок на годност, състав на ексципиентите, незначителни разлики в бионаличността или фармакокинетиката, както и разлики, дължащи се на ограничения, предвидени от законите на държавите-членки относно защитата на авторското право и сродните му права. Възможни са и други научно обосновани различия. Разликите в наличието на рискове, позволяващи делимата дозирана форма да бъде разделена на равни части, не винаги ще бъдат незначителни, тъй като те могат значително да повлияят на способността за постигане на режима на дозиране, даден в КХП на референтния лекарствен продукт.

10.2. Ако след регистрация на генеричен, хибриден или биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт в КХП и (или) ЛП на съответния оригинален (референтен) 7 лекарствен продукт се направят промени, тогава притежателят на удостоверението за регистрация на възпроизведения, хибриден или биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт трябва в рамките на 180 календарни дни дни от датата, посочена в раздел 10 от КХП и (или) раздела „Тази листовка е преработена“ на лекарствения продукт на референтния лекарствен продукт, да направи подходящи промени в КХП и (или) лекарствения продукт на такъв генеричен, хибриден или биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт, като се вземат предвид допустимите разлики, посочени в подточка 10.1.3. Ако изискванията на тази алинея не са изпълнени по отношение на такъв генеричен, хибриден или биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт, съответните разпоредби на правилата за регистрация и изследване на лекарствени продукти за медицинска употреба, одобрени от Комисията, при спиране, анулиране (анулиране) на удостоверението за регистрация или ограничаване на използването, или въвеждане на промени в условията на удостоверението за регистрация.

10.3. Ако по време на изследването на КХП и (или) лекарствения продукт на генеричен, хибриден или биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт (като част от потвърждение на регистрация (пререгистрация), привеждане на досието в съответствие, извършване на промени в регистрационното досие ) се установи, че действа в рамките на Съюза или в една от държавите-членки, КХП и (или) лекарственият продукт на оригиналния (референтния) лекарствен продукт не съответства на съвременните данни за ефективността и безопасността на лекарствения продукт. (включително експертни становища и препоръки на оторизирани органи в областта на обращението на лекарства в трети страни) или не отговаря на КХП и (или) За лекарства, одобрени в страната на производство или държавата, която притежава удостоверението за регистрация на лекарството , се прилагат следните 8 разпоредби.

10.3.1. Упълномощеният орган (експертна организация) на държавата-членка формира искане до притежателя на удостоверението за регистрация на съответния оригинален (референтен) лекарствен продукт за необходимостта от коригиране на КХП и (или) лекарствения продукт на такъв оригинален (референтен) продукт. лекарствен продукт и го изпраща на упълномощения орган на референтната държава, която е регистрирала този лекарствен продукт.

10.3.2. Преустановява се проверката на досието на съответния генеричен, хибриден или биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт.

10.3.3. Упълномощеният орган на държавата членка изпраща полученото от експертната организация искане до притежателя на удостоверението за регистрация на съответния референтен лекарствен продукт в срок до 5 работни дни.

10.3.4. Притежателят на удостоверение за регистрация на съответния оригинален (референтен) лекарствен продукт трябва в срок до 60 календарни дни от датата на получаване на искането да подаде до упълномощения орган на държавата членка, изпратила искането, заявление за промени в регистрацията. досие на такъв оригинален (референтен) лекарствен продукт, като се вземат предвид изискванията и препоръките, съдържащи се в полученото искане, или да представи писмена обосновка за липсата на необходимост от извършване на такива промени. Въз основа на писмена обосновка, предоставена от притежателя на удостоверението за регистрация, упълномощеният орган трябва в рамките на 30 календарни дни да оттегли или потвърди изискването за изменение на КХП и (или) на лекарствения продукт. Ако упълномощеният орган потвърди изискванията, посочени в първоначалното искане, или те бъдат коригирани, като се вземат предвид обясненията, предоставени от притежателя на удостоверението за регистрация, промените в регистрационното досие на регистрирания оригинален (референтен) лекарствен продукт се извършват в съответствие с с правилата за регистрация и експертиза на лекарствени продукти за медицинска употреба, утвърдени от комисията.

10.3.5. След одобрение на КХП и (или) на лекарствения продукт на оригиналния (референтния) лекарствен продукт в съответствие с определената процедура се възобновява проверката на регистрационното досие на генеричния, хибридния или биоподобния (биоподобен) лекарствен продукт. В този случай искането, посочено в подточка 10.3.1, не се счита за искане от притежателя на удостоверението за регистрация на генеричен, хибриден или биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт;

10.3.6. Поради възможността за иницииране от упълномощен орган на държава членка на процедурата, посочена в тази подточка, не се препоръчват промени в текущата КХП и (или) лекарствен продукт на генеричен, хибриден или биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт. групирани с други видове промени.

10.4. Ако притежателят на удостоверението за регистрация на оригиналния (референтния) лекарствен продукт в рамките на 60 календарни дни от датата на получаване на искането, посочено в подточка 10.3.4 от тези Изисквания, не подаде до упълномощения орган заявление за изменение на регистрационното досие на такъв оригинален (референтен) лекарствен продукт или не предоставя писмена обосновка за липсата на необходимост от извършване на такива промени, съответните разпоредби на 10 правила за регистрация и изследване на лекарствени продукти за медицинска употреба, одобрени от Комисията. , при спиране, анулиране (анулиране) на удостоверението за регистрация или ограничаване на използването, или се прилагат промени в условията на удостоверението за регистрация. В този случай изследването на досието на генеричен, хибриден или биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт се извършва, без да се взема предвид неподходящата КХП и (или) лекарствен продукт на оригиналния (референтен) лекарствен продукт.

10.5. Ако по време на регистрацията на генеричен, хибриден или биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт възникне ситуацията, посочена в подточка 10.3 от тези Изисквания, тогава проверката на регистрационното досие на генеричния, хибридния или биоподобния (биоподобен) лекарствен продукт не се спира, и се прилагат изискванията на подточка 10.1 от тези Изисквания. Експертната организация започва процедурата за извършване на промени в регистрационното досие на съответния оригинален (референтен) лекарствен продукт в съответствие с процедурата, посочена в параграф 10.3 от тези изисквания.

11. При несъответствие между текущата КХП и (или) лекарствен продукт на лекарствен продукт, регистриран в една от държавите членки, съвременни данни за ефективността и безопасността на лекарствения продукт (включително експертни становища и препоръки на упълномощени органи в областта на обращение на лекарствени продукти от трети страни), включително включително КХП и (или) лекарства, одобрени в страната производител или държавата, която притежава сертификата за регистрация на лекарствения продукт, експертни организации, упълномощени органи на държавите-членки или други лица са правото 11 да се свърже с упълномощения орган на държавата-членка, в която е регистриран такъв лекарствен продукт, с инициативата да изпрати на притежателя на сертификата за регистрация искане относно необходимостта от привеждане в съответствие с настоящата КХП и (или) лекарството.

12. След получаване на заявката, посочена в параграф 11 от тези Изисквания, започва процедурата, посочена в подпараграфи 10.3.4. и 10.4 от настоящите Изисквания.

13. Ако изискванията, посочени в точка 12, не са изпълнени, се прилагат разпоредбите на подточка 10.4 от тези Изисквания.

14. Изискванията по т. 12 и 13 от настоящите Изисквания се отнасят за притежателите на удостоверения за регистрация на всички лекарствени продукти, регистрирани съгласно правилата за регистрация и изследване на лекарствени продукти за медицинска употреба, утвърдени от комисията.

15. На официалната страница на упълномощения орган на държавата членка в Интернет и в единния регистър на регистрираните лекарствени продукти на Съюза се публикуват КХП и одобрените от упълномощените органи на държавите членки лекарствени продукти (в PDF формат с разпознат текст).

16. За лекарствени продукти, които изискват допълнителен мониторинг на безопасността, преди раздел 1 на КХП се поставя специален символ (), придружен от следния текст: „Този ​​лекарствен продукт подлежи на допълнителен мониторинг. Това ще позволи бързото идентифициране на новата информация за безопасност. Насърчаваме здравните специалисти да съобщават за всяка подозирана нежелана реакция." 12

Раздели на КХП

1. Име на лекарството

Този раздел показва търговско наименованиелекарствен продукт, информация за дозировка и лекарствена форма. По-нататък в текста на КХП може да не се посочва информация за дозировката и лекарствената форма в името на лекарствения продукт. Когато описвате активното вещество, трябва да използвате международното непатентно наименование (наричано по-долу INN), препоръчано от Световната здравна организация (наричано по-долу СЗО), а при липса на INN, общоприетото, химичното или груповото наименование от активното вещество. Препоръчително е да използвате местоимения (например „той“), когато е подходящо.

1.1. Дозировка

Дозировката трябва да съответства на количествено определеното съдържание и приложение на лекарството и да съвпада с количеството, посочено в количествения състав и режима на дозиране. Различни дозировкиот едно и също лекарство трябва да се посочи по същия начин, например 250 mg, 500 mg, 750 mg. Използването на десетични разделители трябва да се избягва, ако е приложимо (напр. 250 mcg вместо 0,25 mg). Въпреки това, ако лекарствената форма се предлага в две или повече концентрации, изразени в множество единици (напр. 250 mcg, 1 mg и 6 mg), тогава в някои случаи може да е по-подходящо да се докладва дозата в същите единици за целите на сравнението (напр. 0,25 mg, 1 mg и 6 mg). От съображения за безопасност милионите (като единици) винаги трябва да се изписват изцяло, а не със съкращения. Незначителните нули (като 3,0 или 2,500) не трябва да се посочват.

За лекарствени продукти, при които изразяването на съдържанието на активни вещества в единици за маса не може напълно да характеризира биологичната активност (по-специално за биологични и имунобиологични лекарствени продукти), дозировката може да бъде изразена: в единици, използвани във фармакопеите:

• IU – международна единица за биологична активност;
• Lf – единица за биологична активност на токсина (анатоксина);
• PFU – плакообразуващи единици;
• Ph. Евро. U. – единица на Европейската фармакопея;

и други единици, например:

• ED – единици на действие на биологична активност;
• PNU – протеинови азотни единици.

Ако международната единица за биологична активност е определена от СЗО, тогава се препоръчва да се използва тази единица.

1.2. Доза от

Дозираната форма на лекарствения продукт трябва да бъде посочена в съответствие с пълния стандартен термин на Фармакопеята на Съюза, в множествено число, ако е приложимо (например таблетки) (в съответствие с параграф 3 от този раздел). При липса на подходящ пълен стандартен термин може да се създаде нов термин чрез комбиниране на стандартни термини в съответствие с номенклатурата на дозираните форми, одобрена от Комисията.

Ако това не е възможно, трябва да се изпрати жалба до упълномощения орган на държавата членка относно необходимостта от нов стандартен термин от Фармакопейния комитет на Съюза. Начинът на приложение и 14 първичната (вътрешна) опаковка не се посочват в обращение, освен в случаите, когато тези елементи са част от стандартния термин, или са необходими от съображения за безопасност, или при наличие на идентични лекарствени продукти, които могат само да бъдат разграничени. чрез посочване на начина на приложение или първичната (вътрешна) опаковка.

Наименованието и дозировката на растителните лекарствени продукти трябва да отговарят на изискванията на правилата за регистрация и експертиза на лекарствени продукти за медицинска употреба, одобрени от комисията.

2. Качествен и количествен състав

Този раздел на КХП предоставя Пълно описаниекачествен и количествен състав на активното вещество и, ако е необходимо, точки 4.3 и 4.4 от КХП дават описание на качествения и количествен състав на помощните вещества. Например, качественият и количественият състав на помощните вещества, посочени в Приложение № 10 към тези Изисквания, трябва да бъдат посочени в този раздел на КХП в отделна подзаглавие „Помощни вещества“. В края на раздела с КХП трябва да бъде посочена следната стандартна формулировка: „Пълният списък на помощните вещества е даден в точка 6.1.“ Ако разтворителят е част от лекарствения продукт, информацията за него трябва да бъде включена в съответните раздели на КХП (обикновено раздели 3, 6.1, 6.5 и 6.6). 15

2.1. Висококачествен състав

Наименованието на активното вещество се дава в съответствие с INN, препоръчано от СЗО, и при необходимост се допълва от посочване на формата на сол или хидрат. При липса на INN следва да се използва наименованието, посочено във фармакопеята на Съюза, а ако активното вещество не е включено във фармакопеята, общоприетото, химичното или груповото наименование на активното вещество. При липса на общоприето, химично или групово наименование трябва да се посочи точното научно наименование. За активни вещества, които нямат точно научно обозначение, е посочено как и от какво са направени. Не е разрешено включването на препратки към фармакопейното качество. Ако лекарственият продукт е лекарствен продукт на растителна основа, посочването на качествения състав трябва да отговаря на правилата за регистрация на изследвания и лекарствени продукти за медицинска употреба, утвърдени от комисията. При посочване на качествения състав на лекарствен продукт, който е радиофармацевтичен комплект, е необходимо ясно да се посочи, че радиоизотопът не е част от комплекта.

2.2. Количествен състав

Количеството на активното вещество трябва да бъде изразено за единица доза (дозирани инхалаторни препарати - за доставена доза и/или дозирана доза), за единица обем или единица маса и трябва да бъде свързано с дозировката, посочена в точка 1 от КХП. 16 Количеството активно вещество трябва да бъде изразено с помощта на международно признат стандартен термин, който при необходимост се допълва от друг термин, ако е по-разбираем за здравните специалисти.

2.2.1. Соли и хидратира

Ако активното вещество е сол или хидрат, количественият състав трябва да бъде изразен в единици маса (или биологичната активност в международни (или други) единици, ако е приложимо) на активния принцип (основа, киселина или безводна сол), напр. , „60 mg тормефен (като цитрат)“ или „торимефен цитрат, еквивалентен на 60 mg тормефен“.

Ако по време на приготвянето на готовото лекарство в реакционната смес (in situ) се образува сол (например при смесване на разтворител и прах), е необходимо да се отрази количеството на активната част на молекулата на активното вещество, което показва образуване на сол in situ.

За често използвани активни съставки в лекарствен продукт, чиято дозировка традиционно се изразява в сол или хидратна форма, количественият състав може да бъде изразен като сол или хидрат, например „60 mg дилтиазем хидрохлорид“. Това правило важи, ако солта се образува на място.

2.2.2. Естери и пролекарства

Ако активното вещество е естер или пролекарство, количественият състав трябва да бъде изразен като количество естер или пролекарство.

За лекарствен продукт - пролекарство, чиято активна част от молекулата на активното вещество е регистрирана като самостоятелен лекарствен продукт, се посочва и еквивалентното количество 17 на активната част от молекулата на активното вещество (напр. „75 mg фосфенитоин е еквивалентен на 50 mg фенитоин“).

2.2.3. Прах за приготвяне на разтвор или суспензия за перорално приложение

Количеството активно вещество трябва да бъде изразено за единица доза, ако лекарството е еднодозова, или за единица обемна доза след разтваряне. В някои случаи е препоръчително да се посочи моларната концентрация.

2.2.4. Парентерални препарати, с изключение на разтворени прахове

Ако общото съдържание на първичната (вътрешна) опаковка на еднодоз парентерални лекарствасе прилага като единична доза („пълно използване на съдържанието на първичната (вътрешна) опаковка“), количеството на активното вещество трябва да бъде изразено за дозирана форма (например 20 mg и т.н.), без да се посочва излишък или излишък. Необходимо е да се посочи и количеството за 1 ml и общия обявен обем.

Ако количеството еднодозови парентерални лекарствени продукти се изчислява въз основа на телесно тегло, телесна повърхност или друга променлива за пациента („частично използване на съдържанието на първичната опаковка“), количеството на активното вещество трябва да се изрази в милилитри. Трябва да се посочи и общият деклариран обем. Не се посочват излишъци и излишъци.

Количеството на активното вещество на многодозови парентерални лекарствени продукти и парентерални лекарствени продукти с голям обем трябва да се изрази за 1 ml, за 100 ml, за 1000 ml и т.н., според случая, с изключение на многодозови ваксини, съдържащи „ n” равни дози. В този случай дозировката трябва да бъде изразена като обемна доза. Не се посочват излишъци и излишъци. 18 Ако е приложимо, например за радиоконтрастни вещества и парентерални продукти, съдържащи неорганични соли, количеството на активното вещество също трябва да бъде посочено в милимоли. За рентгеноконтрастни препарати с йодсъдържащи активни съставки, освен количеството на активното вещество, трябва да се посочи количеството йод за 1 ml. 2.2.5. Прах за разтваряне преди парентерално приложение.

Ако лекарственият продукт е прах, който трябва да се разтвори преди парентерално приложение, е необходимо да се посочи обща сумаот активното вещество, съдържащо се в първичната (вътрешната) опаковка, без да се посочва излишък или излишък, както и количеството за 1 ml след разтваряне, при условие че няма няколко варианта за разтваряне и използвани различни количества, които водят до образуване на различни крайни концентрации.

2.2.6. Концентрати

Количеството трябва да бъде изразено като съдържание на 1 ml концентрат и общо съдържание на активното вещество. Необходимо е също така да се включи съдържанието на 1 ml след препоръчителното разреждане, при условие че концентратът не се разрежда до различни крайни концентрации.

2.2.7. Трансдермални пластири

Трябва да се посочат следните количествени данни: съдържанието на активното вещество в пластира, средната доза, доставена за единица време, площта на освобождаващата повърхност, например: 19 „Всеки пластир от 10 cm2 съдържа 750 mcg естрадиол , освобождавайки номинално 25 mcg естрадиол за 24 часа.

2.2.8. Многодозови твърди и меки лекарствени форми

Количеството на активното вещество по възможност се посочва за дозирана единица, в останалите случаи - за 1 g, за 100 g или като процент, според случая.

2.2.9. Биологични лекарства

2.2.9.1. Индикация за дозировка

Количеството на биологичните лекарствени продукти следва да бъде изразено в единици маса, единици за биологична активност или международни единици, в зависимост от конкретния продукт и отразяващи, когато е уместно, процедурата, приета във Фармакопеята на Съюза. По отношение на пегилираните протеини трябва да се има предвид и Приложение № 2 към тези Изисквания относно описанието на състава на пегилираните (конюгирани) протеини в КХП.

2.2.9.2. Активни вещества от биологичен произход. Необходимо е да се опише накратко произходът на активното вещество, да се посочат свойствата на всички клетъчни системи, използвани в производството и, ако е приложимо, използването на рекомбинантна ДНК технология. Фразата е посочена по следния начин: „Получени с помощта на XXX клетки [с помощта на рекомбинантна ДНК технология].“ Следват примери, илюстриращи използването на този принцип:

• „получени с помощта на човешки диплоидни клетки (MRC-5)“;
• ", получени с помощта на клетки Ешерихия колиизползване на рекомбинантна ДНК технология“;
• „получени с помощта на клетки от пилешки ембриони“;
• „получен от донорство на човешка плазма“;
• "извлечен от човешка урина";
• „получен от кръвта на [животни]“;
• „получен от тъкан на свински панкреас“;
• „извлича се от чревна лигавица на прасета“.

2.2.9.3. Специални изисквания към нормалните имуноглобулини. Необходимо е да се посочи разпределението на нормалните имуноглобулини по подклас IgG като процент от общото съдържание на IgG. Тогава се посочва горната граница на съдържанието на IgA.

2.2.9.4. Специални изисквания към ваксините

Необходимо е да се посочи съдържанието на активното вещество на дозирана единица (например за 0,5 ml). При наличие на адюванти трябва да се посочи техният качествен и количествен състав. Примесите с особено значение трябва да бъдат изброени (напр. овалбумин във ваксини, получени от кокоши яйца). Приложение № 3 към тези Изисквания съдържа допълнителни препоръки относно фармацевтичните аспекти на докладването на информация за ваксини за медицинска употреба.

2.2.10. Билкови лекарства

Посочването на количествения състав трябва да отговаря на правилата за регистрация и изследване на лекарствени продукти за медицинска употреба, утвърдени от Комисията.

3. Лекарствена форма

Наименованието на лекарствената форма се посочва в съответствие с номенклатурата на лекарствените форми, одобрена от Комисията. Този срок трябва да съвпада със срока, посочен в раздел 1 от КХП. Въпреки това, ако на първичната (вътрешна) опаковка е използван съкратен стандартен термин, съкратеният термин е допълнително даден в скоби в този раздел на КХП.

Описанието трябва да бъде предоставено в параграф, отделен от стандартния термин външен видлекарство (цвят, маркировки и т.н.), включително информация за действителния размер на твърдата перорална лекарствена форма, например: „Таблетки Бели, кръгли таблетки с плоски, скосени ръбове, 5 mm в диаметър със знак „100“ върху една страна.”

Ако таблетките са маркирани, трябва да се посочи дали е потвърдено възпроизводимо разделяне на таблетките. Например „Делителната черта е предназначена само за счупване, за да се улесни преглъщането, а не за разделяне на равни дози“, „таблетката може да бъде разделена на равни половини“.

Трябва да се предостави информация за pH и осмоларитет, когато е подходящо.

Ако лекарственият продукт трябва да се разтвори преди употреба, този раздел на КХП трябва да описва външния вид преди разтваряне. Външният вид на лекарствения продукт след разтваряне трябва да бъде посочен в точки 4.2 и 6.6 от КХП.

4. Клинични данни

4.1. Показания за употреба

Индикациите за употреба са посочени ясно и кратко и трябва да отразяват целевото заболяване или състояние, като посочват посоката на терапия (симптоматична, етиотропна или повлияваща хода или прогресията на заболяването), за профилактика (първична или вторична) и диагностика. Ако е приложимо, се предоставя информация за целевата група, особено ако има ограничения за отделни категориипациенти.

Обикновено не се предоставя информация за крайните точки на проучването.

Показания за употреба с цел превенция и информация за целевата популация могат да бъдат посочени в общ контур.

Резултатите от последващи проучвания, които изясняват текста на регистрираното показание или информация за него, могат да бъдат включени в точка 5.1 от КХП, ако не изискват включването на ново показание.

Необходимо е да се предостави информация относно задължителните условия за употреба на лекарството, ако те не са правилно посочени в други раздели на КХП, но са значими, например относно съпътстващи диетични мерки, промени в начина на живот или съпътстваща терапия.

Необходимо е да се посочат възрастовите групи, за които е показано лекарството, като се посочат възрастови граници, например:

„X е показан за [възрастни, новородени, бебета, деца, юноши] на възраст от x до y [години, месеци].” За целите на тези изисквания педиатричната популация се разделя на възрастови подгрупи: недоносени новородени (посочва се гестационната възраст), доносени новородени (0–27 дни), деца. младенческа възрасти кърмачета (28 дни–23 месеца); деца (2–11 години), юноши (12–18 години).

Ако показанието за употреба на дадено лекарство зависи от определен генотип, или генна експресия, или определен фенотип, това обстоятелство трябва да бъде отразено в показанието.

4.2. Дозов режим и начин на приложение

Ако има специални медицински изисквания за употребата на лекарствен продукт, включително ограничено отпускане, този раздел на КХП трябва да започва с описание на такива състояния.

Ако има специфични опасения за безопасността, препоръчителните ограничения по отношение на условията на употреба (напр. „само за болнична употреба“ или „изисква наличието на подходящо оборудване за реанимация“) също трябва да бъдат отразени.

4.2.1. Дозов режим

Трябва ясно да се посочи режимът на дозиране за всеки метод (начин на приложение) и за всяко показание за употреба.

Ако е приложимо, за всяка категория (популационните подгрупи се разграничават съответно по възраст (телесно тегло, телесна повърхност)) са посочени препоръчителните дози (например в mg, mg/kg, mg/m2) за интервала на дозиране. Честотата на приложение трябва да бъде изразена в единици време (например 1 или 2 пъти на ден (ден) или 24 на всеки 6 часа); за да се избегне объркване, не трябва да се използват съкращения, например „1 r/ d, 2 r/d, 1 път/ден, 2 пъти/ден.”

Ако е приложимо, посочете:

• максимална препоръчителна единична, дневна и (или) обща (курсова) доза;
• необходимостта от избор на доза;
• стандартна продължителност на употреба и всякакви ограничения за нейната продължителност и, ако е приложимо, необходимост от постепенно намаляване на дозата или препоръки за прекратяване на употребата;
• мерки, които трябва да се предприемат, ако се пропуснат една или повече дози или, например, ако се появи повръщане след приема на лекарството (препоръките трябва да бъдат възможно най-точни, като се вземат предвид препоръчителната честота на употреба и съответните фармакокинетични данни);
• предпазни меркиза да се избегне развитието на определени нежелани реакции (например употребата на антиеметични лекарства) във връзка с точка 4.4 от КХП;
• връзка на приема на лекарството с прием на течности и храна заедно с препратка към точка 4.5 от КХП, ако има взаимодействие, например с алкохол, грейпфрут или мляко;
• препоръки за повторна употреба заедно с информация за необходимите интервали между курсовете на лечение, ако е приложимо;
• взаимодействия, изискващи специално коригиране на дозата, с позоваване на други приложими раздели на КХП (например раздели 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2);
• ако е необходимо, препоръки относно недопустимостта на ранно прекратяване на терапията в случай на несериозна нежелана реакция, която е честа, но преходна или може да бъде елиминирана чрез коригиране на дозата.

За конкретно лекарство, ако тази информация е уместна, трябва да се посочи следното: „Активността на лекарството [Търговската марка на лекарството] се изразява в [посочете име] единици. Тези единици не са взаимозаменяеми с единици, използвани за изразяване на активността на други лекарства, съдържащи [име на активното вещество].

4.2.2. Специални групи пациенти

Информация за коригиране на дозата или друга информация относно режима на дозиране при специални групи пациенти е предоставена в специално обозначени подраздели. Посочената информация е подредена по важност, например по отношение на:

• възрастни хора.Необходимостта от коригиране на дозата при всяка подгрупа възрастни хора е ясно посочена с позоваване на други раздели на КХП, съдържащи тази информация, например 4.4, 4.5, 4.8 или 5.2;
• пациенти с бъбречна недостатъчност.Препоръките за дозиране трябва да бъдат свързани възможно най-тясно с диапазоните на биохимичните маркери бъбречна недостатъчност, използвани в клинични проучвания, и резултатите от тези изследвания;
• пациенти с чернодробна недостатъчност според данните на пациентите, включени в проучванията (напр. „ алкохолна цироза") и дефинициите, използвани в тези проучвания, като резултат по Child-Pugh;
• пациенти с определен генотипс препратки към други раздели 26 от КХП, съдържащи по-подробна информация, ако е приложимо;
• другизначителни специални групи пациенти (например пациенти с друго съпътстващо заболяване или пациенти с наднормено теглотяло).

В някои случаи се предоставят препоръки за коригиране на дозата, например въз основа на наблюдения на клинични симптомии признаци и/или лабораторни данни, включително концентрацията на лекарството в кръвта, с препратки към други раздели на КХП, ако е приложимо.

4.2.3. деца

КХП трябва да включва отделен подраздел „Деца“. Предоставената информация трябва да обхваща всички подгрупи деца и комбинация от потенциалните ситуации, описани по-долу, трябва да се използва според случая.

Ако режимът на дозиране е еднакъв за възрастни и деца, достатъчно е да посочите това; не е необходимо допълнително да повтаряте режима на дозиране.

Препоръчителните дози (напр. mg, mg/kg, mg/m2) за интервала на дозиране трябва да бъдат посочени във връзка с възрастовите подгрупи, за които е показано лекарството. За различните подгрупи може да е необходима различна информация за дозиране. Ако е необходимо, трябва да се дадат препоръки за недоносени новородени, като се посочи повече подходяща възраст, например гестационен или постменструален.

В зависимост от подгрупата, клиничните данни и наличните лекарствени форми, дозата се изразява въз основа на телесното тегло или телесната повърхност, например „деца на възраст от 2 до 4 години, 1 mg/kg телесно тегло 2 пъти дневно“.

Ако е приложимо, времената на дозиране трябва да вземат предвид ежедневието на детето, като училище или сън.

Ако лекарството е показано за деца и не е възможно да се разработи подходяща педиатрична лекарствена форма, е необходимо да се включи в точка 6.6 от КХП с позоваване на точка 4.2 от КХП. подробни инструкцииспоред метода на получаване на лекарството ex tempore.

Дозите и начинът на приложение за различни подгрупи могат да бъдат представени в таблична форма.

Ако дадено лекарство не е показано при някои или всички възрастови групи деца и ако не могат да бъдат направени препоръки за дозиране, наличната информация трябва да бъде обобщена, като се използват следните стандартни твърдения (едно или комбинация от няколко в зависимост от обстоятелствата): „[Безопасност и ефективност] X при деца на възраст от x до y [месеци, години] [или всякакви други значими подгрупи, например тегло, пубертет, пол], които понастоящем не са установени.“

Трябва да добавите едно от следните твърдения:

• "Няма данни."
• „Наличните в момента данни са представени в раздела, но не е възможно да се направят препоръки относно режима на дозиране.“
• „X не трябва да се използва при деца на възраст от x до y [месеци, години] [или във всякакви други подходящи подгрупи, например тегло, пубертет, пол] поради опасения относно [безопасност, 28 ефективност] [изброени проблеми], описани подробно в раздели [ идентифицира раздели, съдържащи подробна информация, като 4.8 или 5.1].“
• „За [посочете индикация] X в [деца, деца на възраст от x до y [месеци, години] или други съответни подгрупи, например тегло, пубертет, пол] не е приложимо.“
• „X е противопоказан при деца на възраст от x до y [месеци, години] или във всякакви други съответни подгрупи, например тегло, пубертет, пол], [посочете [посочете име на показанието] (препратка към раздел 4.3) ]“.

Ако има по-подходяща дозировка и (или) лекарствена форма за употреба за някои или всички подгрупи деца (например перорален разтвор за деца), това може да бъде посочено в КХП за представената (по-малко подходяща) дозировка и ( или) дозирана форма.

Например: „други лекарствени форми и/или дози могат да отговорят по-добре на нуждите на тази група.“

4.2.4. Начин на приложение

В отделно подзаглавие („Предпазни мерки, които трябва да се вземат преди употреба или работа с лекарството“), във връзка с раздел 6.6 (или 12) от КХП, всички специални предпазни мерки при работа или употреба на лекарството (например за цитотоксични лекарства) от показани са здравни специалисти (включително бременни здравни работници), пациентът и болногледачите.

Начинът на приложение е посочен и изчерпателни инструкцииот правилно въведениеи приложение. Инструкциите за приготвяне или разтваряне трябва да бъдат дадени в точка 6.6 или точка 12 от КХП (ако е необходимо) и препратка към този раздел от КХП.

Ако има налични подкрепящи данни, е необходимо информацията за тях да бъде представена възможно най-ясно. алтернативни начиникоито подобряват употребата или приемливостта на лекарствения продукт (напр. способност за счупване на таблетката, разрязване на таблетката или трансдермалния пластир, натрошаване на таблетката, отваряне на капсулите, смесване на съдържанието с храна, разтваряне в напитки, което показва способността за администриране на част от дозата), особено когато се прилага чрез сонда за изкуствено хранене.

• “поради неприятния вкус обвитите таблетки не трябва да се дъвчат”;
• „таблетки с ентерично покритие не трябва да се чупят, тъй като пречат“;
• „Таблетката с покритие не трябва да се раздробява, тъй като покритието е предназначено да осигурява продължително освобождаване (вижте точка 5.2).“

Трябва да се предостави информация за скоростта на приложение на парентералните лекарства.

Полезно е да се предостави информация за максималната концентрация на парентерални лекарства, които могат безопасно да се прилагат на деца (ако е приложимо), особено на новородени, които често имат ограничения на течности (например „не повече от X mg/Y ml разтвор“) .

4.3. Противопоказания

Този раздел на КХП посочва обстоятелствата, при които лекарството не трябва да се използва от съображения за безопасност, т.е. противопоказания. Такива обстоятелства включват някои клинични състояния, съпътстващи заболявания, демографски фактори (напр. пол, възраст) или предразположение (напр. метаболитни и имунологични фактори, специфичен генотип и история на лекарствени реакции към лекарство или клас лекарства). Тези обстоятелства трябва да бъдат посочени недвусмислено, пълно и ясно.

Необходимо е да се изброят, въз основа на доказателства или строги теоретични предположения, други лекарства или класове лекарства, които не трябва да се използват едновременно или последователно. Ако е приложимо, се прави препратка към раздел 4.5 от КХП.

Популации пациенти, които не са изследвани от програмата клинични изпитвания, трябва да бъдат описани в точка 4.4 от КХП, а не в този раздел, освен в случаите на лоша прогноза за безопасност (напр. употреба на вещества с тесен терапевтичен индекс, които се екскретират от бъбреците при пациенти с бъбречно увреждане). Въпреки това, ако някои популации пациенти са били изключени от проучването поради опасения за безопасността, те трябва да бъдат изброени в този раздел. Ако е приложимо, се прави препратка към раздел 4.4 от КХП.

Бременността и кърменето са посочени в този раздел само ако са противопоказания. В този случай е необходимо да предоставите връзка към точка 4.6 от КХП, в която трябва да бъде предоставена по-подробна информация.

Информация за свръхчувствителност към активното вещество (група подобни химическа структуравещества, ако е приложимо) и всички ексципиенти, промишлени примеси, както и противопоказания, дължащи се на наличието на определени ексципиенти, трябва да бъдат включени в този раздел на КХП (в съответствие с Приложение № 1 към тези Изисквания).

За билковите лекарства свръхчувствителността към други растения от същото семейство и други части от същото растение (ако е приложимо) също е противопоказание.

Недостатъчните данни сами по себе си не трябва да са противопоказание. Ако от съображения за безопасност дадено лекарство трябва да бъде противопоказано при специална популация, като деца или подгрупа деца, това трябва да бъде отразено в този раздел на КХП и връзка към раздела на КХП, който предоставя подробности за това. Противопоказанията при деца трябва да бъдат посочени без субтитри.

4.4. Специални инструкции и предпазни мерки при употреба

Редът, в който са представени специални инструкции и предпазни мерки, трябва да се основава на важността на предоставената информация за безопасност.

Конкретното съдържание на този раздел от КХП ще варира в зависимост от лекарството и показанието. Въпреки това се предполага, че този раздел 32 от КХП трябва да включва информация, която е от значение за определено лекарство.

Информация за конкретен риск трябва да бъде включена в този раздел на КХП само ако рискът изисква предпазни мерки по време на употреба или ако е необходимо да се предупреди медицински специалист за този риск. Групите пациенти, при които употребата на лекарството е противопоказана, трябва да бъдат изброени само в точка 4.3 от КХП, без да се дублира в тази точка.

Трябва да се посочи следното:

• условия, при които употребата на лекарствения продукт може да бъде приемлива, по-специално специфичните мерки за минимизиране на риска, изисквани като част от плана за управление на риска, за да се осигури безопасно и ефективно приложение(напр. „Мониторирайте чернодробната функция преди започване на терапията и ежемесечно след това“, „Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да съобщават за всички симптоми на депресия и/или мисли за самоубийство“, „Жените с детероден потенциал трябва да използват контрацепция“ и т.н.);
• специални групи пациенти, чувствителни повишен рискили са единствените групи, изложени на риск от развитие на нежелани реакции към лекарство или клас лекарства (обикновено сериозни или чести), като възрастни хора, деца, пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (включително степени на увреждане, като леко, умерено и тежка), пациенти подложени на анестезия и пациенти със сърдечна недостатъчност (включително в такъв случайкласификация, например според класификацията на Нюйоркската академия по сърдечни заболявания (NYHA). Прави се препратка към раздел 4.8 от КХП за разграничаване на ефектите по отношение на честотата и тежестта на определена нежелана реакция;
• сериозно нежелани реакциисъстояния, които трябва да бъдат докладвани на доставчиците на здравни услуги, ситуациите, в които могат да възникнат, и необходимите мерки, като спешна реанимация;
• ако има специфични рискове в началото (например ефектите от първата доза) или при спиране (например реакции на „рикошет“, „оттегляне“) на употребата на лекарството, те трябва да бъдат изброени в този раздел заедно с необходимите мерки за предотвратяването им;
• мерки, които могат да бъдат предприети за идентифициране на рискови пациенти и предотвратяване или ранно откриване на появата или влошаването на опасни условия. Ако се изисква уведомяване за симптоми и признаци, които са предупредителни признаци за сериозна нежелана реакция, те трябва да бъдат описани;
• Ако е необходим специфичен клиничен или лабораторен мониторинг, препоръките за такъв мониторинг трябва да включват причината, времето и начина на прилагането му в клиничната практика. Ако при такива обстоятелства или условия е необходимо намаляване на дозата или различен режим на дозиране, информацията за това трябва да бъде включена в точка 4.2 от КХП и трябва да се предостави препратка към тази точка;
• необходими инструкции относно ексципиентите и остатъчните промишлени примеси; информацията за съдържанието на етанол в лекарствените продукти, съдържащи алкохол, се предоставя съгласно приложение № 1 към тези изисквания;
• указания за трансмисивни агенти в КХП и лекарствени продукти от лекарства, получени от плазма;
• Субектите и пациентите с определен генотип или фенотип може или да не отговорят на лечението, или да са изложени на риск от прекомерни фармакодинамични ефекти или нежелани реакции, които може да се дължат на нефункционални ензимни алели, алтернативни метаболитни пътища (медиирани от определени алели) или недостатъци на транспортера. Такива ситуации, ако са известни, трябва да бъдат ясно описани;
• са посочени всички рискове, свързани с грешен начин на приложение (например риск от некроза при екстраваскуларно приложение интравенозно лекарствоили неврологични последици при интравенозно приложение вместо интрамускулно), с препоръки за възможността за тяхното отстраняване.

В изключителни случаи особено важна информация за безопасност може да бъде подчертана с удебелен шрифт, оградена в рамка.

Всички нежелани реакции, изброени в този раздел или дължащи се на състояния, обхванати от този раздел, също трябва да бъдат включени в раздел 4.8 на КХП.

Ако е приложимо, се посочва възможността за изкривяване на резултатите от лабораторните изследвания, например при извършване на тест на Coombs поради употребата на бета-лактами. Те трябва да бъдат ясно описани с помощта на подзаглавие като „Погрешно представяне на серологичните тестове“.

Специални инструкции и предпазни мерки по отношение на бременност и кърмене, ефекти върху способността за шофиране и работа с машини и други аспекти на взаимодействия като цяло трябва да бъдат описани съответно в раздели 4.5 до 4.7 на КХП 35. В случаи с особено клинично значение е по-подходящо да се опишат определени предпазни мерки в този раздел, например мерки за контрацепция или когато едновременната употреба на друго лекарство е нежелателна, с позоваване на точки 4.5, 4.6 или 4.7 от КХП.

4.4.1. деца

Ако даден лекарствен продукт е показан за една или повече възрастови групи деца и има специални инструкции и предпазни мерки за употребата му, които са специфични за деца или която и да е възрастова група деца, те трябва да бъдат изброени в това подзаглавие. Трябва да се опишат всички необходими специални инструкции и предпазни мерки по отношение на дългосрочната безопасност (напр. за растежа, неврологичното, поведенческото развитие и пубертета) и специално наблюдение (напр. растеж) на деца. Ако не са налични необходимите дългосрочни данни за безопасност, това е посочено в този раздел. Ако има потенциално значително или дългосрочно въздействие върху ежедневните дейности на децата (например учене или физическа дейност), или ако засяга апетита или съня, предоставени са подходящи инструкции.

Изброени са специфични мерки за деца, за които лекарството е показано (напр. като част от план за управление на риска).

4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други видове взаимодействия

Този раздел трябва да предостави информация за потенциално клинично значими взаимодействия въз основа на фармакодинамичните свойства и резултатите от in vivo фармакокинетични изследвания на лекарството, с отделно посочване на взаимодействията, които водят до промени в препоръките за употребата на това лекарство. Те включват in vivo резултати от взаимодействия, необходими за екстраполиране на ефекта на маркерното („контролно“) вещество към други лекарства, които имат същите фармакокинетични свойства като маркера.

Първо трябва да опишете взаимодействията, които влияят на употребата на това лекарство, след това да идентифицирате взаимодействията, които водят до клинично значими промени в употребата на други лекарства.

Този раздел трябва да описва взаимодействията, изброени в други раздели на КХП и които съдържат препратки към този раздел.

Първо се предоставя информация за противопоказни комбинации, след това за комбинации, чиято едновременна употреба не се препоръчва, след това за всички останали. За всяко клинично значимо взаимодействие трябва да се предостави следната информация: Препоръки, които могат да включват:

• противопоказания за едновременна употреба (във връзка с точка 4.3 от КХП);
• нежелателност на едновременната употреба (във връзка с точка 4.4 от КХП);
• прилагане на предпазни мерки, включително коригиране на дозата (с позоваване на раздел 4.2 или 4.4 от КХП въз основа на обстоятелствата), като се изброяват специфичните обстоятелства, изискващи такова коригиране;
• всякакви клинични прояви и ефекти върху плазмените концентрации и площта под фармакокинетичната крива концентрация-време (AUC) на изходните съединения и активните метаболити и (или) лабораторни параметри;
• механизъм на взаимодействие, ако е известен. Например, взаимодействията, дължащи се на инхибиране или индуциране на цитохром Р450, трябва да бъдат представени в този раздел с позоваване на точка 5.2 от КХП, която трябва да обобщава in vitro резултатите за инхибиторен или индуциращ потенциал.

Взаимодействията, които не са изследвани in vivo, но са предвидени от in vitro проучвания или други ситуации и проучвания, трябва да бъдат описани, ако водят до промяна в употребата на лекарствения продукт, с позоваване на точка 4.2 или 4.4 от КХП.

Този раздел трябва да посочва продължителността на взаимодействието след спиране на лекарство с клинично значимо взаимодействие (напр. ензимен инхибитор или ензимен индуктор). В резултат на това може да се наложи коригиране на режима на дозиране. Трябва също така да се посочи необходимостта от период на измиване, когато се използва лекарството последователно.

Трябва също да се предостави информация за други значими взаимодействия, например с билкови лекарства, храна, алкохол, тютюнопушене и фармакологични агенти. активни веществане се използва за медицински цели. Трябва да се опишат фармакодинамичните ефекти, които могат да доведат до клинично значимо потенциране или неблагоприятни допълнителни ефекти.

In vivo резултатите, показващи липсата на взаимодействие, трябва да се докладват само когато са от значение за предписващия лекар (например в клинична област, в която потенциално опасни взаимодействиянапример в случай на антиретровирусни лекарства). Ако не са провеждани проучвания за взаимодействия, това трябва да бъде ясно посочено.

4.5.1. Повече информация за специални групи

Ако се идентифицират групи пациенти, при които въздействието на взаимодействието е по-голямо или се очаква по-висока степен на взаимодействие, например пациенти с намалена бъбречна функция (ако един от пътищата на екскреция е бъбречен), деца, възрастни хора и др. , тази информация трябва да бъде представена в този документ подраздел

Необходимо е да се опишат взаимодействията с други лекарства, причинени от полиморфизми на метаболизиращи ензими или определени генотипове, ако има такива.

4.5.1.1. деца

Ако има показания за употреба за определена възрастова група деца, този раздел трябва да предоставя информация, специфична за нея.

Произтичащата експозиция и клиничните последици от фармакокинетичните взаимодействия могат да варират между възрастни и деца, както и между деца от различни възрастови групи. Като резултат:

• Всички установени препоръки за лечение, свързани с едновременна употреба в подгрупи деца, трябва да бъдат описани (напр. корекции на дозата, допълнителен мониторинг за маркери на клинични ефекти и/или нежелани реакции, мониторинг на концентрацията на лекарството);
• ако проучванията за взаимодействията са проведени при възрастни, трябва да се включи изявлението „Проучванията за взаимодействията са проведени само при възрастни“;
• трябва да се посочи, че степента на взаимодействие при децата е подобна на тази при възрастните, ако това се случи;
• ако такива данни не са налични, това също трябва да бъде посочено.

Същите правила важат и за фармакодинамичните лекарствени взаимодействия.

Ако хранителните взаимодействия водят до препоръки за едновременна употреба с храна или определени храни, трябва да се посочи дали това се отнася за деца (особено новородени и кърмачета), чиято диета е различна (диета със 100 процента мляко при новородени).

Раздел 4.5 трябва да бъде представен най-много в проста формапосочвайки взаимодействията, които включват практически препоръкиотносно употребата на лекарството. В присъствието на голямо количестворазлични взаимодействия, като например в случая на антивирусни лекарства, е позволено да се използва табличен формат на представяне.

4.6. Фертилитет, бременност и кърмене

4.6.1. Основни принципи

Заявителят за регистрация и притежателят на разрешението за употреба трябва, ако е възможно, да мотивират препоръките за употреба на лекарството при бременни жени, жени по време на кърменеи жени с детероден потенциал. Тази информация е необходима на медицинските работници за съобщаване на пациентите.

При извършване на кумулативна оценка е необходимо да се използват всички налични данни, включително резултати от клинични проучвания и постмаркетингово наблюдение, фармакологична активност, резултати от предклинични проучвания и познания за съединения от същия клас.

С натрупването на опит при бременни жени, изложени на лекарство, което се припокрива с предклиничните данни при животни, препоръките за употреба на лекарството по време на бременност и кърмене трябва да се актуализират, когато е възможно.

Ако тези състояния са противопоказание, те трябва да бъдат включени в точка 4.3 от КХП.

Трябва да се предостави следната информация.

4.6.2. Жени с детероден потенциал (контрацепция за мъже и жени)

Предоставени са препоръки за употребата на лекарството при жени с детероден потенциал, включително необходимостта от тест за бременност и контрацепция. Ако пациентите или техните сексуални партньори се нуждаят от ефективна контрацепция по време на лечението или в определено време преди или след лечението, обосновката за тази мярка трябва да бъде включена в този раздел. Ако се препоръчва контрацепция, но има взаимодействие с перорални или други контрацептиви, трябва да се направи препратка към точка 4.5 (и, ако е подходящо, точка 4.4) от КХП.

4.6.3. Бременност

Първо, като правило, се представят клинични и предклинични данни, след това препоръки.

За неклинични данни в този раздел трябва да бъдат включени само констатации от проучвания за репродуктивна токсичност. По-подробна информация трябва да бъде предоставена в точка 5.3 от КХП.

Относно клиничните данни:

• Разделът трябва да включва изчерпателна информация за значителни нежелани събития, настъпили при ембриона, плода, новородените и бременните жени (ако е приложимо). Когато е възможно, честотата на такива събития (напр. честотата на вродени аномалии) трябва да се докладва съгласно критериите на СЗО;
• ако не са настъпили нежелани събития по време на бременност, разделът трябва да описва степента на опит с медицинска употреба.

• дадени са препоръки за употребата на лекарството по време на различни периоди на бременност, включително причината(ите) за такива препоръки;
• Когато се използва лекарственият продукт по време на бременност, се предоставят препоръки за водене на бременността, където е подходящо, включително всяко необходимо специално наблюдение, напр. ехографияплода, определено биологично или клинично изследване на плода или новороденото.

В зависимост от обстоятелствата може да е възможно да се включат препратки в раздели 4.3, 4.4 и 4.8 от КХП.

4.6.4. Кърмене

Когато са налични, се предоставят клинични данни (кърмачета, изложени на 42 лекарства) под формата на заключения от кинетични изследвания (плазмена концентрация при кърмачета, проникване на активното вещество и (или) неговите метаболити в кърмата). Ако е налична, се предоставя информация за нежелани реакции при кърмени деца; може да се направи препратка към раздела „Нежелани реакции“.

Заключението от предклиничните проучвания за проникването на активното вещество и (или) неговите метаболити в млякото е представено само при липса на данни при хора.

Примерни формулировки, дадени в този раздел, се съдържат в Приложение № 16 към тези Изисквания.

4.6.5. Плодовитост

Раздел 4.6 от КХП трябва да включва основна информация за възможно нежелани ефектилекарствен продукт за мъжки и женски фертилитет:

• клинични данни (ако има такива);
• съответните заключения от предклиничните токсикологични изследвания (ако има такива). Повече подробности трябва да бъдат включени в точка 5.3 от КХП;
• препоръки за употребата на лекарството при планиране на бременност и потенциалния ефект на терапията върху фертилитета.

Ако е приложимо, препратки към други раздели на КХП могат да бъдат включени в Раздел 4.3 на КХП.

Ако няма налични данни за плодовитостта, това трябва да бъде ясно посочено.

4.7. Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил, идентифицираните нежелани реакции и (или) специални проучвания, проведени в съответната популация, насочени към установяване на ефекта на лекарствения продукт върху способността за шофиране на превозни средства, пътната безопасност и работата с машини, следва да се посочи, че лекарственият продукт:

• няма или има незначителен ефект;
• има слабо влияние;
• има умерено въздействие;
• има подчертан ефект.

Други трябва да се вземат предвид важни аспектиефектът на лекарствения продукт върху способността за шофиране на превозни средства и работа с машини, ако има информация за това, например продължителността на разрушителния ефект и развитието на поносимост или нежелани реакции при продължителна употреба на лекарствения продукт.

В случаите, когато лекарственият продукт има умерен или изразен ефект, трябва да се предоставят специални инструкции и (или) предпазни мерки за употреба (както и в точка 4.4 от КХП, ако лекарственият продукт има изразен ефект).

4.8. Нежелани реакции

Този раздел включва всички нежелани реакции, идентифицирани по време на клинични проучвания, постмаркетингови проучвания за безопасност и спонтанни съобщения, за които причинно-следствена връзка между лекарствения продукт и нежеланото събитие, след внимателна оценка, е разумно вероятна и е потвърдена, например от техните сравнителна честота на поява в клинични проучвания или резултати от епидемиологични проучвания и/или оценка на причината за развитие въз основа на съобщения за отделни случаи. Нежеланите събития, които нямат поне предполагаема причинно-следствена връзка, не трябва да се включват в КХП.

Съдържанието на този раздел трябва да бъде обосновано в клиничния преглед на регистрационното досие въз основа на оценка на най-добрите доказателства по отношение на идентифицираните нежелани събития и фактите, свързани с оценката на причинно-следствената връзка, тежестта и честотата. Този раздел трябва редовно да се преразглежда и актуализира, ако е необходимо, за да се гарантира, че здравните специалисти са правилно информирани за профила на безопасност на лекарството. В допълнение, целият раздел може да бъде преразгледан при потвърждаване на регистрацията (пререгистрация), когато е вероятно профилът на безопасност на повечето лекарства да бъде добре установен, и впоследствие при всяко подаване на периодичен доклад за безопасност (PSR).

Информацията трябва да бъде представена стегнато, като се използва специфична терминология и не трябва да съдържа информация като индикация за липса на определени нежелани реакции, сравнителни данни за честотата, освен както е посочено по-долу, както и индикации за общата добра поносимост на лекарството, като като „добре поносим“, „нежеланите реакции обикновено са редки“ и т.н. Не се допускат индикации за липса на потвърждение на причинно-следствена връзка.

За да предостави ясна и разбираема информация, раздел 4.8 от КХП трябва да бъде структуриран, както следва:

• резюме на профила на сигурност;
• резюме под формата на таблица на нежеланите реакции;
• описание на индивидуалните нежелани реакции;
• деца;
• други специални популации.

4.8.1. Резюме на профила за сигурност

Резюмето на профила на безопасност трябва да включва информация за най-сериозните и/или често срещани нежелани реакции.

Ако посочената информация е налична, се посочва времето на възникване на нежеланите реакции. Например, за да се предотврати ранното прекъсване на терапията, може да е необходимо да се опишат несериозни нежелани реакции, които често се появяват в началото на терапията, но могат да отзвучат, докато лечението продължава, или да се опише нежелана реакция, която е характерна за продължителна употреба. Честотата на съобщените нежелани реакции трябва да бъде посочена възможно най-точно. Обобщението на профила на сигурност трябва да се отнася до значимите идентифицирани рискове, описани в спецификацията за сигурност на плана за управление на риска. Информацията не трябва да противоречи на резюмето под формата на таблица на нежеланите реакции. Ако раздел 4.4 от КХП съдържа значителни мерки за минимизиране на рисковете, трябва да се предостави препратка към този раздел.

По-долу е даден пример за възможна индикация:

„В началото на лечението може да има епигастрална болка, гадене, диария, главоболиеили виене на свят; тези реакции обикновено отзвучават в рамките на няколко дни, дори при продължаване на терапията. Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението включват замайване и главоболие, всяко от които се наблюдава при приблизително 6% от пациентите. Рядко може да възникне остра чернодробна недостатъчност и агранулоцитоза (по-малко от 1 случай на 1000 пациенти)."

4.8.2. Резюме под формата на таблица на нежеланите реакции

Нежеланите реакции със съответната им категория на честота трябва да бъдат изброени в една таблица (или структуриран списък). В някои случаи, във връзка с чести и много чести реакции и ако е необходимо информацията да бъде представена по-ясно в таблицата, е допустимо да се предоставят конкретни стойности на честотата.

Ако има значителна разлика в профилите на нежеланите реакции в зависимост от употребата на лекарството, например, когато лекарството се използва за различни показания (например при онкологични и неонкологични показания) или с различни режими на дозиране, отделни таблици са приемливи в изключителни случаи.

Таблицата трябва да бъде предшествана от информация за източника на базата данни (напр. от клинични изпитвания, постмаркетингови проучвания за безопасност или спонтанни доклади).

Таблицата трябва да бъде съставена в съответствие с класификацията система-орган, представена в Приложение № 4 към тези изисквания. Последователността на представяне на класовете система-орган трябва да съответства на реда, даден в Приложение № 4 към тези Изисквания. Това обикновено ще бъде на нивото на предпочитания термин, но в някои случаи може да е подходящо да се уточни терминът по-ниско нивоили в изключителни случаи групови термини като термини от най-високо ниво. от общо правиловсички нежелани реакции трябва да бъдат класифицирани в най-подходящия системен органен клас, съответстващ на целевия орган. Например, предпочитаният термин „аномалии на чернодробните функционални тестове“ трябва да бъде отнесен към системния органен клас „нарушения на черния дроб и жлъчните пътища“, а не към системния органен клас „лабораторни и инструментални находки“.

Нежеланите реакции в рамките на всеки системно-органен клас трябва да бъдат подредени в низходящ ред според тяхната тежест, като се посочи честотата на тяхното появяване (в рамките на една градация на честотата). Имената, използвани за всяка честотна категория, трябва да следват стандартните термини съгласно следното правило: много често (≥1/10), често (≥1/100, но 4.8.3. Описание на избрани нежелани реакции

Този подраздел трябва да включва информация, характеризираща конкретна нежелана реакция, която може да бъде полезна за предотвратяване, оценка или управление на появата на нежелана реакция в клиничната практика.

Предоставя се информация, която характеризира отделни сериозни и (или) често срещани нежелани реакции или такива, за които има съобщения за тяхното специално протичане. Трябва да се предостави информация за честотата (с описание на обратимостта, ако е необходимо), времето на поява, тежестта, продължителността, механизма на развитие (ако е клинично значим), доза-отговор, продължителността на експозиция на лекарството и рисковите фактори. Мерките, насочени към предотвратяване на развитието или предприети в случай на развитие на определени нежелани реакции, трябва да бъдат описани в точка 4.4 от КХП с препратка към тази точка.

Информация за появата на реакции на синдром на отнемане може да бъде представена в този подраздел заедно с препратка към точка 4.2 от КХП (ако е необходимо постепенно намаляване на дозата или препоръки за преустановяване на лекарството).

Всички разлики в профила на нежелани реакции между различните дозирани форми трябва да бъдат описани.

Трябва също да включите информация за комбинирани лекарства, характеризиращи нежелани реакции, причинени от една или друга фармацевтична комбинация от активни вещества (ако има такива).

Всички нежелани реакции, пряко свързани с взаимодействието, трябва да бъдат представени в този подраздел с позоваване на точка 4.5 от КХП.

Необходимо е също така да се предостави информация за нежелани реакции с много ниска честота на поява или със забавена проява на симптоми, за които може да не е известно, че са свързани с лекарството, но които са характерни за лекарства от същия терапевтичен, химичен или фармакологичен клас.

Необходимо е да се посочи, че това е класова характеристика. Необходимо е да се опишат всички нежелани реакции, причинени от ексципиенти и индустриални примеси.

4.8.4. деца

Във всички случаи е необходимо да се предвиди подраздел за деца (освен ако не е незначителен).

Трябва да бъдат описани размерът и възрастовите характеристики на педиатричната база данни за безопасност (напр. данни от клинични изпитвания или фармакологична бдителност). Необходимо е да се посочи несигурността на наличните данни поради техните ограничения.

Ако идентифицираният профил на безопасност при деца и възрастни е еднакъв, е позволено да се предостави текстът: „Честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции при деца и възрастни [са еднакви, очаква се да бъдат еднакви].“ По същия начин трябва да се отбележи дали има разлики в профилите на безопасност между различните възрастови групи деца.

Всички клинично значими разлики (т.е. в естеството, честотата, тежестта и обратимостта на нежеланите реакции) в профила на безопасност между възрастни и деца и между различните възрастови групи деца трябва да бъдат описани и представени за всяка възрастова група. Ако е необходимо специално наблюдение, трябва да се направи препратка към точка 4.4 от КХП. За клинично значими разлики може да бъде предоставено отделно резюме под формата на таблица на нежеланите реакции по честота по съответните възрастови групи, според случая. Ако някои нежелани реакции са чести при деца (≥1/100, но 4.8.5. Други специални популации

Този раздел може да съдържа информация за всички клинично значими разлики (напр. в естеството, честотата, тежестта и необратимостта на нежеланите реакции и необходимостта от наблюдение), идентифицирани в други специални групи (напр. пациенти в старческа възраст, пациенти с бъбречна недостатъчност, пациенти с чернодробна недостатъчност, пациенти с други заболявания или с определен генотип). Ако е необходимо, е разрешено да се предоставят препратки към други раздели на КХП, например 4.3, 4.4 или 4.5. 51

Причината за нежеланите реакции може да бъде и генетично обусловен метаболизъм на лекарството. При субекти и пациенти със специфичен ензимен дефицит честотата и тежестта на нежеланите реакции може да са различни. Това трябва да се отбележи и, ако е значимо, да се съпостави с данните от клиничните изпитвания.

4.8.6. Допълнителни препоръки за оценка на честотата на нежеланите реакции

Оценките за честотата на нежеланите реакции зависят от източника на данните (напр. клинично изпитване, постмаркетингово проучване за безопасност или спонтанен доклад), качеството на събиране на данни и оценката на причинно-следствената връзка. Ако изборът на категория на честота се основава на различни източници, следва да се избере категорията, която отразява най-високата честота на поява, освен ако не е използван по-специфичен метод, при който получената оценка има очевидно по-висока валидност, като например сборен анализ на допустими проучвания.

Източникът на данни трябва да бъде популация, изложена на лекарството в дози и продължителност на лечението, препоръчани от КХП.

Реакциите, които са докладвани с различни термини, но представляват едно и също явление (напр. летаргия, сънливост, сънливост), обикновено трябва да се комбинират в една нежелана реакция, за да се избегне ефектът на „замъгляване“ на истинското значение на явлението. По същия начин реакциите, които съставляват комплекс от синдроми, по правило трябва да бъдат групирани под подходящо заглавие, за да се избегне „ерозирането“ на значението му поради разнообразието от симптоми, които го съставляват.

4.8.7. Нежелани реакции, установени в клинични проучвания

За да се подобри прецизността при установяване на честотата на нежеланите реакции, е необходимо да се комбинират данни за безопасност от множество проучвания, без да се въвеждат отклонения (напр. значителни разлики между характеристиките на популацията или експозициите).

Честотата на нежеланите реакции трябва да се определи чрез обединяване на данни от плацебо-контролирани проучвания (където има), а базите данни трябва да са достатъчно големи, за да бъдат информативни. При липса на тези данни или тяхното недостатъчно информационно съдържание, за оценка на честотата могат да се използват бази данни от активно контролирани или несравнителни или допълнителни проучвания.

Честотата трябва да отразява общата честота (а не разликата или относителните рискове спрямо плацебо или други контроли).

Ако често срещана, много честа или сериозна нежелана реакция (напр. самоубийство) също се появи със значителна честота в плацебо групата, и двете честоти могат да бъдат отчетени за по-добро характеризиране на риска (напр. в подраздел, описващ отделните нежелани реакции).

4.8.8. Нежелани реакции, установени по време на проучвания за безопасност

Изборът на категорията на честота, която да бъде определена за всяка нежелана реакция, се основава на точковата оценка на общата честота, изчислена от резултатите от проучване, предназначено така, че индивидуалните нежелани събития, възникващи при пациенти през даден период на наблюдение, да могат да бъдат идентифицирани и приписани на употребата на лекарството. В тази ситуация е възможно да се изчисли точкова оценка на общата честота, като се използват стандартни статистически методи. Ако информацията от източника е изразена като плътност на честотата (знаменател, изразен в единици човек-време, напр. пациент-години, пациент-дни), трябва да се направи подходящо преобразуване в съотношение на честотата (пропорция), за да се избере събитие от категорията на инцидента. Обикновено съотношенията на честотата на най-представителния период на експозиция на лекарството (напр. 1 седмица, 3 месеца, 1 година) трябва да се използват за определяне на категорията на честотата. Това обаче не е възможно, ако вредата от употребата на лекарството нараства с времето. В този случай нежеланата реакция и нейната честота на поява, ако е клинично значима, трябва да бъдат правилно описани в раздела, описващ отделните нежелани реакции.

Категорията на честота, определена за всяка нежелана реакция, трябва да се основава на разликата спрямо контролите. Ако данните са от проучване в група, която не е приемала лекарство, и разликата в честотата, дължаща се на лекарството, е по-малка от изходната или основната честота и нежеланата реакция е важна, приемливо е да се докладва основната честота (напр. раздел, описващ индивидуални нежелани реакции).

4.8.9. Нежелани реакции въз основа на спонтанни съобщения

Броят на спонтанните сигнали не трябва да се докладва, тъй като тези данни могат бързо да остареят. Честотата на възникване въз основа на броя доклади, извлечени от системата за спонтанно докладване, не трябва да се използва за определяне на категорията на честотата на възникване. Ако неочаквана нежелана реакция бъде идентифицирана чрез спонтанно докладване, всяко правилно проектирано проучване, в което може да е открита реакцията, трябва да бъде прегледано, за да се определи категорията на разпространение. Ако нежеланата реакция никога не е настъпила в клиничните изпитвания, тогава горната граница на интервала от 95% не надвишава 3/X, където X е общият размер на извадката от всички съответни клинични изпитвания (напр. с достатъчен дълъг период на проследяване за откриване на нежеланата реакция). Например, ако специфична нежелана реакция не е открита при 3600 субекта, изложени на лекарство в клинично изпитване, тогава горната граница на 95% доверителен интервал за точковата оценка е ≤1/1200, което би било „рядко“— приемайки най-лошите точкови оценки. Причините за избор на категорията на честота за такава реакция могат да бъдат посочени в раздела, описващ отделните нежелани реакции.

4.9. Предозиране

Този раздел трябва да описва остри симптомии признаци и потенциални ефекти от различни дози от лекарството въз основа на наличните познания (включително случайна употреба, грешки и опити за самоубийство на пациента).

Необходимо е да се опише, като се вземат предвид всички съответни фактори, тактики за елиминиране на симптомите на предозиране при хора, например наблюдение или използване на специфични агонисти (антагонисти), антидоти и методи, които увеличават елиминирането на лекарството (например, диализа). Въпреки това не трябва да се дават препоръки за дозиране на други лекарствени продукти (например антидоти), тъй като може да има конфликти с КХП за тези лекарствени продукти. Трябва да се опишат превантивните мерки, основани на генетични фактори, ако е приложимо.

4.9.1. Допълнителна информация за специални групи пациенти

Предоставя информация за специални групи пациенти (напр. възрастни, пациенти с бъбречна недостатъчност, пациенти с чернодробна недостатъчност, други съпътстващи заболявания и др.).

4.9.2. деца

Ако има специални инструкции за деца, те трябва да бъдат представени в този подраздел. Необходимо е отделно да се посочат онези лекарства (дози), чиято употреба от деца само в една дозирана единица може да доведе до смърт.

5. Фармакологични свойства

Раздели 5.1–5.3 от КХП трябва да предоставят информация, която е от значение за предписващия лекар и други здравни специалисти, като се вземат предвид одобрените показания за употреба и потенциалните нежелани реакции. Информацията трябва да бъде кратка и точна.

Тези раздели ще се актуализират редовно, когато стане налична нова информация, особено по отношение на деца.

5.1. Фармакодинамични свойства

Трябва да посочите:

• ATC код и фармакотерапевтична група, използвайки терапевтична подгрупа (2-ро ниво на ATC класификацията на СЗО) заедно с 3-то (фармакологична подгрупа) или 4-то (химическа подгрупа) ниво. Ако ATX кодът все още не е присвоен, се посочва формулировката „все още не е присвоен“. Ако лекарствен продукт е регистриран като биоподобен (биоподобен) лекарствен продукт, се посочва следната формулировка: „[Посочете (търговско) наименование] е биоподобен (биоподобен)”;
• механизъм на действие (ако е известен);
• фармакодинамични ефекти;
• клинична ефикасност и безопасност.

Уместно е да се представи ограничена информация, която е от значение за предписващия лекар (напр. основни резултати (статистически значими и клинично значими) за предварително избрани крайни точки или клинични резултати в основни проучвания), като се посочват основните характеристики на популацията пациенти. Такива данни от клинични изпитвания трябва да са кратки, ясни, уместни и балансирани и трябва да обобщават резултатите от основните проучвания в подкрепа на показанието. Големината на ефектите трябва да бъде описана с помощта на абсолютни стойности (относителните рискове или съотношенията на шансовете без абсолютни стойности не трябва да се представят).

В изключителни случаи, когато се докладва клинично значима информация от подгрупови или ретроспективни анализи, това се посочва на балансирана основа, за да отрази ограничената валидност както на положителните, така и на отрицателните вторични наблюдения.

Разрешено е представянето на значима фармакогенетична информация, получена от резултатите от клинични проучвания. Те трябва да включват всички доказателства, показващи разлики в ползите или рисковете в зависимост от конкретен генотип или фенотип.

5.1.1. деца

Трябва да бъдат представени резултатите от всички фармакодинамични (клинично значими) проучвания и проучвания за ефикасност, проведени при деца.

Информацията ще бъде актуализирана, когато стане налична нова информация. Резултатите трябва да бъдат представени по възраст или съответна подгрупа.

Когато са налични данни и няма одобрени показания за употреба при деца, те винаги трябва да се представят с препратка към точка 4.2 от КХП и, ако е необходимо, към точка 4.3 от КХП.

При докладване на резултатите от проучването трябва да се обърне специално внимание на включването на съответните данни за безопасност. Резултатите от проучвателните проучвания трябва да съдържат първичните крайни точки с основните характеристики на изследваната популация и изследваните дози.

Ако има налична информация и резултати от потвърдителни проучвания, те обикновено трябва да се припокриват и да заменят информацията и резултатите от проучвателни проучвания.

Необходимо е да се представят целите, продължителността, изследваните дози (и използваната формулировка, ако е различна от тази в обращение), основните характеристики на изследваната популация пациенти (включително възраст и брой пациенти) и основните характеристики на предварително избраните крайни точки, независимо дали са положителни или отрицателни. Ако данните изглеждат съмнителни, това се посочва допълнително.

Трябва също да бъдат представени целта, основните резултати и заключенията на всяко клинично проучване за безопасност.

Ако упълномощените органи на държавите-членки са освободили лекарствения продукт от необходимостта от клинични изпитвания при педиатрична популация или са ги отложили, трябва да се посочи следната формулировка:

по отношение на освобождаването от необходимостта от клинични изпитвания във всички подгрупи: „[Име на компетентния орган на държавата членка] освободи от задължението за представяне на резултатите от изследванията на [име на лекарствения продукт] във всички подгрупи деца за [условие, съответстващо на решението за дизайна на изследването при деца за одобреното показание за приложение]. Вижте точка 4.2 от КХП за употреба при деца";

във връзка с отложени задължения, обхващащи поне 1 подгрупа: „Компетентните органи на държавите-членки са отложили задължението за представяне на резултатите от изследванията на [име на лекарствения продукт] в една или повече подгрупи деца в [състояние, съответстващо на решението относно дизайна на изследването при деца според одобреното показание за употреба]. Вижте точка 4.2 за употреба при деца";

за лекарствени продукти, регистрирани по процедурата „регистрация по условия” трябва да се посочи следното изявление: „Този ​​лекарствен продукт е регистриран по процедурата „регистрация по условия” и се очаква да бъдат предоставени допълнителни данни за него. [Име на упълномощения орган на референтната държава] ще провежда ежегодно проучване на нова информация за лекарството и тази КХП ще бъде актуализирана, ако е необходимо.“ или „Този ​​лекарствен продукт е регистриран при „извънредни обстоятелства“ поради [ рядко заболяване, научни съображения, етични съображения] е невъзможно да се получи цялата необходима информация за този лекарствен продукт. [Име на органа на държавата-членка] ще преглежда всяка година новата информация, която може да стане достъпна, и тази КХП ще бъде актуализирана, ако е необходимо.“

5.2. Фармакокинетични свойства

Опишете фармакокинетичните свойства на активните вещества, които са значими за препоръчителната доза на регистрираната дозировка и лекарствена форма. Ако такива данни не са налични, резултатите, получени за други пътища на приложение, дозирани форми или дози могат да бъдат представени като алтернатива.

Трябва да се докладват средните стойности на ключовите фармакокинетични параметри и тяхната вариабилност, като бионаличност, клирънс и полуживот.

Фармакокинетичните аспекти, които могат да бъдат описани в този раздел, ако са приложими, включват следното:

• общо приложение, информация дали лекарството е пролекарство или има активни метаболити, хиралност, разтворимост, информация за популацията, от която са получени основни фармакокинетични данни и др.;
• обща характеристика на активното вещество след употреба на лекарствения продукт със заявения за регистрация състав;
• абсорбция: пълнота на абсорбция, абсолютна и (или) относителна бионаличност, ефект на първо преминаване, време за достигане на максимална плазмена концентрация (Tmax), влияние на храната, а също и във връзка с лекарство за локално приложение - системна бионаличност, участие на транспортни протеини . Ако има налични данни, е необходимо да се отрази мястото на абсорбция в стомашно-чревния тракт(тъй като това може да е важно, когато се прилага през сонда за ентерално хранене);
• разпределение: връзка с плазмени протеини, привиден обем на разпределение на килограм телесно тегло (напр. l/kg), концентрация в тъканите и/или плазмата, информация за многокомпонентно разпределение, участие на транспортни протеини, проникване през кръвно-мозъчната бариера, проникване през плацентата и в млякото;
• биотрансформация: степен на метаболизъм, метаболити, активност на метаболитите и техния принос към ефикасността и токсичността, ензими, участващи в метаболизма, органи, в които протича метаболизма, резултати от in vitro проучвания за взаимодействие, които показват способността на съединението да индуцира (инхибира) метаболитни ензими ;
• елиминиране: полуживот, общ клирънс, между- и (или) интра-индивидуална вариабилност в общия клирънс, пътища на елиминиране на непроменено вещество и метаболити, включително относителния принос на чернодробно и бъбречно елиминиране, участие на транспортни протеини;
• линейност (нелинейност) на фармакокинетиката на активното вещество по отношение на дозата и (или) времето. Ако фармакокинетиката е нелинейна по отношение на дозата и/или времето, трябва да се отразят причините за нелинейността. Следната допълнителна подходяща информация трябва да бъде предоставена в този раздел.
• характеристики на отделни групи субекти или пациенти: вариабилност в зависимост от фактори като възраст, телесно тегло, пол, тютюнопушене, полиморфизми на гени, кодиращи метаболитни ензими, и свързани патологични състояния като бъбречна недостатъчност, чернодробна недостатъчност (включително степента на увреждане). Ако ефектът върху фармакокинетиката се счита за клинично значим, той трябва да бъде количествено определен с позоваване на точка 4.2 от КХП (ако е приложимо);
• фармакокинетично-фармакодинамична зависимост; връзка между доза (концентрация, фармакокинетични параметри) и ефект (истинска крайна точка, валидирана сурогатна крайна точка или нежелана реакция);
• описание на изследваната популация.

5.2.1. деца

Необходимо е да се обобщят резултатите от фармакокинетичните изследвания в различни възрастови групи деца. Дози, водещи до експозиция на лекарството, подобна на тази при възрастни, могат да бъдат докладвани, ако е приложимо. Необходимо е 62 да се посочи лекарствената форма, използвана при фармакокинетични изследвания при деца. Необходимо е да се посочи несигурността на наличните данни в случай на недостатъчен опит.

5.3. Предклинични данни за безопасност

Необходимо е да се представят всички резултати от предклинични изпитвания, които могат да бъдат от значение за лекаря, предписващ лекарството при установяване на профила на безопасност на лекарството, когато се използва за одобрени показания за употреба, които не са включени в други важни раздели на КХП.

Ако резултатите от предклиничните проучвания не предоставят допълнителна информация на предписващия лекар, тогава такива резултати (както положителни, така и отрицателни) не е необходимо да се дублират.

Резултатите от предклиничните изпитвания трябва да бъдат описани накратко и количествено определени съгласно следните примери:

• в предклиничните данни, получени от стандартни проучвания за фармакологична безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, канцерогенен потенциал и репродуктивна токсичност и токсичност за развитието, не е установено особено увреждане на хората;
• в предклиничните проучвания ефектите са наблюдавани само при излагане на лекарството в дози, значително надвишаващи максималните, което е клинично незначително;
• Има нежелани реакции, които не са открити в клиничните проучвания, но са идентифицирани при животни, изложени на лекарството в дози, подобни на тези, използвани в клиничните проучвания, които могат да бъдат от клинично значение.

Когато е уместно, резултатите от предклинични проучвания, свързани с педиатрията, включително проучвания върху млади животни и пери- или постнатални проучвания с анализ на тяхното клинично значение, следва да бъдат представени в отделно подзаглавие.

5.3.1. Оценка на риска за околната среда (ERA)

Заключенията от оценката на риска за околната среда на лекарствения продукт трябва да бъдат представени, ако е приложимо, с позоваване на точка 6.6 от КХП.

6. Фармацевтични свойства

6.1. Списък на помощните вещества

Предоставя се списък на всички помощни вещества (качествен състав), дори ако те се съдържат в лекарствения продукт в малки количества, например мастило. По-подробна информация за посочените помощни вещества е дадена в Приложение № 1 към настоящите Изисквания. Всички съставки на трансдермалните пластири (включително адхезивна основа, освобождаваща подложка и външен филм) трябва да бъдат изброени.

Не включвайте активното вещество, остатъчни замърсители от вещества, използвани при производството на крайния продукт (например разтворители, газове от свободното пространство и антибиотици, използвани при производството на ваксини), предварително напълнени лубриканти за спринцовки и компоненти на обвивката на капсулата на прахове за инхалиране, които не са предназначени за употреба.поглъщане.

Въпреки това, определени остатъчни примеси (например примеси от антибиотици или други антимикробни агенти, използвани в производствения процес), за които е известно, че имат алергенен потенциал и могат да причинят нежелани реакции, трябва да бъдат изброени в раздел 4.3 или 4.4 от КХП, според случая.

За помощните вещества следва да се посочи препоръчаното INN, при липса - наименованието, посочено във Фармакопеята на Съюза, при липса - наименованието, посочено във фармакопеите на държавите-членки, при липса - наименованието съгласно Европейската фармакопея. , при липса на него - общоприетото име на групата. Не могат да се използват патентовани имена. Компонентите на сместа от помощни вещества трябва да бъдат посочени отделно. Ако точният състав на ароматизиращата добавка или ароматизиращ агент е неизвестен на заявителя или е доста сложен, е позволено да се посочи в общи линии (например „портокалов аромат“, „цитрусов аромат“). Трябва обаче да бъдат включени всички компоненти, за които е известно, че имат действие или ефект.

Съставките, които могат да се добавят за регулиране на pH, трябва да бъдат последвани от „(за регулиране на pH)“ в скоби.

Търговските наименования или генеричните наименования (като „мастило“) не трябва да се използват вместо общоприетото наименование на съставка или смес от съставки, но могат да се използват заедно с имена на съставки, ако е известно точно кои съставки са описани от тяхното име.

Химически модифицираните ексципиенти трябва да бъдат описани по такъв начин, че да се избегне объркване с немодифицирани аналози, например „прежелатинизирано нишесте“.

Ако лекарствен продукт съдържа скрит етикет за целите на контрола на трафика, проследяването и удостоверяването, списъкът на ексципиентите трябва да включва обща индикация за „фактор за удостоверяване“, а не името на ексципиента, освен ако действието му не е известно или ефект.

Препоръчва се всяко помощно вещество да се посочи на отделен ред. Препоръчително е да посочите помощните вещества в съответствие с различни частина лекарството, например „ядро – обвивка” на таблетка, „съдържание – обвивка” на капсула и др. Помощни вещества на лекарства, представени в повече от 1 първична (вътрешна) опаковка или съдържащи се в двукамерна първична (вътрешна) опаковка опаковката трябва да бъде посочена в основната (вътрешна) опаковка или върху фотоапарата.

Не трябва да се изброяват съкращения на помощните вещества. Въпреки това, от съображения за пространство, съкращенията на ексципиентите могат да присъстват в етикета, при условие че са обяснени в точка 6.1 от КХП.

6.2. Несъвместимост

Необходимо е да се предостави информация за физическа или химична несъвместимост на лекарствения продукт с други лекарствени продукти, с които има възможност за смесване или едновременно приложение. Това е особено важно за лекарство, което трябва да се разтвори и/или разреди преди парентерално приложение. Значимите ефекти от взаимодействието трябва да бъдат изброени (напр. абсорбция на лекарството или лекарствените компоненти в спринцовки, първични контейнери за парентерално лекарство в насипно състояние, сонди, вградени филтри, комплекти за приложение и т.н.).

Инструкции за съвместимост на лекарството с други лекарствени продукти или продукти не трябва да се дават в този раздел; те са включени в точка 6.6 на КХП. Инструкциите относно фармакологичната и химичната (физическата) несъвместимост с храна трябва да бъдат дадени в раздел 4.5 на КХП. Ако не е приложимо, се посочва формулировката: „Не е приложимо“.

За определени дозирани форми, като парентерални дозирани форми, трябва да се посочи 1 от следните:

„Поради липсата на проучвания за съвместимост, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.“

„Този ​​лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в раздела КХП.“

6.3. Срок на годност (срок на годност)

Срокът на годност (срок на годност) трябва да бъде посочен за лекарствения продукт във вторична (потребителска) опаковка, както и, ако е значителен, след разреждане, разтваряне или след първото отваряне.

Срокът на годност (срокът на годност) трябва да бъде ясно посочен с помощта на правилната единица време.

Указанията, които трябва да бъдат включени относно срока на годност (срока на годност) на готовите за употреба стерилни препарати са дадени в Приложение № 6 към настоящите Изисквания. Ако по време на проучване за разработване се установи необходимостта от посочване на срока на годност (срока на годност) на други лекарствени продукти, готови за употреба, срокът на годност също се посочва за тях.

Освен това, ако се изисква приготвяне на различни концентрации, например за употреба при деца, трябва да се посочи физикохимичната стабилност за целия диапазон на концентрация, например: „Стабилността е потвърдена за концентрации в диапазона x – y mg/ml за t часа (дни) при 25°C и 2–8°C.“

Ако дадено лекарство е показано за деца, но няма лекарствена форма и/или дозировка, подходяща за деца, но лекарството може да бъде приготвено ex tempore от съществуващо лекарство, съответните физикохимични данни за съхранение и стабилност трябва да бъдат предоставени в този раздел с препратка към раздели 6.4 и 6.6 КХП. Ако се изискват специални условия за временно съхранение за здравни специалисти или пациенти, например за амбулаторна употреба (напр. срокът на годност е 24 месеца при 2-8°C, от които 3 месеца могат да се съхраняват при температури под 25°C), то трябва да бъдат дадени съответните допълнителни препоръки. Такава информация трябва винаги да се основава на данни за стабилност. Препоръчителният температурен диапазон и максималната продължителност на временното съхранение трябва да бъдат посочени. Такива препоръки могат също така да включват информация относно мерките, които трябва да се предприемат, след като лекарственият продукт е бил съхраняван при условия на временно съхранение (напр. незабавно унищожаване).

Изявления като: „Тези данни не са препоръки за съхранение“ не трябва да се представят.

Ако сроковете на годност (срок на годност) не се различават за различните първични опаковки, тези опаковки не трябва да се споменават. Не се посочват условия за съхранение, с изключение на условията за съхранение след отваряне съгласно Приложение № 7 към настоящите Изисквания. Изявления като „Да не се използва след изтичане на срока на годност“ не трябва да се предоставят.

Ако продуктът се доставя с лекарствен продукт, трябва да се посочи срокът на годност (срокът на годност) на готовия за употреба продукт (ако е приложимо).

6.4. Специални предпазни мерки при съхранение

Когато посочвате предпазни мерки за съхранение, трябва да използвате една или повече стандартни фрази, дадени в Приложение № 6 към тези изисквания, които трябва да бъдат допълнени с обяснение относно чувствителността на лекарството към светлина и (или) влага.

За съхранение на отворени, възстановени или възстановени стерилни продукти трябва да се направи препратка към раздел 6.3 от КХП.

Ако са необходими специални предпазни мерки за съхранение, те трябва да съответстват на КХП, етикета и лекарството.

КХП не трябва да включва предупреждение за необходимостта от съхраняване на лекарствения продукт на място, недостъпно за деца и така, че те да не го виждат.

6.5. Естество и съдържание на първичната опаковка

Необходимо е да се посочи първичната (вътрешна) опаковка, като се използва стандартният термин на Фармакопеята на Съюза, материалът, от който е направена първичната (вътрешна) опаковка (например „стъклени бутилки“, „PVC и (или) алуминиеви блистери”, „бутилки от полиетилен с висока плътност”) , както и изброяване на всички други компоненти на лекарството (например игла, четка, мерителна лъжица, пулверизатор за продукти за инхалация, десикант). Необходимо е да се обяснят градуировките на измервателните продукти, както и да се опише първичната опаковка на всеки разредител, доставен с лекарството. Като правило не трябва да се посочват прекомерни детайли (например цвят на корка, свойства на термолака). Ако се използва разделителен цвят за разграничаване на парентералните лекарствени форми, това трябва да бъде посочено в този раздел.

Ако е приложимо, трябва да се посочи дали затварянето на първичната опаковка е защитено от деца.

Примери за формулировки, посочени в този раздел:

„Суспензия от [обем] ml в предварително напълнена спринцовка (стъкло) с уплътнение (хлоробутилова гума) със или без игла в опаковки от 5 или 10”;

„Бутилки от полиетилен с висока плътност със защитени от деца капачки и силикагел като сушител. В опаковки от 30, 60 или 90 обвити таблетки с филмово покритие».

Всички размери на опаковките трябва да бъдат изброени, като се посочва броят на единиците, броят на дозите (например за многодозови ваксини, инхалатори и др.), общото тегло или обем на първичната (вътрешна) опаковка и броя на първични (вътрешни) опаковки във вторична (потребителска) опаковка.) картонена опаковка. Ако е приложимо, стандартното изявление „Възможно е не всички размери опаковки да са налични за разпространение“ трябва да бъде предоставено, за да предупреди доставчиците на здравни услуги, че не всички изброени размери на опаковки може да са налични за предписване или отпускане.

Опаковките, предназначени изключително за дистрибуторски цели, не са нови опаковки за продажба на лекарствения продукт, така че не е задължително да бъдат включени в този раздел.

6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне на използван лекарствен продукт или отпадъци, получени след употребата на лекарствения продукт и други манипулации с лекарството

Трябва да се предоставят инструкции за изхвърляне на лекарството, ако е приложимо.

Ако има специални предпазни мерки при работа или изхвърляне на лекарства (цитотоксични или някои биологични лекарства или отпадъци от тях) и ако лекарствата съдържат живи организми, те трябва да бъдат включени в този раздел и, ако е уместно, при унищожаване на предмети, които са попаднали в контакт с лекарства (например пелени или лъжици, използвани за прилагане на перорални ваксини).

Ако е приложимо, трябва да се предостави връзка към доклада за оценка на риска за околната среда, описан в раздел 5.3 от КХП. Ако е приложимо (напр. за цитотоксични лекарствени продукти), следва да се включи следното стандартно изявление: „Всички останали лекарствени продукти и отпадъци трябва да бъдат унищожени в съответствие с националните законови изисквания.“

Ако няма специални предпазни мерки за употреба или инструкции за работа за фармацевти и други здравни работници, трябва да се даде стандартната формулировка: „Няма специални изисквания“.

Дава всички необходими препоръки за правилна подготовкаопределени лекарства (например цитотоксични лекарства и някои биологични лекарства и/или необходими за защита на лица, включително родители и лица, които се грижат за тях, приготвящи или боравейки с лекарството.

Раздел 4.2 от КХП трябва да включва инструкции за лекаря, други медицински специалисти и пациенти за работа с лекарството, както и обща информация за приложението на лекарството (когато се прилага от пациенти или медицински специалисти). Ако са необходими инструкции за употреба (работа) с цел приготвяне на лекарствения продукт преди приложение, например, ако е необходимо да се суспендира или разреди, тази информация трябва да бъде предоставена в този раздел. За да се осигури по-добро разбиране, раздел 4.2 от КХП може да направи кръстосана препратка към съответната информация в Раздел 6.6 от КХП, например „Инструкциите за разреждане на лекарството преди приложение са дадени в Раздел 6.6 от КХП“.

Информация за приготвянето на лекарствения продукт (например суспензия или разреждане на прах за инжектиране) трябва да бъде включена в точка 6.6 от КХП, независимо от това кой приготвя лекарството (например фармацевт, лекар, други здравни специалисти, пациент, родители или болногледачи). Ако лекарството подлежи на разтваряне, е необходимо да се опише външният му вид след разтваряне.

В този раздел можете да дадете указания относно съвместимостта на лекарството с други лекарствени продукти и продукти, при условие че съответните данни са налични в регистрационното досие на лекарствения продукт.

В изключителни случаи, ако лекарството е показано за деца и не е възможно да се разработи лекарствена форма, подходяща за деца (което е потвърдено от подходяща научна обосновка), информацията за приготвянето на лекарството ex tempore трябва да бъде предоставена в подзаглавието „ Употреба при деца” с препратка към точка 4.2 от КХП. Трябва да се предоставят подробни инструкции за приготвяне на препарата ex tempore от подходяща дозирана форма за „възрастни“ или друга „педиатрична форма“, както и допълнителна информация относно препаратите ex tempore за употреба при малки деца и, ако е приложимо, максималното време за съхранение на такива лекарства, когато отговарят на техните спецификации.

Специални предпазни мерки при работа с лекарството трябва да бъдат посочени в точка 4.4 на КХП.

Информация за рисковете, дължащи се на експозиция на работното място, трябва да бъде предоставена в този раздел с позоваване на раздел 4.4 или 4.8 от КХП, ако в тези раздели е налична подходяща информация.

7. Притежател на разрешението за употреба

Този раздел посочва името и постоянния адрес или регистрираното място на дейност на притежателя на разрешението за търговия. Разрешено е посочването на телефонен номер, номер на факс или имейл адрес (но не и сайт в Интернет или имейл, свързан с посочения сайт).

7.1. Представител на притежателя на разрешението за търговия на територията на Съюза

Необходимо е да посочите име и юридически (действителен) адрес, телефонен номер и имейл адрес на представителя на притежателя на удостоверението за регистрация (но не уебсайта в Интернет или имейл адреса, свързан с посочения уебсайт). Възможно е да се допълни с указанието „Исковете на потребители да се изпращат на [посочен адрес], телефон [посочен телефонен номер].“

8. Номер на удостоверението за регистрация

Раздел, който се попълва от упълномощения орган на държавата членка или титуляра на разрешението за търговия след регистрация в съответствие с правилата за регистрация и изследване на лекарствени продукти за медицинска употреба, одобрени от Комисията.

9. Дата на първоначална регистрация (потвърждение на регистрация, пререгистрация)

Разделът се попълва от упълномощения орган на държавата-членка или притежателя на разрешението за търговия след регистрация или потвърждение на регистрация (пререгистрация).

Датата на първоначална регистрация и датата на потвърждение на регистрацията (пререгистрация) трябва да бъдат посочени в следния формат:

„Дата на първоначална регистрация: 3 април 1985 г. Дата на последно потвърждение на регистрацията (пререгистрация): 3 април 2000 г.“

10. Дата на редакция на текста

Не се попълва при първоначална регистрация.

За лекарствени продукти, за които промените в регистрационното досие са одобрени от оторизираните органи на държавите-членки, се посочва датата на одобрение на последната промяна, например последното решение за изменение на КХП или датата на прилагане на спешно ограничение за безопасност или датата на уведомление за промени тип IB в регистрационното досие на лекарствения продукт.

Разделът се попълва от упълномощения орган на държавата членка при въвеждане на информация за лекарствения продукт в единния регистър на регистрираните лекарствени продукти на Съюза и (или) от притежателя на удостоверението за регистрация към момента на отпечатване на КХП.

11. Дозиметрия (ако е приложимо)

За радиофармацевтици в този раздел трябва да се предоставят пълни данни за вътрешна радиационна дозиметрия. За всички други лекарства този раздел трябва да бъде изключен

12. Указания за приготвяне на радиофармацевтици

(при необходимост се попълва)

За радиофармацевтици са предоставени допълнителни подробни инструкции за ex tempore подготовка и контрол на качеството на приготвения продукт, като се уточнява, ако е необходимо, максималното време за съхранение, през което всеки междинен продукт (напр. елуат или готов за употреба радиофармацевтик) ще остане в рамките на своите спецификации .

Специални инструкции за унищожаване на оригиналните контейнери и останалото лекарство също трябва да бъдат предоставени. Допуска се следната формулировка: „Общите характеристики на лекарствения продукт [търговско наименование] са достъпни на официалния уебсайт на упълномощения орган на държавата членка в Интернет [уебсайт на упълномощения орган] и (или) на Съюза [уебсайт на Съюза].“

Приложение № 1 Списък на помощните вещества

Приложение № 2 Изисквания за описание на състава на пегилираните протеини

Приложение № 3 Изисквания за описване на фармацевтичните свойства на ваксините

Приложение № 4 Инструкции за терминологични речници, използвани при описание на нежелани реакции

Приложение № 5 Примери за формулировки, използвани в раздел „Бременност и кърмене“

Приложение № 6 Стандартна формулировка за обозначаване на условията на съхранение

Приложение № 7 Изисквания за посочване на максималния срок на годност на стерилни лекарствени продукти след първо отваряне или разтваряне

Инструкции за

медицинска употреба лекарство

• 
  Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това позволява бързо идентифициране на новата информация за сигурност. Медицинските специалисти са информирани да докладват всяка подозирана нежелана реакция. За информация как да докладвате нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. НАИМЕНОВАНИЕ НА ЛЕКАРСТВОТО
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 mg, филмирана табл.

Кораксан ® (Coraxan ®) 7,5 mg, филмирана таблетка.

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Кораксан ® 5 мг

Филмирана таблетка, съдържаща 5 mg ивабрадин (като ивабрадин хидрохлорид 5,390 mg).

Помощно вещество с известен ефект: 63,91 mg лактоза монохидрат.
Кораксан ® 7,5 мг

Филмирана таблетка, съдържаща 7,5 mg ивабрадин (като ивабрадин хидрохлорид 8,085 mg).

Помощно вещество с известно действие: 61,215 mg лактоза монохидрат.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. Лекарствена форма
Филмирана таблетка.
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 mg: овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки, оранжево-розови на цвят, с делителна черта от двете страни и двустранно гравиране. От едната страна има фирмено лого, от другата има цифра 5.

Таблетката може да бъде разделена на две равни дози.

Кораксан ® (Coraxan ®) 7,5 mg: триъгълни филмирани таблетки, оранжево-розови на цвят, с гравиране от двете страни. От едната страна има лого, от другата има цифри 7.5.

4. КЛИНИЧНИ СВОЙСТВА
4.1 Tтерапевтични показания

Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия

Ивабрадин е показан за симптоматично лечение на хронична стабилна ангина пекторис при възрастни пациенти, страдащи от коронарна болестсърце, с нормален синусов ритъм и сърдечна честота ≥ 70 удара в минута. Ивабрадин е показан:

Възрастни пациенти с непоносимост или противопоказания към бета-блокери

Или в комбинация с бета-блокери при пациенти, чието състояние не се контролира напълно с оптималната доза бета-блокер.

Ивабрадин е показан за лечение на хронична сърдечна недостатъчност клас II-IV по NYHA с систолна дисфункцияпри пациенти със синусов ритъм и сърдечна честота ≥ 75 удара в минута в комбинация със стандартна терапия, включително лечение с бета-блокери, или когато бета-блокерите са противопоказани или непоносими (вж. точка 5.1).

4.2 Дозов режим и начин на приложение

Дозировка:

Филмираните таблетки се предлагат в различни концентрации, съдържащи 5 mg или 7,5 mg ивабрадин.

Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия:

Препоръчва се да се вземе решение за започване на лечение или титриране на дозата при наличие на серия от измервания на сърдечната честота: ЕКГ или 24-часово амбулаторно наблюдение.

Началната доза ивабрадин не трябва да надвишава 5 mg два пъти дневно при пациенти под 75-годишна възраст. Ако след 3-4 седмици лечение все още имате симптоми, дози от 2,5 mg или 5 mg два пъти дневно се понасят добре и сърдечната Ви честота в покой е повече от 60 удара в минута, тогава дозата може да се увеличи.

Поддържащата доза не трябва да надвишава 7,5 mg два пъти дневно.

Ако няма подобрение на симптомите на стенокардия в рамките на 3 месеца след започване на лечението, лечението с ивабрадин трябва да се преустанови.

Трябва също така да се обмисли прекратяване на лечението, ако има само леко подобрение на симптомите и липса на клинично значимо намаляване на сърдечната честота в рамките на три месеца.

Ако по време на лечението сърдечната честота не надвишава 50 удара в минута (удара в минута) в покой или ако пациентът изпитва симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония, дозата трябва да се титрира надолу, с увеличаване, ако е необходимо до минимум 2,5 mg два пъти дневно (половин таблетка от 5 mg два пъти дневно). След намаляване на дозата трябва да се следи честотата на контракциите (вж. точка 4.4). Лечението трябва да се прекрати, ако сърдечната честота остане под 50 удара/мин или симптомите на брадикардия не изчезнат.
Лечение на хронична сърдечна недостатъчност:

Лечението трябва да се започне само при пациенти със стабилна сърдечна недостатъчност. Препоръчително е лекуващият лекар да има опит в лечението на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност.

Обичайната начална препоръчителна доза ивабрадин е 5 mg два пъти дневно. След две седмици лечение, дозата може да се увеличи до 7,5 mg два пъти дневно, ако сърдечната честота в покой е трайно над 60 удара/мин или да се намали до 2,5 mg два пъти дневно (половин таблетка от 5 mg два пъти дневно), ако сърдечната Ви честота в покой е постоянно под 50 удара/мин или ако имате симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония. Ако сърдечната честота е между 50 и 60 удара/мин, тогава дозата трябва да се поддържа на 5 mg два пъти дневно.

Ако по време на лечението сърдечната честота в покой е под 50 удара/мин или пациентът изпитва симптоми, свързани с брадикардия, дозата може да се титрира надолу при пациенти, приемащи 7,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно. Ако сърдечната честота в покой е постоянно над 60 удара/мин, тогава дозата може да се титрира към следваща промоциядоза при пациенти, получаващи 2,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно.

Лечението трябва да се прекрати, ако сърдечната честота остане под 50 удара/мин или признаците на брадикардия персистират (вж. точка 4.4).
Специални популации:

Пациенти в старческа възраст

Пациенти на възраст 75 и повече години трябва да получават по-ниска доза (2,5 mg два пъти дневно, т.е. половин таблетка от 5 mg два пъти дневно) и дозата може да се титрира нагоре, ако е необходимо.

Бъбречна недостатъчност:

При пациенти с бъбречна недостатъчност и креатининов клирънс над 15 ml/min не се налага коригиране на дозата (вж. точка 5.2.).

Няма данни за пациенти с креатининов клирънс под 15 ml/min, така че трябва да се внимава при предписване на ивабрадин на пациенти от тази група.

Чернодробна недостатъчност:

При пациенти с леко чернодробно увреждане не се налага коригиране на дозата. Трябва да се внимава, когато се предписва ивабрадин на пациенти с умерено чернодробно увреждане. Ивабрадин е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане, тъй като не са провеждани проучвания при тази популация и употребата му може да причини рязко увеличениесистемна експозиция (вж. точки 4.3 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефективността на ивабрадин при лечението на хронична сърдечна недостатъчност при деца под 18-годишна възраст не са проучвани. Наличните данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но не могат да бъдат направени препоръки относно начина на дозиране.

Начин на приложение

Таблетките трябва да се приемат перорално два пъти на ден, т.е. една таблетка сутрин и вечер по време на хранене (вижте точка 5.2).
4.3 Противопоказания

• 
  Свръхчувствителност към ивабрадин или някое от помощните вещества (изброени в точка 6.1)
• 
  Сърдечна честота в покой под 70 удара в минута преди лечението
• 
  Кардиогенен шок
• 
  Остър миокарден инфаркт
• 
  Тежка хипотония (
• 
  Тежка чернодробна недостатъчност
• 
  Синдром на болния синус
• 
  Синоатриална блокада
• 
  Нестабилна или остра сърдечна недостатъчност
• 
  Наличие на пейсмейкър (сърдечните удари се причиняват само от пейсмейкъра)
• 
  Нестабилна ангина
• 
  Атриовентрикуларен блок трета степен
• 
  Комбинирана терапия със силни инхибитори на цитохром P450 3A4 като азолни противогъбични средства (кетоконазол, интраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, перорален еритромицин, йозамицин, телитромицин), HIV протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (вж. точки 4.5 и 5.2)
• 
  Комбинирана терапия с верапамил или диалтиазем, които са умерени инхибитори на CYP3A4 и имат свойства за понижаване на сърдечната честота (вижте точка 4.5)
• 
  Бременност, кърмене и жени във фертилна възраст, които не използват надеждна контрацепция (вижте точка 4.6)

4.4 Специални инструкции и предпазни мерки при употреба

Специални предупреждения:

Липса на полза от клиничния резултат при пациенти със симптоматична хронична стабилна ангина

Ивабрадин е показан само за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия, тъй като ивабрадин няма положително влияниевърху сърдечносъдовите резултати (напр. миокарден инфаркт или сърдечносъдова смъртност) (вж. точка 5.1).
Измерване на пулса

Като се имат предвид значителните колебания в сърдечната честота във времето, трябва да се извършва периодично измерване на сърдечната честота, ЕКГ или 24-часов мониторинг преди започване на лечението и преди титриране на дозата. Това се отнася и за пациенти с ниска сърдечна честота, особено когато сърдечната честота е под 50 удара в минута или след намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Сърдечна аритмия

Ивабрадин не е ефективен за лечение или профилактика на сърдечни аритмии и има вероятност да загуби ефективността си в случай на тахиаритмия (напр. суправентрикуларна или камерна пароксизмална тахикардия). Поради това ивабрадин не се препоръчва при пациенти с предсърдно мъждене или други видове сърдечни аритмии, които водят до намалена функция на синусовия възел.

Пациентите, лекувани с ивабрадин, са с повишен риск от развитие на предсърдно мъждене (вж. точка 4.8). Предсърдното мъждене е често срещано при пациенти, получаващи едновременно амиодарон или мощни антиаритмични средства от клас I. Препоръчва се пациентите, лекувани с ивабрадин, да бъдат редовно клинично проследявани за предсърдно мъждене (персистиращо или пароксизмално), ако има такова. клинични показаниямониторингът трябва да включва ЕКГ мониториране(например в случай на повишена стенокардия, ускорен пулс, неравномерен пулс).

Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на предсърдно мъждене и трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако се появи.

Ако по време на лечението се развие предсърдно мъждене, трябва да се оцени съотношението полза/риск. по-нататъшно лечениеивабрадин.

Пациенти с хронична сърдечна недостатъчност с нарушения на интравентрикуларната проводимост (блок на левия бедрен сноп, блок на десния сноп) и камерна диссинхрония трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Употреба при пациенти с атриовентрикуларен блок втора степен

Предписване на ивабрадин при пациенти с атриовентрикуларен блок II степен не се препоръчва.

Употреба при пациенти с ниска сърдечна честота

Терапията с ивабрадин не трябва да се предписва на пациенти, чиято сърдечна честота в покой е под 70 удара в минута преди започване на лечението (вж. точка 4.3).

Ако по време на лечението сърдечната честота в покой постепенно намалее до под 50 удара/мин и остане там или ако пациентът изпитва симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония, тогава дозата трябва да се титрира надолу или да се преустанови лечението, ако симптомите се появят персистират брадикардия или сърдечна честота под 50 удара/мин (вж. точка 4.2).

Комбинирана терапия с блокери на калциевите канали

Едновременната употреба на ивабрадин с блокери на калциевите канали, които забавят сърдечната честота, като верапамил или дилтиазем, е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.5). При приемане на ивабрадин в комбинация с нитрати и дихидропиридинови блокери на калциевите канали, като амлодипин, не са отбелязани проблеми с безопасността. Не е установена допълнителна ефективност на ивабрадин, когато се приема в комбинация с дихидропиридинови блокери на калциевите канали (вж. точка 5.1).

Хронична сърдечна недостатъчност

Сърдечната недостатъчност трябва да е стабилна, за да се вземе решение за лечение с ивабрадин. Ивабрадин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност IV клас според класификацията NYHA поради ограничените данни в тази популация.

Удар

Не се препоръчва приема на ивабрадин веднага след инсулт, тъй като няма данни за такива ситуации.

Визия

Ивабрадин повлиява функцията на ретината. Няма доказателства, че лечението с ивабрадин причинява дългосрочна токсичност за ретината (вж. точка 5.1). Ако бъдат открити неочаквани нарушения зрителна функциятрябва да се обмисли прекратяване на лечението. Трябва да се внимава, когато се предписва ивабрадин на пациенти с пигментен ретинит.

Предпазни мерки при прием

Пациенти с хипотония

Има ограничени данни за пациенти с лека до умерена хипотония, така че трябва да се внимава, когато се предписва ивабрадин на пациенти от тази група. Ивабрадин е противопоказан при пациенти с тежка хипотония ( артериално налягане

Предсърдно мъждене - сърдечни аритмии

При фармакологична кардиоверсия при пациенти, лекувани с ивабрадин, не е имало риск от (прекомерна) брадикардия при възстановяване на синусовия ритъм. Въпреки това, поради липса на достатъчно данни, трябва да се обмисли неспешна кардиоверсия с постоянен ток в рамките на 24 часа след последната доза ивабрадин.

Употреба при пациенти с вроден QT синдром или пациенти, приемащи лекарства, които удължават QT интервала

Пациенти със вроден синдромИвабрадин трябва да се избягва при пациенти, приемащи лекарства, за които е известно, че удължават QT интервала (вж. точка 4.5). Ако такава комбинация е необходима, трябва да се извършва внимателно проследяване на сърдечната функция.

Намаляването на сърдечната честота, причинено от ивабрадин, може да увеличи удължаването на QT интервала, което може да причини по-специално тежки аритмии. Торсада де Точки.

Пациенти с хипертония, изискващи корекция на лечението кръвно налягане

В проучването SHIFT повече пациенти са имали епизоди на високо кръвно налягане в групата, лекувана с ивабрадин (7,1%) в сравнение с групата на плацебо (6,1%). Най-често тези епизоди са били краткотрайни и са настъпили след промяна в лечението на високо кръвно налягане; тези епизоди са преходни и по никакъв начин не повлияват ефекта от лечението с ивабрадин. Ако настъпят промени в лечението при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, лекувани с ивабрадин, кръвното налягане трябва да се проследява на подходящи интервали (вж. точка 4.8).

Помощни вещества

Таблетките съдържат лактоза, така че приемайте това лекарствотрябва да се избягва от пациенти с редки проблеми на наследствена непоносимост към лактоза, Lapp лактазен дефицит или лошо усвояване на глюкоза-галактоза.
4.5 Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействие

Фармакодинамични видове взаимодействия:

• 
  сърдечно-съдови лекарства, които удължават QT интервала (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон),
• 
  лекарства, които не са предназначени за лечение на сърдечно-съдови заболявания, които удължават QT интервала (например пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, халофантрин, пентамидин, сизаприд, еритромицин IV).

Когато се приема ивабрадин, трябва да се избягва едновременната употреба на сърдечно-съдови лекарства и лекарства, които не са предназначени за лечение на сърдечно-съдови заболявания, които удължават QT интервала, тъй като удължаването на QT интервала може да доведе до усложнения, ако сърдечната честота намалее прекомерно. Ако такава комбинация е необходима, трябва да се извършва внимателно сърдечно наблюдение (вж. точка 4.4).
Предупреждения при комбинирана употреба

Калий-съхраняващи диуретици (тиазидни и бримкови диуретици): Хипокалиемията може да увеличи риска от аритмия. Ивабрадин може да причини брадикардия; в резултат на това комбинацията от хипокалиемия и брадикардия може да провокира появата на тежки аритмии, особено при пациенти със синдром на дълъг QT интервал, както вроден, така и индуциран.

Фармакокинетични видове взаимодействия:

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Метаболизмът на ивабрадин се осъществява само с участието на цитохром CYP3A4, докато ивабрадин е много слаб инхибитор на този цитохром. Не е доказано, че ивабрадин повлиява метаболизма или плазмените концентрации на други CYP3A4 субстрати (слаби, умерени и силни инхибитори). Предполага се, че инхибиторите и индукторите на CYP3A4 взаимодействат с ивабрадин и повлияват неговия метаболизъм и фармакокинетика в значителна степен от клинична гледна точка. При проучвания за лекарствени взаимодействия е установено, че инхибиторите на CYP3A4 повишават плазмената концентрация на ивабрадин, а индукторите водят до нейното намаляване. Повишените плазмени концентрации на ивабрадин могат да бъдат свързани с риск от прекомерна брадикардия (вж. точка 4.4).

Противопоказания за комбинирана употреба

Комбинираната употреба със силни инхибитори на CYP3A4 като азолни противогъбични средства (кетоконазол, интраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, перорален еритромицин, йозамицин, телитромицин), HIV протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон е противопоказана (вж. точка 4.3). Мощни инхибитори на CYP3A4 като кетоконазол (200 mg веднъж дневно) и йозамицин (1 g два пъти дневно) водят до 7- до 8-кратно увеличение на средната плазмена експозиция на ивабрадин.
С умерени инхибитори на CYP3A4: Специфични проучвания за взаимодействия, проведени при здрави доброволци и пациенти, показват, че едновременната употреба на ивабрадин с депресанти на сърдечната честота дилтиазем или верапамил води до повишена експозиция на ивабрадин (2- до 3-кратно увеличение на AUC), както и до допълнително намаляване на сърдечната честота с 5 удара/мин. Приемът на ивабрадин едновременно с тези лекарства е противопоказан (вж. точка 4.3 4).

Сок от грейпфрут: експозицията на ивабрадин се удвоява, когато се прилага едновременно със сок от грейпфрут. Следователно приемането на ивабрадин със сок от грейпфрут трябва да се избягва.

Предупреждения при комбинирана употреба

• 
  с умерени инхибитори на CYP3A4: Комбинацията на ивабрадин с други умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. флуконазол) е възможна при начална доза от 2,5 mg два пъти дневно и при условие, че сърдечната честота в покой е повече от 70 удара/мин, с проследяване на сърдечната честота;
• 
  с индуктори на CYP3A4: индуктори на CYP3A4 (например рифампицин, барбитурати, фенитоин, Хиперикум перфоратум [жълт кантарион]) може да доведе до намалена експозиция и активност на ивабрадин. Едновременната употреба на лекарства, които са индуктори на CYP3A4, може да наложи коригиране на дозата на ивабрадин. Доказано е, че приемането на ивабрадин 10 mg два пъти дневно в комбинация с жълт кантарион намалява AUC на ивабрадин 2 пъти. По време на лечението с ивабрадин е необходимо да се намали консумацията на жълт кантарион.

Други комбинирани употреби

Според резултатите от специални проучвания за фармакологични взаимодействия, следните лекарства нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на ивабрадин: инхибитори на протонната помпа (омепразол, лансопразол), силденафил, инхибитори на хидроксиметилглутарил-коензим А редуктаза (симвастатин), калций канални блокери от дихидропиридиновата група (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Освен това е установено, че ивабрадин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на симвастатин, амлодипин, лацидипин, върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин и върху фармакодинамиката на аспирин.

В основните клинични изпитвания фаза III не е имало ограничения за следните лекарства, които поради това са били рутинно комбинирани с ивабрадин и не са пораждали опасения за безопасността: инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, антагонисти на ангиотензин II рецептора, бета-блокери, диуретици, краткосрочни и дългодействащи нитрати, инхибитори на хидроксиметилглутарил-коензим А редуктаза, фибрати, инхибитори на протонната помпа, перорални антидиабетни лекарства, аспирин и други антитромбоцитни лекарства.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са проведени само с възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени във фертилна възраст

Жените във фертилна възраст трябва да използват надеждна контрацепция по време на лечението (вж. точка 4.3).

Бременност

Данните за употребата на ивабрадин от жени по време на бременност са или недостатъчни, или липсват. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Тези проучвания разкриват ембриотоксични и тератогенни ефекти (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при употреба при хора е неизвестен и ивабрадин е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Кърмене

Проучванията при животни показват, че ивабрадин се екскретира в млякото, поради което ивабрадин е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).

Жените, които се нуждаят от лечение с ивабрадин, трябва да спрат да кърмят и да изберат друг начин за хранене на бебето си.
Плодовитост

Проучванията при плъхове не показват ефект нито при мъжки, нито при женски (вижте точка 5.3).

4.7 Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

Проведено е специално изследване с участието на здрави доброволци. Целта му е да оцени възможния ефект на ивабрадин върху способността за шофиране. Няма доказателства, че ивабрадин влияе върху качеството на шофиране. Въпреки това, в постмаркетинговия опит са докладвани случаи на нарушена способност за шофиране поради зрителни симптоми. Ивабрадин може да причини преходно усещане за светлина, главно под формата на фосфени (вж. точка 4.8). Възможността за такива светлинни усещания трябва да се има предвид при шофиране или работа с машини в ситуации, при които могат да възникнат внезапни промени в осветеността, особено при шофиране през нощта.

Ивабрадин не повлиява способността за управление на машини.
4.8 Странични ефекти

Резюме на профила за сигурност

За да се проучи ивабрадин, са проведени клинични проучвания, в които са участвали приблизително 45 000 души.

Най-често странични ефектиивабрадин: усещане за светлина (фосфени) и брадикардия, които са дозозависими и свързани с фармакологичен ефектлекарство.
Таблица със списък на страничните ефекти:

По време на клиничните проучвания са идентифицирани следните нежелани реакции: нежелани реакции, чиято оценка се основава на следните данни за честотата на поява: много често (≥1/10), често (≥1/100 до

Органи и системи на тялото	Честота	Нежелан реакции
Нарушения на кръвта и лимфната система	Рядко	Еозинофилия
Метаболитни и хранителни разстройства	Рядко	Хиперурикемия
Нарушения на нервната система	Често	Главоболие, главно през първия месец от лечението Замаяност, вероятно свързана с брадикардия
	рядко*	Синкоп, вероятно свързан с брадикардия
Зрителни нарушения	Често	Светлинни усещания (фосфени)
	Често	Зрителни увреждания
	рядко*	Двойно виждане Влошаване на зрението
Нарушения на слуха и лабиринта	Рядко	Световъртеж
Сърдечни нарушения	Често	Брадикардия Атриовентрикуларен блок първа степен (увеличен PQ интервал на ЕКГ) Вентрикуларни екстрасистоли предсърдно мъждене
	Рядко:	трептене Суправентрикуларни екстрасистоли
	Много рядко	Атриовентрикуларен блок от втора степен. Атриовентрикуларен блок трета степен Синдром на болния синус
Съдови нарушения	Често	Неконтролирано кръвно налягане
	рядко*	Хипотония, вероятно свързана с брадикардия
Нарушения от дихателната система, органи гръден коши медиастинума	Рядко	диспнея
Стомашно-чревни нарушения	Рядко	гадене диария Болка в корема
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	рядко*	Ангиоедем
	редки*	Еритема Копривна треска
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Рядко	Мускулни крампи
Общи нарушения и нарушения на мястото на приложение	рядко*	Астения, вероятно свързана с брадикардия Умора, вероятно свързана с брадикардия
	редки*	Неразположение, вероятно свързано с брадикардия
Лабораторни и инструментални данни	Рядко	Повишен креатинин в кръвта Удължаване на QT интервала на ЕКГ

*Честота, изчислена от клинични проучвания за странични ефектиидентифицирани в спонтанни съобщения

Описание на избрани нежелани реакции:

Светлинни усещания (фосфени): наблюдавани при 14,5% от пациентите, описани като краткотрайно усещане за повишена осветеност в ограничена част от зрителното поле. Те обикновено се появяват при внезапна промяна в осветлението. Фосфените могат също да бъдат описани като ореол, разлагане на изображение (стробоскопски или калейдоскопски ефекти), цветни светлинни проблясъци или множество изображения (постоянство в ретината). Фосфени обикновено се наблюдават през първите два месеца от лечението, след което могат да се появят отново. Фосфените обикновено се описват като леки до умерени събития. Всички фосфени са спрени по време или в края на лечението, от които по-голямата част (77,5%) са спрени по време на лечението. Фосфените са довели до промени в ежедневието или прекратяване на лечението при по-малко от 1% от пациентите.

Брадикардия се съобщава при 3,3% от пациентите през първите 2-3 месеца след започване на лечението. 0,5% от пациентите са имали тежка брадикардия: 40 удара/мин или по-малко.
В проучването SIGNIFY предсърдно мъждене се наблюдава при 5,3% от пациентите, приемащи ивабрадин, в сравнение с 3,8% в групата на плацебо. В кохортен анализ на двойно-слепи, контролирани фаза II/III проучвания с продължителност най-малко 3 месеца, включващи повече от 40 000 души, честотата на предсърдно мъждене е 4,86% при пациенти, лекувани с ивабрадин, в сравнение с 4,08% в контролните групи, което съответства на коефициент на риск 1,26, 95% CI.
Събиране на съобщения за подозирани нежелани реакции:

Събиране на доклади за подозирани нежелани реакции след регистрация на лекарствен продукт има голямо значение. Това позволява непрекъснат мониторинг на съотношението полза/риск от лекарството. Медицински работницисе изисква да съобщават подозирани нежелани реакции чрез националната система за съобщаване.

4.9 Предозиране

Симптоми

Предозирането може да доведе до тежка и продължителна брадикардия (вж. точка 4.8).

Лечение

При тежки формитрябва да се извърши брадикардия симптоматично лечениев болницата. При брадикардия с лош хемодинамичен толеранс трябва да се проведе симптоматично лечение, което може да включва венозно приложениебета-стимулиращи средства като изопреналин. Ако е необходимо, може да се предпише временна сърдечна стимулация.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНО ДЕЙСТВИЕ
5.1 Фармакодинамично действие
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на сърдечни заболявания, ATC код: C01EB17.
Механизъм на действие

Механизмът на действие на ивабрадин е селективно и специфично инхибиране Ако канали на синусовия възел на сърцето, което води до удължаване на спонтанната диастолна деполяризация и дозозависимо намаляване на сърдечната честота. Това средство не повлиява времето на интраатриална, атриовентрикуларна или интравентрикуларна проводимост, контрактилитета на миокарда или вентрикуларната реполяризация.

Ивабрадин може също да взаимодейства с азч канали ретина, подобно на азf сърдечни канали, участващи в появата на временни промени в системата за зрително възприятие, дължащи се на промени в реакцията на ретината към ярки светлинни стимули. При определени обстоятелства (напр. бързи промени в светлината) ивабрадин частично инхибира електрически импулс азч, което понякога води до усещане за светлина при някои пациенти. Тези светлинни усещания (фосфени) се описват като кратко усещане за повишена яркост в ограничена част от зрителното поле (вж. точка 4.8).
Фармакодинамични ефекти
Основното фармакодинамично свойство на ивабрадин при хора е специфично, дозозависимо намаляване на сърдечната честота. Анализът на намаляването на сърдечната честота при дози, по-големи от 20 mg два пъти дневно, показва тенденция към ефект на плато, което намалява риска от тежка брадикардия (по-малко от 40 удара/мин) (вж. точка 4.8).

При обичайно препоръчваната доза намаляването на сърдечната честота в покой и по време на тренировка е приблизително 10 удара/мин. Това води до намаляване на натоварването на сърцето и консумацията на кислород от миокарда. Ивабрадин не повлиява интракардиалната проводимост, контрактилитета (без отрицателни инотропни ефекти) или камерната реполяризация:

• 
  Клиничните електрофизиологични проучвания показват, че ивабрадин не повлиява времето или интервалите на атриовентрикуларната и интраатриалната проводимостQT;
• 
  при пациенти с левокамерна дисфункция (фракция на изтласкване на лявата камера,LVEF, от 30 до 45%) ивабрадин не е имал отрицателен ефект върхуLVEF.

Клинична ефикасност и безопасност
Антиангинозните и антиисхемичните ефекти на ивабрадин са изследвани в пет двойно-слепи рандомизирани проучвания (три сравнени с плацебо и по едно сравнено с атенолол и амлодипин). Общо 4111 пациенти със стабилна стенокардия са участвали в тези проучвания, 2617 от които са получавали ивабрадин.
Ивабрадин 5 mg два пъти дневно е показал ефективност в рамките на 3-4 седмици след започване на лечението въз основа на тестове с натоварване. Потвърдена е и ефективността на доза от 7,5 mg, когато се приема два пъти дневно. По-конкретно, в сравнително проучване, използващо сравнителен атенолол, беше открита допълнителна полза в сравнение с дозата от 5 mg два пъти дневно: при най-ниската потентност на лекарството, общото време за упражнения се увеличава с приблизително 1 минута след един месец на дозиране от 5 mg два пъти дневно след това се наблюдава увеличение на продължителността от почти 25 секунди след допълнителен тримесечен период с принудително титриране до 7,5 mg два пъти дневно. Това проучване потвърждава антиангинозните и антиисхемичните ползи от ивабрадин при пациенти на възраст 65 и повече години. Ефикасността на дозите от 5 и 7,5 mg два пъти дневно е наблюдавана във всички проучвания при параметрите на теста с натоварване (обща продължителност на натоварването, време до ограничена стенокардия, време до поява на стенокардия и време до 1 mm депресия на ST-сегмента). Тази ефективност е придружена от намаляване на честотата на стенокардните пристъпи с приблизително 70%. Когато се приема два пъти на ден, ивабрадин осигурява еднаква ефективност за 24 часа.
В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на 889 пациенти, ивабрадин, прилаган в комбинация с атенолол 50 mg веднъж дневно, демонстрира адитивен ефект върху параметрите на теста за капацитет при натоварване при най-ниска активност (12 часа след перорално приложение).
Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, включващо 725 пациенти, не открива допълнителна ефикасност на ивабрадин в сравнение с амлодипин при най-ниската лекарствена активност (12 часа след перорално дозиране), докато допълнителна ефикасност е показана при пикова лекарствена активност (3-4 часа след перорално дозиране) .часове след перорална доза).
В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, включващо 1277 пациенти, ивабрадин демонстрира статистически значима нарастваща ефикасност в отговора на лечението (дефиниран като намаляване на най-малко 3 стенокардни пристъпа на седмица и/или увеличаване на времето на депресия на ST сегмента с 1 mm, според за най-малко 60 s по време на теста на бягаща пътека), докато приемате амлодипин 5 mg/ден или нифедипин GITS 30 mg/ден (след 12 часа перорален ивабрадин) след 6-седмичен период на лечение (OR=1,3, 95% CI; p= 0,012). Ивабрадин не показва допълнителна ефикасност по отношение на вторичните крайни точки на параметрите на EET по време на продължителността на лекарството, докато при пика (3-4 часа след перорално приложение на ивабрадин) е демонстрирана допълнителна ефикасност.
При проучвания за ефикасност ивабрадин остава напълно ефективен в продължение на 3-4 месеца лечение. Няма признаци за развитие на фармакологичен толеранс (загуба на ефективност) по време на лечението или синдром на отнемане при внезапно спиране на лечението. Антиангинозните и антиисхемичните ефекти на ивабрадин са причинени от дозозависимо понижение на сърдечната честота и значително намаляване на така наречения двоен продукт (сърдечна честота умножена по систолично кръвно налягане) в покой и по време на физическо натоварване. Ефектът на лекарството върху кръвното налягане и периферно съпротивлениесъдове е незначителен и не е клинично значим.
Доказано е дълготрайно намаляване на сърдечната честота при пациенти, които са получавали ивабрадин в продължение на поне една година (n = 713). Не са наблюдавани ефекти върху метаболизма на глюкозата или мазнините.
Антиангинозната и антиисхемичната ефикасност на ивабрадин се поддържа при пациенти с диабет (n = 457), с профил на безопасност, подобен на този на цялата популация.
Проучването BEAUTIFUL е голямо проучване, включващо 10 917 пациенти с коронарна артериална болест и левокамерна дисфункция (LVEF).В post hoc анализ на подгрупата пациенти със симптоми на стенокардия при рандомизиране (n=1507), няма сигнали за безопасност по отношение на сърдечно-съдова смъртност, хоспитализация за остър миокарден инфаркт или сърдечна недостатъчност (ивабрадин 12,0% спрямо плацебо 15,5%, p=0,05).
Голямото проучване SIGNIFY е проведено при 19 102 пациенти със заболяването коронарни артериии без клинични проявлениясърдечна недостатъчност (LVEF>40%), получаващи оптимална базисна терапия. Терапевтичен режим, използващ повече от одобрената доза (начална доза от 7,5 mg два пъти дневно (5 mg два пъти дневно, ако възрастта е ≥75 години) и титрирана до 10 mg два пъти дневно). Първичният резултат е комбинация от сърдечно-съдова смъртност и нефатален миокарден инфаркт. Проучването не показва разлика в първичната съставна крайна точка (PCE) в групата на ивабрадин в сравнение с групата на плацебо (относителен риск ивабрадин/плацебо 1,08, p=0,197). Брадикардия се съобщава при 17,9% от пациентите в групата на ивабрадин (2,1% в групата на плацебо). 7,1% от пациентите в проучването са получавали верапамил, дилтиазем или силни инхибитори на CYP3A4.

Установено е малко статистически значимо увеличение на PCE в предварително определена подгрупа пациенти с CCS клас II или по-висока ангина на изходно ниво (n=12 049) (годишна честота 3,4% срещу 2,9%, относителен риск ивабрадин/плацебо 1,18, p=0,018), но не и в подгрупата на обща стенокардия с клас ≥ I (n=14286) (относителен риск ивабрадин/плацебо 1,11, p=0,110).

Използването на по-висока от одобрената доза в проучването не обяснява напълно тези резултати.
SHIFT е голямо многоцентрово, международно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 6505 възрастни пациенти със стабилна ХСН (за ≥ 4 седмици).

Проучването включва популация от пациенти със сърдечна недостатъчност клас II-IV по NYHA, с намалена левокамерна фракция на изтласкване (LVEF≤35%) и сърдечна честота ≥70 удара/мин. Пациентите са получавали стандартно лечение, включващо бета-блокери (89%), АСЕ инхибитори и/или ангиотензин II антагонисти (91%), диуретици (83%) и антиалдостеронови средства (60%). В групата на ивабрадин 67% от пациентите са лекувани със 7,5 mg два пъти дневно. Средната продължителност на лечението е 22,9 месеца.

Лечението с ивабрадин е свързано с намаляване на сърдечната честота средно с 15 удара/мин от изходна стойност от 80 удара/мин. Разликата в сърдечната честота между ивабрадин и плацебо е 10,8 удара/мин на 28-ия ден, 9,8 удара/мин на 12-ия месец и 8,3 удара/мин на 24-ия месец.

Проучването демонстрира клинично и статистически значимо 18% намаление на риска по отношение на първичната съставна крайна точка на сърдечносъдова смъртност и хоспитализация за влошаване на сърдечната недостатъчност (относителен риск: 0,82, 95% CI -p
Ефект от лечението върху първичната съставна крайна точка, нейните компоненти и вторичните крайни точки.

	Ивабрадин (N=3241)	Плацебо (N=3264)	Относителен риск	p стойност
Първична съставна крайна точка	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82
Композитни компоненти: CV смъртност Хоспитализация поради влошена СН	514 (15.86)	672 (20.59)	0.91 0.74
Други вторични крайни точки: Всички причини за смъртта Смърт от сърдечна недостатъчност - Хоспитализация по някаква причина Хоспитализация по CV причини	113 (3.49) 977 (30.15)	151 (4.63) 1122 (34.38)	0.90 0.74 0.89 0.85	0.003 0.0002

Намалението в първичната крайна точка се наблюдава еднакво независимо от пола, класа по NYHA, исхемичната или неисхемичната етиология на сърдечната недостатъчност или анамнезата за диабет или хипертония.

В подгрупата пациенти с HR˃75 удара в минута (n=4150), има по-голямо намаление на първичната съставна крайна точка с 24% (относителен риск: 0,76, 95% CI - p Има значително подобрение на първичната съставна крайна точка във всички групи пациенти, получаващи бета-блокери (относителен риск: 0,85, 95% CI) В подгрупата пациенти със сърдечна честота˃75 удара/мин и на препоръчителните таргетни дози бета-блокери, няма статистически значима полза от първичната крайна точка (относителен риск: 0,97, 95% CI) и други вторични крайни точки, включително хоспитализация поради влошаване на сърдечната недостатъчност (относителен риск: 0,79, 95% CI) или смърт от сърдечна недостатъчност (относителен риск: 0,69, 95% CI) .
Имаше значително подобрение в класа по NYHA при последната стойност, като 887 (28%) пациенти на ивабрадин се подобриха в сравнение със 776 (24%) пациенти на плацебо (p=0,001).
В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на 97 пациенти бяха извършени специфични офталмологични тестове за документиране на функцията на системите на конуса и пръчката и аферентните зрителни пътища (напр. електроретинограма, статични и кинетични зрителни полета, цветно зрение, зрителна острота). При пациенти, приемащи ивабрадин за лечение на хронична стабилна стенокардия повече от 3 години, ивабрадин не е показал токсичност за ретината.

Педиатрична популация:
Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 116 педиатрични пациенти с хронична сърдечна недостатъчност и дилатативна кардиомиопатия (DCM) (17 на възраст 6-12 месеца, 36 на възраст 1-3 години и 63 на възраст 3-18 години). ). 74 пациенти са получили ивабрадин (съотношение 2:1) в допълнение към оптималната базисна терапия.

Началната доза е 0,02 mg/kg два пъти дневно във възрастовата група 6-12 месеца, 0,05 mg/kg два пъти дневно във възрастовата група 1-3 години и 3-18 годишната възрастова група под 40 kg и 2,5 mg два пъти дневно във възрастовата подгрупа 3-18 години и ≥ 40 kg. Дозата се адаптира в зависимост от терапевтичния отговор с максимални дози 0,2 mg/kg два пъти дневно, 0,3 mg/kg два пъти дневно и 15 mg два пъти дневно, съответно. В това проучване ивабрадин е прилаган перорално в течна или таблетна форма два пъти дневно. Липсата на фармакокинетична разлика между двете форми е доказана в отворено, рандомизирано, двупериодно кръстосано проучване при 24 здрави възрастни доброволци.

По време на периода на титриране от 2 до 8 седмици е постигнато 20% намаление на сърдечната честота без брадикардия при 69,9% от пациентите в групата на ивабрадин, в сравнение с 12,2% в групата на плацебо (съотношение на шансовете: E = 17,24; CI 95% ).
Средни дози ивабрадин за постигане на редукция сърдечен ритъмс 20% са били 0,13 ± 0,04 mg/kg два пъти дневно, 0,10 ± 0,04 mg/kg два пъти дневно и 4,1 ± 2,2 mg два пъти дневно за възрастови субпопулации 1-3 години, 3-18 години с телесно тегло под 40 kg, 3 -18 години и съответно с телесно тегло ≥ 40 kg.

След 12 месеца наблюдение, средната левокамерна фракция на изтласкване се повишава от 31,8% на 45,3% в групата на ивабрадин в сравнение с динамиката от 35,4% на 42,3% в групата на плацебо. Имаше подобрение в класа по NYHA при 37,7% от пациентите в групата на ивабрадин в сравнение с 25,0% от пациентите в групата на плацебо. Разликите не са статистически значими.

Профилът на безопасност при едногодишно проследяване е подобен на този, описан при възрастни пациенти със застойна сърдечна недостатъчност.
Дългосрочните ефекти на ивабрадин върху растежа, пубертета и общо развитие, както и дългосрочната ефективност на терапията с ивабрадин при детствоза намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност не са проучени.
Европейската агенция по лекарствата отхвърли задължителното предоставяне на резултати от проучвания на Coraxan за лечение на стенокардия във всички субпопулации на педиатричната популация.

Европейската агенция по лекарствата отхвърли задължителното предоставяне на резултати от проучвания на Coraxan при лечение на хронична сърдечна недостатъчност при деца на възраст от 0 до 6 месеца.

5.2 Фармакокинетични свойства
Веднъж погълнат, ивабрадин бързо се освобождава от таблетката и е силно разтворим във вода (>10 mg/ml). Ивабрадин е S-енантиомерът, който в viv o не показва склонност към биологична трансформация. Установено е, че N-деметилираният метаболит на ивабрадин е основният активен метаболит при хора.

Абсорбция и бионаличност

Ивабрадин се абсорбира бързо и почти напълно, когато се приема перорално, като пиковите плазмени нива се достигат след приблизително 1 час, когато се приемат на празен стомах. Абсолютната бионаличност на филмираните таблетки ивабрадин е приблизително 40% поради ефекта на първо преминаване през червата и черния дроб.

Храненето забавя абсорбцията с приблизително 1 час и увеличава плазмената експозиция с 20-30%. Препоръчва се таблетката да се приема с храна, за да се намалят интраиндивидуалните вариации на експозицията (вижте точка 4.2).

Разпределение

Ивабрадин се свързва приблизително 70% с плазмените протеини и обемът на разпределение при пациенти в стационарно състояние е близо до 100 L. Максималната плазмена концентрация при продължителен прием в препоръчваната доза от 5 mg два пъти дневно е 22 ng/ml (CV = 29%). Средната плазмена концентрация в стационарно състояние е 10 ng/ml (CV=38%).

Биотрансформация

Ивабрадин се метаболизира екстензивно в черния дроб и червата чрез окисление изключително от цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Основният активен метаболит е N-деметилираният метаболит (S 18982), експозицията му е приблизително 40% от изходното съединение. CYP3A4 също участва в метаболизма на този активен метаболит. Ивабрадин има нисък афинитет към CYP3A4 и не води до клинично значима индукция или инхибиране на CYP3A4 и следователно е малко вероятно да промени метаболизма на субстрата на CYP3A4 или плазмените концентрации. Обратно, мощните инхибитори и индуктори могат значително да повлияят плазмените концентрации на ивабрадин (вж. точка 4.5).

Премахване

Основният плазмен полуживот на ивабрадин е 2 часа (70-75% от AUC), а терминалният полуживот е 11 часа. Общият клирънс е приблизително 400 ml/min, бъбречният клирънс е приблизително 70 ml/min. Екскрецията на метаболитите се извършва в същата степен в урината и изпражненията. Около 4% от пероралната доза се екскретира в урината като непроменен продукт.

Линейност/нелинейност

Кинетиката на ивабрадин за всички дози от 0,5 до 24 mg е линейна.

Отделни категории население:

• 
  Възрастен: Не са наблюдавани фармакокинетични разлики (AUC и Cmax) между пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) или много стари (≥ 75 години) пациенти и общата популация (вж. точка 4.2).
• 
  Увредена бъбречна функция: ефектът на бъбречната недостатъчност (креатининов клирънс от 15 до 60 ml/min) върху фармакокинетиката на ивабрадин е много ограничен, това се дължи на ниския принос на бъбречния клирънс (около 20%) за общото елиминиране на ивабрадин и неговия основен метаболит S 18982 (вж. точка 4.2).

- Чернодробно увреждане: При пациенти с леко чернодробно увреждане (до Child-Pugh скор 7), несвързаната AUC на ивабрадин и основния активен метаболит е приблизително 20% по-висока, отколкото при лица с нормална чернодробна функция. Данните са недостатъчни, за да се направят заключения при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Няма налични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.3).

Педиатрична популация: Фармакокинетичният профил на ивабрадин при педиатрични пациенти с хронична сърдечна недостатъчност на възраст от 6 месеца до 18 години е подобен на описания при възрастни, когато схемата на титриране се основава на възрастта и теглото.

Връзка между фармакокинетиката (PK) и фармакодинамиката (PD)

Анализът на връзката между ФК и ФД показва, че намаляването на сърдечната честота е почти линейно зависимо от повишаването на плазмените концентрации на ивабрадин и метаболита S 18982 в дози до 15-20 mg, когато се приема два пъти дневно. При по-високи дози сърдечната честота вече не намалява пропорционално на плазмената концентрация на ивабрадин и има тенденция да достигне плато. Високата експозиция на ивабрадин, която може да възникне при комбиниране със силни инхибитори на CYP3A4, може да доведе до рязко намаляване на сърдечната честота, въпреки че този риск се намалява от умерените инхибитори на CYP3A4 (вж. точки 4.3, 4.4 и 4.5). ФК/ФД зависимостите на ивабрадин при педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до 18 години с хронична сърдечна недостатъчност са подобни на ФК/ФД зависимостите, докладвани при възрастни.

5.3 Неклинични данни за безопасност
Предклиничните данни, базирани на проучвания за конвенционална фармакологична безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и канцерогенност, не показват специфичен риск за хората. Проучвания за токсичност срещу репродуктивна системане разкриват ефекта на ивабрадин върху фертилитета на мъжки и женски плъхове. Когато животните са получавали лекарството в дози, близки до терапевтичните по време на бременност по време на органогенезата, това е довело до по-често развитие на сърдечни дефекти при фетуси на плъхове и малък брой случаи на фетуси с ектродактилия при зайци.

Когато кучетата получават ивабрадин (в дози от 2, 7 или 24 mg/kg/ден) в продължение на една година, те показват обратими промени във функцията на ретината, но не са придружени от промени в зрителните структури. Тези данни съвпадат с фармакологичния ефект на ивабрадин, който се свързва с неговото взаимодействие с хиперполяризирани токове I h в ретината, които по своите характеристики са до голяма степен подобни на тока на пейсмейкъра I f.

Други дългосрочни проучвания за повторна употреба и проучвания за канцерогенност не показват никакви клинично значими промени.
Оценка на риска за околната среда

Оценката на риска за околната среда на ивабрадин е извършена в съответствие с европейските насоки.

Резултатите от тези оценки показват, че ивабрадин не представлява риск за околната среда и че ивабрадин не представлява риск за околната среда.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества

централна част

Лактоза монохидрат

Магнезиев стеарат (E 470 B)

Царевично нишесте

Малтодекстрин

Силициев диоксид, колоиден безводен (E 551)

Филмово покритие

Хипромелоза (E 464)

Титанов диоксид (E171)

Макрогол 6000

Глицерин (Е 422)

Магнезиев стеарат (E 470 B)

Жълт железен оксид (Е 172)

В съответствие с член 5, параграф 23 от Федералния закон от 12 април 2010 г. № 61-FZ „За обращението на лекарствата“ (Сборник на законодателството Руска федерация, 2010, бр. 16, чл. 1815 г.; 2012, бр. 26, чл. 3446; 2013, бр. 27, чл. 3477; 2014, бр. 52, чл. 7540; 2015, бр. 29, чл. 4367), параграф 5.2.148, параграф 6 от Правилника на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, одобрен с постановление на правителството на Руската федерация от 19 юни 2012 г. № 608 (Сборник на законодателството на Руската федерация, 2012 г. , № 26, чл. 3526; 2013, № 16, чл. 1970; № 20, чл. 2477; № 22, чл. 2812; № 45, чл. 5822; 2014, № 12, чл. 1296; № 26, чл. 3577; № 30, чл. 4307; № 37, чл. 4969; 2015, № 2, чл. 491; № 12, чл. 1763; № 23, чл. 3333; 2016, № 2, чл. 325; № 9, чл. 1268; № 27, чл. 4497 ​​; № 28, чл. 4741; № 34, чл. 5255), нареждам:

1. Одобрява изискванията за инструкции за медицинска употреба на лекарства в съответствие с.

2. одобрени с тази заповед, се прилагат за инструкции за медицинска употреба на лекарствени продукти, заявленията за държавна регистрация на които са подадени в Министерството на здравеопазването на Руската федерация след влизането в сила на тази заповед.

Министър и.д

НА. Хорова

Регистрационен номер 43959

Изисквания към инструкциите за медицинска употреба на лекарства

1. Инструкцията за медицинска употреба на лекарствения продукт (наричана по-нататък инструкцията) трябва да съдържа следната информация:

а) наименование на лекарствения продукт (международни непатентни, групови или химични и търговски наименования);

б) лекарствена форма с посочване на наименованията и количествения състав на активните вещества и качествения състав на помощните вещества (ако е необходимо, количествения състав на помощните вещества);

в) описание на външния вид на лекарствения продукт за медицинска употреба;

G) физикохимични характеристики(за радиофармацевтици);

д) фармакотерапевтична група, код на лекарствения продукт за медицинска употреба съгласно анатомо-терапевтично-химичната класификация, препоръчана от Световната здравна организация, или обозначението "хомеопатичен лекарствен продукт";

е) фармакодинамика и фармакокинетика (с изключение на фармакокинетиката на хомеопатичните лекарства и билковите лекарства);

ж) показания за употреба;

з) противопоказания за приложение;

i) предпазни мерки при употреба;

й) посочване на възможността и характеристиките на употребата на лекарствения продукт за медицински цели от бременни жени, жени по време на кърмене, деца, възрастни с хронични заболявания;

к) режим на дозиране, начин на приложение и употреба, ако е необходимо, време на приемане на лекарството за медицински цели, продължителност на лечението, включително при деца под и след една година;

м) възможни нежелани реакции при използване на лекарствен продукт за медицински цели;

м) симптоми на предозиране, мерки за оказване на помощ при предозиране;

о) взаимодействие с други лекарства и (или) хранителни продукти;

о) форми на освобождаване на лекарствения продукт;

п) посочване (при необходимост) на характеристиките на действие на лекарствения продукт за медицинска употреба при първо приложение или при оттеглянето му;

в) описание (ако е необходимо) на действията на лекаря (фелдшер) и (или) на пациента, когато са пропуснати една или повече дози от лекарствен продукт за медицинска употреба;

с) възможното въздействие на лекарствения продукт за медицинска употреба върху способността за управление на превозни средства и машини;

т) срок на годност и указание за забрана за използване на лекарствения продукт за медицинска употреба след изтичане на срока на годност;

у) условия на съхранение;

x) указание за необходимостта от съхраняване на лекарствения продукт за медицинска употреба на места, недостъпни за деца;

v) указание (ако е необходимо) за специални предпазни мерки при унищожаване на неизползваните лекарствени продукти за медицинска употреба;

з) условия за почивка;

ц) имена и адреси на производствени обекти на производителя на лекарствения продукт;

y) име, адрес на организацията, упълномощена от притежателя или собственика на удостоверението за регистрация на лекарствен продукт за медицинска употреба, за приемане на рекламации от потребителя.

2. Инструкцията е част от регистрационното досие на лекарствен продукт за медицинска употреба (наричан по-нататък лекарствен продукт), е съгласувана с Министерството на здравеопазването на Руската федерация като част от процедурата за държавна регистрация на лекарството. продукт и се издава едновременно с регистрационния сертификат на лекарствения продукт с номера на този регистрационен сертификат, посочен върху него лекарствен продукт и дата на държавна регистрация.

3. При потвърждаване на държавната регистрация на лекарствен продукт, извършване на промени в състава на регистрационното досие на лекарствен продукт за медицинска употреба, се извършва одобрение на инструкциите от Министерството на здравеопазването на Руската федерация в случай на промени в то, като върху съгласуваните инструкции са отбелязани номерът на удостоверението за регистрация на лекарствения продукт и датата на промените.

4. Инструкциите са съгласувани с Министерството на здравеопазването на Руската федерация за един лекарствен продукт за медицинска употреба в една лекарствена форма.

6. Да се ​​избягва използването на думи, изписани с главни букви, с изключение на заглавието, с което започва текстът на проектоуказанието: „УКАЗАНИЯ ЗА МЕДИЦИНСКА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВОТО“, след което е търговското наименование на лекарствения продукт. даден на руски (както и на английски и латински, ако е приложимо) в именителен падеж.

7. Допускат се съкращения на думи в текста на инструкциите с предварително указание, че по-нататък в текста на инструкциите под съкращение се разбира съответната комбинация от думи.

8. Текстът на инструкциите може да използва чертежи, диаграми, пиктограми, илюстрации, таблици и графики с обяснителен характер.

9. Инструкциите не трябва да съдържат подробни резултати от клинични изследвания на лекарството, статистически показатели, описание на дизайна, демографски характеристики или указания за неговите предимства пред други лекарства.

10. Информацията в инструкциите, която е обща както за инструкциите, така и за нормативната документация на лекарствения продукт, е посочена в изданието на нормативната документация.

11. Препоръчва се текстът на инструкцията да се отпечата със знаци с размер най-малко 8 пункта - с размер на шрифта, че малката буква “x” да е с височина най-малко 1,4 mm, разстоянието между редовете е най-малко 3 мм. Заглавията на разделите се подчертават чрез използване на обърнат текст (бели букви на тъмен фон) или увеличен удебелен текст на заглавието на раздела в сравнение с информацията след него, или увеличен текст на заглавието на раздел със силен контрастен цвят спрямо информацията след него.

_____________________________

* Член 29 от Федералния закон от 12 април 2010 г. № 61-FZ „За обращението на лекарства“ (Сборник на законодателството на Руската федерация, 2010 г., № 16, чл. 1815; № 42, чл. 5293; № 49, член 6409; 2013, № 48, член 6165; 2014, № 43, член 5797; 2015, № 29, член 4367).

** Член 30 от Федералния закон от 12 април 2010 г. № 61-FZ „За обращението на лекарства“ (Сборник на законодателството на Руската федерация, 2010 г., № 16, чл. 1815; 2013 г., № 48, чл. 6165; 2014, № 43, член 5797).

Преглед на документа

Утвърдени са изисквания към инструкциите за медицинска употреба на лекарства. Те се прилагат към инструкциите за лекарства, заявления за държавна регистрация на които се подават в Министерството на здравеопазването на Руската федерация след влизане в сила на заповедта за тяхното одобрение.

Инструкциите са включени в регистрационното досие на лекарството. Той е съгласуван с Министерството на здравеопазването на Руската федерация като част от процедурата за държавна регистрация на лекарството и се издава едновременно с удостоверението за регистрация на едно лекарство в една лекарствена форма.

Определен е изчерпателен списък с информация, която инструкциите трябва да съдържат. Сред тях са наименованието на лекарството (международни непатентни, генерични, химически и търговски имена); лекарствена форма с посочване на наименованията и количествения състав на активните вещества и качествения състав на помощните вещества; описание на външния вид на лекарството; физикохимични свойства (за радиофармацевтици).

Текстът на инструкциите може да използва чертежи, диаграми, пиктограми, илюстрации, таблици и графики с обяснителен характер. Препоръчително е текстът да се отпечатва със знаци с размер най-малко 8 пункта.

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ

ПОРЪЧКА

В съответствие с член 5, параграф 23 от Федералния закон от 12 април 2010 г. N 61-FZ „За обращението на лекарства“ (Сборник на законодателството на Руската федерация, 2010 г., N 16, чл. 1815; 2012 г., N 26, Член 3446; 2013, N 27, член 3477; 2014, N 52, член 7540; 2015, N 29, член 4367), параграф 5.2.148_6 от Правилника на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, утвърден с Указ на правителството на Руската федерация от 19 юни 2012 г. N 608 ( Сборник на законодателството на Руската федерация, 2012, N 26, чл. 3526; 2013, N 16, чл. 1970; N 20, чл. 2477; N 22, чл.2812; N 45, чл.5822; 2014, N 12, чл.1296; N 26, чл.3577; N 30, чл.4307; N 37, чл.4969; 2015, N 2, чл.491; N 12, чл.1763; N 23, чл.3333; 2016, N 2, чл.325; N 9, чл.1268; N 27, чл.4497; N 28, чл.4741; N 34 , член 5255),

Заповядвам:

1. Одобрява изискванията за инструкции за медицинска употреба на лекарства в съответствие с приложението.

2. Изискванията, одобрени с тази заповед, се прилагат за инструкции за медицинска употреба на лекарствени продукти, заявления за държавна регистрация на които са подадени в Министерството на здравеопазването на Руската федерация след влизането в сила на тази заповед.

Министър и.д
Н. А. Хорова

Регистриран
в Министерството на правосъдието
Руска федерация
7 октомври 2016 г.,
регистрационен N 43959

Приложение. Изисквания към инструкциите за медицинска употреба на лекарства

Приложение
към поръчката
Министерство на здравеопазването
Руска федерация
от 21 септември 2016 г. N 724n

1. Инструкцията за медицинска употреба на лекарствения продукт (наричана по-нататък инструкцията) трябва да съдържа следната информация:

а) наименование на лекарствения продукт (международни непатентни, групови или химични и търговски наименования);

б) лекарствена форма с посочване на наименованията и количествения състав на активните вещества и качествения състав на помощните вещества (ако е необходимо, количествения състав на помощните вещества);

в) описание на външния вид на лекарствения продукт за медицинска употреба;

г) физикохимични свойства (за радиофармацевтични лекарства);

д) фармакотерапевтична група, код на лекарствения продукт за медицинска употреба съгласно анатомо-терапевтично-химичната класификация, препоръчана от Световната здравна организация, или обозначението "хомеопатичен лекарствен продукт";

е) фармакодинамика и фармакокинетика (с изключение на фармакокинетиката на хомеопатичните лекарства и билковите лекарства);

ж) показания за употреба;

з) противопоказания за приложение;

i) предпазни мерки при употреба;

й) посочване на възможността и характеристиките на употребата на лекарствения продукт за медицински цели от бременни жени, жени по време на кърмене, деца, възрастни с хронични заболявания;

к) режим на дозиране, начин на приложение и употреба, ако е необходимо, време на приемане на лекарството за медицински цели, продължителност на лечението, включително при деца под и след една година;

м) възможни нежелани реакции при използване на лекарствен продукт за медицински цели;

м) симптоми на предозиране, мерки за оказване на помощ при предозиране;

о) взаимодействие с други лекарства и (или) хранителни продукти;

о) форми на освобождаване на лекарствения продукт;

п) посочване (при необходимост) на характеристиките на действие на лекарствения продукт за медицинска употреба при първо приложение или при оттеглянето му;

в) описание (ако е необходимо) на действията на лекаря (фелдшер) и (или) на пациента, когато са пропуснати една или повече дози от лекарствен продукт за медицинска употреба;

с) възможното въздействие на лекарствения продукт за медицинска употреба върху способността за управление на превозни средства и машини;

т) срок на годност и указание за забрана за използване на лекарствения продукт за медицинска употреба след изтичане на срока на годност;

у) условия на съхранение;

x) указание за необходимостта от съхраняване на лекарствения продукт за медицинска употреба на места, недостъпни за деца;

v) указание (ако е необходимо) за специални предпазни мерки при унищожаване на неизползваните лекарствени продукти за медицинска употреба;

з) условия за почивка;

ц) имена и адреси на производствени обекти на производителя на лекарствения продукт;

y) име, адрес на организацията, упълномощена от притежателя или собственика на удостоверението за регистрация на лекарствен продукт за медицинска употреба, за приемане на рекламации от потребителя.

2. Инструкцията е част от регистрационното досие на лекарствен продукт за медицинска употреба (наричан по-нататък лекарствен продукт), е съгласувана с Министерството на здравеопазването на Руската федерация като част от процедурата за държавна регистрация на лекарството. продукт и се издава едновременно с регистрационния сертификат на лекарствения продукт с номера на този регистрационен сертификат, посочен върху него лекарствен продукт и дата на държавна регистрация.

3. При потвърждаване на държавната регистрация на лекарствен продукт, извършване на промени в състава на регистрационното досие на лекарствен продукт за медицинска употреба, се извършва одобрение на инструкциите от Министерството на здравеопазването на Руската федерация в случай на промени в то, като върху съгласуваните инструкции са отбелязани номерът на удостоверението за регистрация на лекарствения продукт и датата на промените.
________________
(Сборник на законодателството на Руската федерация, 2010 г., N 16, чл. 1815; N 42, чл. 5293; N 49, чл. 6409; 2013, N 48, чл. 6165; 2014, N 43, чл. 5797; 2015 г. , N 29, чл. 4367).

(Сборник на законодателството на Руската федерация, 2010 г., № 16, чл. 1815; 2013 г., № 48, чл. 6165; 2014 г., № 43, чл. 5797).

4. Инструкциите са съгласувани с Министерството на здравеопазването на Руската федерация за един лекарствен продукт за медицинска употреба в една лекарствена форма.

6. Да се ​​избягва използването на думи, изписани с главни букви, с изключение на заглавието, с което започва текстът на проектоуказанието: „УКАЗАНИЯ ЗА МЕДИЦИНСКА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВОТО“, след което е търговското наименование на лекарствения продукт. даден на руски (както и на английски и латински, ако е приложимо) в именителен падеж.

7. Допускат се съкращения на думи в текста на инструкциите с предварително указание, че по-нататък в текста на инструкциите под съкращение се разбира съответната комбинация от думи.

8. Текстът на инструкциите може да използва чертежи, диаграми, пиктограми, илюстрации, таблици и графики с обяснителен характер.

9. Инструкциите не трябва да съдържат подробни резултати от клинични изследвания на лекарството, статистически показатели, описание на дизайна, демографски характеристики или указания за неговите предимства пред други лекарства.

10. Информацията в инструкциите, която е обща както за инструкциите, така и за нормативната документация на лекарствения продукт, е посочена в изданието на нормативната документация.

11. Препоръчва се текстът на инструкцията да се отпечата със знаци с размер най-малко 8 пункта - с размер на шрифта, че малката буква “x” да е с височина най-малко 1,4 мм, а разстоянието между редовете да е най-малко 3 мм. Заглавията на разделите се подчертават чрез използване на обърнат текст (бели букви на тъмен фон) или увеличен удебелен текст на заглавието на раздела в сравнение с информацията след него, или увеличен текст на заглавието на раздел със силен контрастен цвят спрямо информацията след него.



Текст на електронен документ
изготвен от Кодекс АД и проверен спрямо:
Официален интернет портал
правна информация
www.pravo.gov.ru, 10.10.2016 г.,
N 0001201610100033