Антитуморно, цитостатично средство от групата на антиметаболитите - аналози фолиева киселина, който има имуносупресивен и противовъзпалителен ефект.
Инхибира дихидрофолат редуктазата, която участва в редукцията на дихидрофолиевата киселина до тетрахидрофолиева киселина (носител на въглеродни фрагменти, необходими за синтеза на пуринови нуклеотиди и техните производни). Инхибира ДНК синтеза, възстановяването и клетъчната митоза (по време на фазата на синтез). Особено чувствителни към действието на метотрексат са тъкани с висока клетъчна пролиферация: туморна тъкан, костен мозък, епителни клетки на лигавиците, ембрионални клетки. Когато клетъчната пролиферация в злокачествените тъкани е по-голяма, отколкото в повечето нормални тъкани, метотрексатът може да причини увреждане на растежа злокачествени туморибез необратимо увреждане на нормалната тъкан.

Механизмът на действие при ревматоиден артрит е свързан с имуномодулиращия и противовъзпалителен ефект на лекарството и се дължи на индуцирането на апоптоза на бързо пролифериращи клетки (активирани Т-лимфоцити, фибробласти, синовиоцити), инхибиране на синтеза на анти- възпалителни цитокини (интерлевкин (IL)-1, тумор некрозис фактор алфа), повишен синтез на противовъзпалителни цитокини цитокини IL-4, IL-10 и потискане на активността на металопротеиназата.

При пациенти с ревматоиден артрит употребата на метотрексат намалява симптомите на възпаление (болка, подуване, скованост), но има ограничени изследвания върху дългосрочната употреба на метотрексат (по отношение на способността за поддържане на ремисия при ревматоиден артрит). При псориазис скоростта на растеж на кератиноцитите в псориатичните плаки се увеличава в сравнение с нормалната пролиферация на кожни клетки. Тази разлика в клетъчната пролиферация е в основата на използването на метотрексат за лечение на псориазис.

Фармакокинетика

При интрамускулно приложение максималната концентрация на метотрексат в кръвната плазма се постига за 30-60 минути. Пациентите с левкемия се характеризират с голяма междуиндивидуална вариабилност, варираща от 1 до 3 часа. Относителната бионаличност при пациенти с ревматоиден артрит е сравнима след интрамускулно или подкожно инжектиране при използване на същите дози от лекарството. Системната абсорбция на метотрексат след инжектиране под кожата на корема и бедрото е еднаква.
След интравенозно приложение първичното разпределение е 0,18 l/kg (18% от телесното тегло). Разпределението на дозата на насищане е около 0,4-0,8 l/kg (40% - 80% от телесното тегло).

Около 50% от метотрексат се свързва с плазмените протеини, главно албумин. Възможно е конкурентно изместване, когато се използва едновременно със сулфонамиди, салицилати, тетрациклини, хлорамфеникол, фенитоин.

Метотрексатът не преминава кръвно-мозъчната бариера, когато се използва в терапевтични дози. При интратекално приложение могат да се постигнат високи концентрации на метотрексат в централната нервна система.

Метотрексат претърпява чернодробен и вътреклетъчен метаболизъм, за да образува фармакологично активна полиглутаминова форма, която също инхибира дихидрофолат редуктазата и синтеза на тимидин. Малки количества метотрексат полиглутамат могат да останат в тъканите за дълъг период от време. Персистирането и удължаването на действието на активните метаболити на лекарството варира в зависимост от вида на клетките, тъканите и туморите.

Средният полуживот при използване на метотрексат в доза по-малка от 30 mg/m2 е 6-7 часа.При пациенти, получаващи високи дози метотрексат, полуживотът варира от 8 до 17 часа.При хронична бъбречна недостатъчност и двете фази елиминирането на метотрексат може да бъде значително удължено.

От 80 до 90% от приетата доза се екскретира непроменена чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция в рамките на 24 часа.Не повече от 10% или по-малко от приетата доза се екскретира с жлъчката, последвано от реабсорбция в червата.

Нарушена бъбречна функция, тежък асцит или трансудат, както и едновременната употреба на лекарства като слаби органични киселини, които също са подложени на тубулна секреция, могат значително да повишат концентрацията на метотрексат в кръвния серум. В съответствие с разпределението, метотрексатът се натрупва в черния дроб, бъбреците и далака под формата на полиглутамати и може да остане в тези органи в продължение на няколко седмици или месеци.

U децаПри деца, получаващи метотрексат за лечение на остра лимфоцитна левкемия (6,3 до 30 mg/m²) или ювенилен идиопатичен артрит (3,75 до 26,2 mg/m²), терминалният полуживот варира от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа , съответно.

• трофобластични тумори;
• остра левкемия (особено лимфобластна и миелобластна варианти);
• невролевкемия;
• неходжкинови лимфоми, включително лимфосаркома;
• рак на гърдата, плоскоклетъчен рак на главата и шията, рак на белите дробове, рак на кожата, рак на шийката на матката, рак на вулвата, рак на хранопровода, рак на бъбреците, рак на пикочния мехур, рак на тестисите, рак на яйчниците, рак на пениса, ретинобластом, медулобластом;
• остеогенен сарком и сарком на меките тъкани;
• фунгоидна микоза (напреднали стадии);
• тежки форми на псориазис, псориатичен артрит, ревматоиден артрит, ювенилен хроничен артрит, дерматомиозит, системен лупус еритематозус, анкилозиращ спондилит (ако стандартната терапия е неефективна).

• свръхчувствителност към метотрексат и/или друг компонент на лекарството;
• тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 30 ml/min);
• тежка чернодробна недостатъчност;
• злоупотребата с алкохол;
• анамнеза за нарушения на хемопоетичната система (по-специално хипоплазия на костния мозък, левкопения, тромбоцитопения или клинично значима анемия);
• тежки остри и хронични инфекциозни заболявания като туберкулоза и HIV инфекция;
• съпътстваща ваксинация с живи ваксини;
• язви устната кухина, пептична язва на стомашно-чревния тракт в активна фаза;
• бременност;
• период на кърмене;
• едновременна употреба на метотрексат в доза от 15 mg/седмично или повече с ацетилсалицилова киселина.

Ако настъпи бременност по време на лечение с метотрексат, е необходимо да се консултирате със специалисти относно риска от нежелани ефекти на метотрексат върху плода.

пациенти репродуктивна възраст(и жените, и мъжете) трябва да използват ефективни средстваконтрацепция по време и най-малко 6 месеца след края на лечението с Methotrexate-Ebeve.

Метотрексат преминава в кърмата в концентрации, които са вредни за бебето. Ето защо, по време на лечение с метотрексат кърменетрябва да спре.

В случай на случайно предозиране, не по-късно от един час след приложението на метотрексат, се прилага калциев фолинат (интравенозно или интрамускулно) в доза, равна или по-висока от дозата на метотрексат. Приложението на калциев фолинат продължава, докато концентрацията на метотрексат в кръвния серум спадне под нивото от 10-7 mmol/l.

В случай на значително предозиране може да се наложи хидратиране на тялото и алкализиране на урината (pH над 7), за да се предотврати утаяването на метотрексат и/или неговите метаболити в бъбречните тубули. Хемодиализата и перитонеалната диализа не подобряват елиминирането на метотрексат. Интензивната интермитентна хемодиализа, използваща диализатори с висок поток, позволява да се осигури ефективен клирънс на метотрексат.

В случай на предозиране с интратекално приложение, веднага след установяване на предозирането, трябва да се извършат повторни лумбални пункции, за да се осигури бърз дренаж на цереброспиналната течност, евентуално неврохирургична интервенция с вентрикулолумбална перфузия. Всички тези процедури трябва да се извършват на фона на интензивно поддържащо лечение и системно приложение на големи дози калциев фолинат.

Като се има предвид възможността за развитие на тежки токсични реакции, включително смърт, лекарят е длъжен да информира подробно пациента за възможния риск и необходимите предпазни мерки. Метотрексат, особено в средни и високи дози, трябва да се използва само при пациенти с потенциално животозастрашаващи злокачествени заболявания. Описани са случаи на фатална токсичност по време на лекарствена терапия. Спирането на метотрексат не винаги води до пълно отзвучаване на нежеланите реакции.

Безопасността и потенциалните ползи от високи дози метотрексат, използвани извън одобрените показания, не са установени.

По време на лечението с Methotrexate-Ebeve пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, за да се идентифицират своевременно признаци на възможна токсичност и нежелани реакции. Когато се използва лекарството за неонкологични показания, пациентът трябва да обърне специално внимание на факта, че лекарството не се приема ежедневно, а веднъж седмично.

Преди започване на лечениетос Methotrexate-Ebeve или при подновяване на терапията след прекъсване е необходимо да се клиничен анализкръв с преброяване на левкоцитната формула и броя на тромбоцитите, оценка на активността на "чернодробните" трансаминази, концентрацията на билирубин, албумин в кръвната плазма, концентрацията на пикочна киселина в кръвната плазма, бъбречната функция (уреен азот, креатининов клирънс и/или плазма креатинин), както и радиографско изследване на гръдни органи. В присъствието на клинични показанияпредписват се тестове за изключване на туберкулоза и вирусен хепатит.

Предписването на високи дози метотрексат е възможно само ако концентрацията на креатинин в кръвната плазма е нормална. Ако се забележи повишаване на концентрацията на креатинин, дозата на лекарството трябва да се намали; ако концентрацията на креатинин се повиши с повече от 2 mg / dL, лекарството не трябва да се използва.

Левкопенията и тромбоцитопенията обикновено се развиват в рамките на 4 до 14 дни от момента на прилагане на метотрексат. Понякога се наблюдава развитие на втора левкопенична фаза, развиваща се в период от 12 до 21 дни.

При пациенти в напреднала възраст е описано развитие на мегалобластна анемия по време на продължителна терапия с метотрексат.

По време на лечението с Methotrexate-Ebeve (ежемесечно през първите 6 месеца и поне на всеки 3 месеца след това, с увеличаване на дозите е препоръчително да се увеличи честотата на прегледите) се провеждат следните изследвания:

1. Изследване на устната кухина и фаринксаза откриване на промени в лигавиците.

2. Кръвен тест за определяне на левкоцитната формула и броя на тромбоцитите.Дори когато се използва в нормални терапевтични дози, метотрексатът може внезапно да причини потискане на хемопоезата. В случай на значително намаляване на броя на левкоцитите или тромбоцитите, лечението с Methotrexate-Ebeve незабавно се спира и се предписва симптоматична поддържаща терапия. Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да съобщават на своя лекар за всички признаци и симптоми, показващи инфекция. При съпътстваща или предишна терапия с хематотоксични лекарства (например лефлуномид), лъчева терапия е необходимо внимателно да се следи броят на левкоцитите и тромбоцитите в кръвта. При необходимост е препоръчително да се направи биопсия на костен мозък.

3. Функционални чернодробни тестове.Продължителната употреба на метотрексат може да доведе до развитие на остър хепатит и хронична хепатотоксичност (чернодробна фиброза и цироза). Особено внимание трябва да се обърне на идентифицирането на признаци на увреждане на черния дроб. Лечението с Methotrexate-Ebeve не трябва да започва или трябва да бъде спряно, ако се открият абнормни резултати от чернодробни функционални тестове или чернодробна биопсия. По време на лекарствената терапия е възможно 2-3-кратно преходно повишаване на активността на "чернодробните" трансаминази, обикновено безсимптомно. По правило това не е причина за промяна на режима на лечение, обикновено показателите се нормализират в рамките на две седмици, след което лечението може да бъде възобновено според решението на лекаря. Въпреки това, ако се открие постоянно повишаване на активността на "чернодробните" трансаминази, е необходимо да се намали дозата или да се преустанови лечението с Methotrexate-Ebeve. Тъй като лекарството Methotrexate-Ebeve има токсичен ефект върху черния дроб, по време на лечението с лекарството не трябва да използвате други хепатотоксични лекарства, освен ако не е абсолютно необходимо. Консумацията на етанол също трябва да се избягва или значително да се намали. Активността на чернодробните ензими трябва да се следи особено внимателно при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с други хепатотоксични и хематотоксични лекарства (по-специално лефлуномид).

При продължително лечение, особено тежки формипсориазис, включително псориатичен артрит, поради възможния хепатотоксичен ефект на метотрексат, като се има предвид, че фиброзни и/или циротични промени могат да се развият на фона на нормални чернодробни тестове, е необходима чернодробна биопсия при следните случаи:
1. При пациенти без рискови фактори чернодробната биопсия не е показана до достигане на обща кумулативна доза от 1,0-1,5 g.
2. На фона на наличието на такива рискови фактори като злоупотреба с алкохол, постоянно повишаване на активността на "чернодробните" трансаминази, хроничен вирусен хепатит, фамилна анамнеза за чернодробно заболяване, както и при пациенти с по-малко значими рискови фактори като диабет. мелитус, затлъстяване, анамнестични данни за експозиция на хепатотоксични лекарства/химикали, трябва да се направи чернодробна биопсия 2-4 месеца след началото на лечението. След достигане на обща кумулативна доза от 1,0-1,5 g се препоръчва повторна чернодробна биопсия.

Чернодробната биопсия не е показана при пациенти в напреднала възраст; при пациенти с активен остри заболявания(например дихателната система); при пациенти с противопоказания за чернодробна биопсия (например нестабилна хемодинамика, промени в параметрите на коагулограмата); при пациенти с лоша прогноза за продължителността на живота. Ако чернодробната биопсия разкрие само леки промени (степен I, II или IIIa по скалата на Roenigk), може да е възможно продължаване на терапията с метотрексат при внимателно проследяване на състоянието на пациента. Лекарството трябва да се преустанови, ако се открият умерени или тежки промени (степен IIIb и IV по скалата на Roenigk) или ако чернодробна биопсия е отказана при пациент, който има постоянно повишаване на активността на "чернодробните" трансаминази. Ако се установи умерена фиброза или цироза на черния дроб, метотрексатът трябва да се преустанови; в случай на минимална фиброза се препоръчва повторна чернодробна биопсия след 6 месеца. Промени като мастна дегенерациячернодробно заболяване или леко възпаление на порталните вени е доста честа находка при чернодробна биопсия при пациенти, получаващи метотрексат. Въпреки че откриването на такива промени обикновено не е причина за вземане на решение за неподходящост или прекратяване на лечението с метотрексат, трябва да се внимава при лечението на такива пациенти.

4. Изследвания на бъбречната функция и изследване на урината.Тъй като Methotrexate-Ebeve се екскретира предимно чрез бъбреците, пациентите с увредена бъбречна функция могат да получат повишени плазмени концентрации на метотрексат, което може да доведе до тежки нежелани реакции. Необходимо е внимателно да се следи състоянието на пациенти, които може да имат нарушена бъбречна функция (например пациенти в старческа възраст). Това е особено важно в случай на съпътстваща терапия с лекарства, които намаляват екскрецията на метотрексат, имат неблагоприятен ефект върху бъбреците (по-специално нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)) или върху хемопоетичната система. Описани са случаи на тежки нежелани реакции при пациенти, приемащи НСПВС по време на терапия с метотрексат (особено във високи дози), включително случаи на тежко потискане на хематопоезата на костния мозък, апластична анемия, стомашно-чревно увреждане и смърт.

5. Изследване на дихателната система.Необходимо е внимателно наблюдение на симптомите възможно развитиенарушения на белодробната функция и при необходимост да предпише подходящи изследвания за проследяване на белодробната функция. Появата на съответните симптоми (особено суха, непродуктивна кашлица) или развитието на неспецифичен пневмонит по време на лечение с Methotrexate-Ebeve може да показва потенциална опасност от увреждане на белите дробове. В такива случаи лекарството Methotrexate-Ebeve трябва да се преустанови и пациентът трябва да бъде внимателно прегледан. Въпреки че клиничното представяне може да варира, типичните случаи на респираторни симптоми, свързани с Methotrexate-Ebeve, включват треска, кашлица с диспнея, хипоксемия и белодробни инфилтрати на рентгенова снимка. Увреждане на белите дробове, причинено от употребата на метотрексат, може да възникне независимо от това колко време е използвано лекарството, използваните дози (случаи на увреждане на белите дробове, развиващи се при употреба на метотрексат в ниски дози, включително 7,5 mg/седмично). При диференциална диагнозатрябва да се изключи инфекциозният характер на заболяването. По време на лечението с метотрексат е възможно развитието на потенциално опасни (дори фатални) опортюнистични инфекции, включително Pneumocystis pneumonia. Ако се развият респираторни симптоми при пациент, получаващ метотрексат, пневмония, причинена от Pneumocystis carinii.
Ако дозата на лекарството се увеличи, честотата на прегледите трябва да се увеличи.Поради имуносупресивния ефект на метотрексат е необходимо да се избягва имунизацията (освен ако не е одобрена от лекар) по време на лечението с лекарството и 3 до 12 месеца след спиране на лекарството; Членовете на семейството на пациента, които живеят с него, трябва да откажат имунизация перорална ваксинасрещу полиомиелит (пациентът трябва да избягва контакт с хора, които са получили полиомиелитна ваксина или да носи предпазна маска на носа и устата).

Ако по време на лечението с метотрексат се наблюдават стоматит или диария, хемоптиза, мелена или поява на кръв в изпражненията, е необходимо незабавно да се спре лекарството поради висок рискразвитието на потенциално фатални усложнения като хеморагичен ентерит и перфорация на чревната стена.

Симптоми като висока температура, болки в гърлото, грипоподобни симптоми, язви на устната лигавица, тежки обща слабост, хемоптиза, хеморагичен обрив могат да бъдат предвестници на развитието на животозастрашаващи усложнения.

Ако пациентът е диагностициран със състояния, водещи до натрупване на значително количество течност в телесните кухини (хидроторакс, асцит), предвид удължаването на полуживота на лекарството при такива пациенти, трябва да се проведе терапия с Methotrexate-Ebeve с повишено внимание; преди да започнете терапия с лекарството, течността трябва да се евакуира чрез дренаж или да спрете употребата на лекарството.

Особено внимание трябва да се обърне при лечение на пациенти с инсулинозависим захарен диабет, тъй като са описани случаи на развитие на чернодробна цироза без предишно повишаване на активността на "чернодробните" трансаминази.

Подобно на други цитотоксични лекарства, метотрексатът може да предизвика развитие на синдром на туморен лизис при пациенти с бързо нарастващи злокачествени неоплазми. За да се предотврати развитието на това усложнение, е необходимо да се предприемат подходящи поддържащи терапевтични мерки. Употребата на метотрексат в комбинация с лъчева терапия може да доведе до повишен риск от развитие на некроза на меките тъкани или остеонекроза.

Особено внимателно трябва да се следи състоянието на пациенти с предишна лъчева терапия, както и увредено общо състояние.

Дехидратацията може също да потенцира токсичния ефект на Methotrexate-Ebeve, следователно, ако се появят състояния, които могат да доведат до дехидратация (тежко повръщане, диария), лечението с метотрексат трябва да се прекъсне, докато тези състояния отзвучат.

Описани са случаи на развитие на левкоенцефалопатия при пациенти, получаващи терапия с високи дози метотрексат, включително перорално, в комбинация с калциев фолинат (без предишна лъчева терапия в областта на главата).

Когато се използва метотрексат за остра лимфоцитна левкемия, може да се появи болка в лявата епигастрална област поради развитието възпалителен процесв капсулата на далака на фона на разпадането на туморните клетки.

Препоръчително е да прекъснете лечението с Methotrexate-Ebeve една седмица преди това хирургична интервенцияи възобновете една или две седмици след операцията. Необходимо е особено внимание, когато се използва метотрексат при пациенти с активни инфекции. Употребата на метотрексат при пациенти със синдром на имунна недостатъчност е противопоказана.

Когато телесната температура се повиши (повече от 38 °C), елиминирането на метотрексат се забавя значително. Лекарството Methotrexate-Ebeve може да увеличи риска от развитие на неоплазми (главно лимфоми). Злокачествени лимфоми могат да се развият и при пациенти, получаващи Methotrexate-Ebeve в ниски дози. В такива случаи лекарството трябва да се прекрати. Ако не се наблюдава спонтанна регресия на лимфома, се предписва терапия с други цитотоксични лекарства.

Преди започване на лечение с Methotrexate-Ebeve трябва да се изключи бременност. Лекарството Methotrexate-Ebeve има ембриотоксичен ефект, насърчава прекъсването на бременността и образуването на аномалии в развитието на плода. Терапията с Methotrexate-Ebeve е придружена от инхибиране на сперматогенезата и оогенезата, което може да доведе до намален фертилитет. След прекратяване на лекарствената терапия тези ефекти спонтанно регресират. По време на лечението с Methotrexate-Ebeve и в продължение на шест месеца след приключването му, пациентите се съветват да използват контрацепция. Пациентите в репродуктивна възраст, както и техните партньори, трябва да бъдат информирани за възможния ефект на Methotrexate-Ebeve върху репродукцията и развитието на плода. Мъжете в репродуктивна възраст трябва да бъдат предупредени за рисковете; не се препоръчва бащинство по време на лечението и 6 месеца след спиране на лекарството.

Тъй като по време на лечението може да се развие необратимо безплодие, мъжете трябва да обмислят криоконсервиране на сперма в банка преди започване на лечението.

Употребата на метотрексат увеличава вероятността от развитие на дерматит и изгаряния на кожата под въздействието на слънчева и ултравиолетова радиация (UV). Не излагайте незащитената кожа на слънчева светлина твърде дълго и не прекалявайте с UV лампа (възможна е реакция на фотосенсибилизация). При пациенти с псориазис може да настъпи обостряне на заболяването поради ултравиолетово лъчение по време на лечение с метотрексат.

По време на терапия с високи дози може да настъпи утаяване на метотрексат или неговите метаболити в бъбречните тубули. В такива случаи, за да се предотврати това усложнение, се препоръчва провеждане на инфузионна терапия и алкализиране на урината до постигане на pH 6,5-7,0 чрез перорално (5 таблетки от 625 mg на всеки 3 часа) или интравенозно приложение на натриев бикарбонат или ацетазоламид (500 mg перорално четири пъти на ден).

По време на лечение с метотрексат е възможно обостряне на хроничен вирусен хепатит (реактивиране на вируса на хепатит В или С). Описани са и случаи на реактивиране на вируса на хепатит В след спиране на метотрексат. Ако е необходимо да се предпише лекарството на пациент с анамнеза за вирусен хепатит, трябва да се извърши задълбочен клиничен и лабораторен преглед. Наличието на плеврален излив, асцит, стомашно-чревна обструкция, съпътстваща терапия с цисплатин, дехидратация, чернодробна дисфункция или понижено pH на урината забавя елиминирането на метотрексат, което може да доведе до повишаване на концентрацията на лекарството в кръвната плазма. Изключително важно е да се открие натрупването на лекарството в тялото през първите 48 часа, тъй като могат да се развият необратими последици от лекарствената токсичност.

Трябва да се подхожда с особено внимание при употребата на лекарството при пациенти в напреднала възраст; тяхното състояние трябва да се наблюдава по-често, отколкото при пациенти в напреднала възраст млад, за идентифициране на ранни признаци на токсичност на терапията. При лечение на педиатрични пациенти трябва да се спазват педиатричните протоколи за лечение.

Педиатрични пациенти с остра лимфобластна левкемия могат да развият тежка невротоксичност при използване на средни (1 g/m2) дози метотрексат, което най-често се проявява клинично като генерализиран или парциален епилептичен припадък. Развитието на левкоенцефалопатия и/или микроангиопатични калцификации е описано по време на инструментални изследванияпри такива пациенти.

При използване на високи дози метотрексат е описано развитието на преходни остри неврологични симптоми, които могат да се проявят, включително поведенчески промени, локални сензорни нарушения (включително краткотрайна слепота) и двигателна система, нарушени рефлекси. Точните причини за развитието на данни нежелани реакциинеизвестен.

При използване на метотрексат в доза по-висока от 100 mg/m2 е необходимо да се използва „спасителна терапия” с калциев фолинат 42-48 часа след приложението на метотрексат.

Дозата на калциевия фолинат се определя в зависимост от размера на използваната доза метотрексат и продължителността на неговата инфузия. Концентрациите на метотрексат трябва да се определят след 24, 48 и 72 часа и, ако е необходимо, за дълъг период от време, за да се определи оптималната продължителност на терапията с калциев фолинат. Употребата на метотрексат заедно с инфузия на червени кръвни клетки (в рамките на 24 часа) изисква внимателно проследяване на състоянието на пациента, тъй като плазмената концентрация на лекарството може да се повиши.

Ефект върху способността за шофиране превозни средства, механизми

Поради възможността за странични ефекти като сънливост, главоболие и объркване, трябва да се внимава при извършване на потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация и психомоторна скорост. Ако настъпят описаните нежелани реакции, трябва да се въздържате от извършване на тези дейности.

Специални предпазни мерки при изхвърляне на неизползвани лекарства

Остатъците и всички инструменти и материали, използвани за приготвяне на инфузионни разтвори Methotrexate-Ebeve, трябва да се изхвърлят в съответствие със стандартните болнични процедури за изхвърляне на цитотоксични отпадъци, като се вземат предвид приложимите разпоредби за изхвърляне на опасни отпадъци.

Първична опаковка

Флакони/ампули
1 ml или 5 ml в бутилки от кристално стъкло (тип 1 Eur.F.), запечатани с гумена запушалка (Eur.F.), под алуминиева облицовка, с отвор за игла в центъра, затворени със защитен тефлон шапка с козирка.
1 ml или 5 ml в ампули, това са много стъкло с точка на счупване.

0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml или 2,0 ml в стерилни спринцовки за еднократна употреба, изработени от прозрачно стъкло (тип 1 EUR), с полистиреново бутало, бутало от бромобутилова гума и полипропиленова запушалка, а също и с винтова приставка Luer lock и двойна защитна капачка, състояща се от външна пластмаса и вътрешна бромобутилова капачка на винт.

Вторична опаковка
Флакони/ампули
Една бутилка заедно с инструкции за употреба в картонена кутия.
10 ампули по 1 ml или 5 ампули по 5 ml в отворен или затворен PVC блистер.

Спринцовки (предварително напълнени)
1 стерилна, предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба, пълна с 1 или 2 стерилни игли със или без автоматична система за защита на иглата (за предотвратяване на нараняване поради убождане с игла поради небрежност) в PVC блистер.
1 блистер заедно с инструкции за употреба в картонена кутия.

Жалбите на потребителите трябва да се изпращат до Sandoz CJSC:
125315, Москва, Ленинградски проспект, 72, бл. 3.

Една таблетка съдържа:

активно вещество:метотрексат (изчислен като 100% вещество) - 2,50 mg;

Помощни вещества:захароза (захар) - 43,97 mg, картофено нишесте - 21,82 mg, талк - 0,68 mg, калциев стеарат - 0,34 mg, кросповидон - 0,34 mg, повидон - 0,35 mg. състав на обвивката: захароза (захар) - 32.5865 mg, магнезиев хидроксикарбонат хидрат - 20.4570 mg, пшенично брашно - 16.1440 mg, повидон - 0.1660 mg, желатин - 0.1380 mg, багрило азорубин Е 122 (кармоизин, киселинно червено багрило 2C) - 0.01 66 mg, титанов диоксид Е 171 - 0,4500 mg, восък - 0,0279 mg, талк - 0,0140 mg.

Антитуморно, цитостатично средство от групата на антиметаболитите, инхибира дихидрофолат редуктазата, която участва в редукцията на дихидрофолиевата киселина до тетрахидрофолиева киселина (носител на въглеродни фрагменти, необходими за синтеза на пуринови нуклеотиди и техните производни).

Инхибира ДНК синтеза, възстановяването и клетъчната митоза. Бързо пролифериращите тъкани са особено чувствителни към действието: клетки злокачествени тумори, костен мозък, ембрионални клетки, епителни клетки на чревната лигавица, пикочния мехур, устната кухина. Наред с противотуморното, има имуносупресивен ефект.

Оралната абсорбция зависи от дозата: когато се приема 30 mg/ден м2 абсорбира се добре, средната бионаличност е 60%. Абсорбцията се намалява, когато се приема в дози над 80 mg/ден м2 .

При деца с левкемия абсорбцията варира от 23% до 95%. Време за достигане максимална концентрация(TStach) - от 40 мин. до 4 ч. Храната забавя усвояването и намалява Stach. Комуникацията с плазмените протеини е около 50%, главно с албумин.

След разпределение в тъканите високи концентрацииметотрексат под формата на полиглутамати се намира в черния дроб, бъбреците и особено в далака, който може да се задържи няколко седмици или дори месеци.

Когато се приема в терапевтични дози, той практически не прониква през кръвно-мозъчната бариера. Преминава в кърмата.

След перорално приложение той се метаболизира частично от чревната флора, основната част в черния дроб (независимо от начина на приложение) с образуването на фармакологично активна полиглутаминова форма, която също инхибира дихидрофолат редуктазата и синтеза на тимидин. Полуживот (T1/2) при пациенти, приемащи по-малко от 30 mg/ден м2 от лекарството, в началната фаза е 2-4 часа, а в крайната фаза (която е дълга) - 3-10 часа при използване на малки дози и 8-15 часа при използване на големи дози от лекарството. При хронична бъбречна недостатъчност и двете фази на елиминиране на лекарството могат да бъдат значително удължени.

Екскретира се предимно от бъбреците непроменен чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция; до 10% се екскретира с жлъчка (последвано от реабсорбция в червата). Елиминирането на лекарството при пациенти с нарушена бъбречна функция, тежък асцит или трансудат е значително забавено. При многократно приложение се натрупва в тъканите под формата на полиглутамати.

Остра лимфобластна левкемия и неходжкинови лимфоми;

Трофобластни тумори;

Mycosis fungoides в напреднал стадий;

Тежки форми на псориазис;

Ревматоиден артрит (ако други методи на лечение са неефективни).

Таблетките метотрексат се използват перорално. Дозите и продължителността на лечението се определят индивидуално в зависимост от химиотерапевтичния режим.

Трофобластни тумори:

15-30 mg перорално дневно в продължение на 5 дни на интервали от една или повече седмици (в зависимост от признаците на токсичност). Курсовете на лечение обикновено се повтарят 3 до 5 пъти.

50 mg веднъж на всеки 5 дни с интервал от най-малко 1 месец. Курсът на лечение изисква 300-400 mg.

Остра лимфобластна левкемия (като част от комплексна терапия):

3,3 mg/ м2 в комбинация с преднизолон до постигане на ремисия, след това 15 mg/ден м2 2 пъти седмично или 2,5 mg/kg на всеки 14 дни.

Неходжкинов лимфом (като част от комплексна терапия):

15-20 mg/ м2 за 1 доза 2 пъти седмично;

7,5 mg/ м2 дневно в продължение на 5 дни.

Ревматоиден артрит:

Началната доза обикновено е 7,5 mg веднъж седмично, приета наведнъж или разделена на три дози с интервал от 12 часа. За постигане на оптимален ефект седмичната доза може да се увеличи, но не трябва да надвишава 20 mg. Когато се постигне оптимален клиничен ефект, намаляването на дозата трябва да започне, за да се постигне най-ниската ефективна доза. Оптималната продължителност на терапията не е известна. При ювенилен хроничен артрит дози от 10-30 mg/m2/седмично (0,3-1 mg/kg) са ефективни за деца.

Псориазис:

Терапията с метотрексат се провежда в дози от 10 до 25 mg седмично. Дозата обикновено се увеличава постепенно; когато се постигне оптимален клиничен ефект, дозата се намалява до достигане на най-ниската ефективна доза.

Mycosis fungoides:

25 mg 2 пъти седмично. Намаляването на дозата или спирането на лекарството се определя от отговора на пациента и хематологичните параметри.

От страна на хематопоетичната система:анемия (включително апластична), тромбоцитопения, левкопения, неутропения, агранулоцитоза, еозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативни заболявания, хипогамаглобулинемия, лимфаденопатия.

От храносмилателната система:анорексия, гадене, повръщане, стоматит, гингивит, фарингит, ентерит, ерозивни и язвени лезии и кървене от стомашно-чревния тракт (включително мелена, хематемеза), хепатотоксичност (остър хепатит, фиброза и цироза на черния дроб, чернодробна недостатъчност, хипоалбуминемия, повишена активност чернодробни трансаминази), панкреатит.

От нервната система:главоболие, замаяност, сънливост, дизартрия, афазия, хемипареза, пареза, конвулсии; когато се използва във високи дози - преходно увреждане на когнитивните функции, емоционална лабилност; необичайна черепна чувствителност, енцефалопатия (включително левкоенцефалопатия).

От страна на органа на зрението:конюнктивит, зрително увреждане (включително преходна слепота).

От страна на сърдечно-съдовата система:перикардит, перикарден излив, понижено кръвно налягане (BP), тромбоемболия (включително артериална тромбоза, церебрална васкуларна тромбоза, дълбока венозна тромбоза, тромбоза на ретиналната вена, тромбофлебит, белодробна емболия).

От страна на дихателната система:рядко - белодробна фиброза, дихателна недостатъчност, алвеолит, интерстициален пневмонит (включително фатален), хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), симптоми на потенциално сериозна интерстициална пневмония - суха непродуктивна кашлица, задух, треска.

От пикочно-половата система:тежка нефропатия или бъбречна недостатъчност, азотемия, цистит, хематурия, протеинурия, нарушена спермато- и оогенеза, преходна олигоспермия, намалено либидо, импотентност, дисменорея, вагинално течение, гинекомастия, безплодие, спонтанен аборт, смърт на плода, дефекти в развитието на плода.

От кожата:еритематозен обрив, кожен сърбеж, уртикария, фоточувствителност, нарушения на пигментацията на кожата, алопеция, екхимоза, телеангиектазия, акне, фурункулоза, еритема мултиформе (включително синдром на Stevens-Johnson), токсична епидермална некролиза, улцерация и некроза на кожата, ексфолиативен дерматит. При лечение на псориазис - усещане за парене на кожата, болезнени ерозивни плаки по кожата.

От опорно-двигателния апарат:артралгия, миалгия, остеопороза, остеонекроза, фрактури.

Новообразувания:лимфом (включително обратим).

Общи реакции:алергични реакции до анафилактичен шок, алергичен васкулит, синдром на туморен лизис, некроза на меките тъкани, внезапна смърт, животозастрашаващи опортюнистични инфекции (включително Pneumocystis пневмония), инфекции с цитомегаловирус (CMV) (включително CMV пневмония), сепсис (включително фатален), нокардиоза, хистоплазмоза, криптококоза, инфекции, причинени от Herpes zoster и Herpes simplex (включително дисеминиран херпес), диабет мелитус, прекомерно изпотяване.

Няма специфични симптоми на предозиране с метотрексат, диагностицира се чрез концентрацията на метотрексат в плазмата.

Лечение:Приложение на специфичен антидот - калциев фолинат, по възможност незабавно, за предпочитане в рамките на първия час, в доза равна или по-голяма от дозата на метотрексат; следващите дози се прилагат при необходимост в зависимост от концентрацията на метотрексат в кръвния серум. За да се предотврати утаяването на метотрексат и/или неговите метаболити в бъбречните тубули, тялото се хидратира и урината се алкализира, което ускорява екскрецията на метотрексат. За да се сведе до минимум рискът от нефропатия в резултат на образуването на седимент на лекарството или неговите метаболити в урината, е необходимо допълнително да се определи pH на урината преди всяко приложение и на всеки 6 часа през целия период на употреба на калциев фолинат като антидот, докато плазмената концентрация на метотрексат падне под 0,05 µmol/l, за да се осигури pH над 7.

Повишава антикоагулантната активност на производните на кумарин или индандион и/или повишава риска от кървене чрез намаляване на синтеза на прокоагулантен фактор в черния дроб и нарушаване на образуването на тромбоцити.

Повишава концентрацията на пикочна киселина в кръвта, поради което при лечение на пациенти със съпътстваща хиперурикемия и подагра може да се наложи коригиране на дозата на лекарствата против подагра (сулфинпиразон); употребата на урикозурични лекарства против подагра може да увеличи риска от развитие на нефропатия, свързана с повишено образуване на пикочна киселина по време на лечение с метотрексат (за предпочитане да се използва). Едновременното приложение на салицилати, фенилбутазон, фенитоин, сулфонамиди, производни на сулфонилурея, аминобензоена киселина, пириметамин или триметоприм, редица антибиотици (пеницилин, ), индиректни антикоагуланти и лекарства за понижаване на липидите () повишава токсичността поради изместването на метотрексат от комуникацията с албумин и/или намаляване на тубулната секреция, което в някои случаи може да причини развитие на тежки токсични ефекти, понякога дори фатални.

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) в комбинация с високи дози метотрексат повишават концентрацията и забавят елиминирането на последния, което може да доведе до смърт от тежка хематологична и стомашно-чревна интоксикация. Препоръчително е да спрете приема на фенилбутазон 7-12 дни преди това, пироксикам 10 дни преди това, дифлунизал и индометацин 24-48 часа преди това, кетопрофен и НСПВС с кратък T1/2 12-24 часа преди инфузията на метотрексат в умерени и високи дози и за при най-малко 12 часа (в зависимост от концентрацията на метотрексат в кръвта) след приключването му. Трябва да се внимава при комбиниране на НСПВС с ниски дози метотрексат (възможно е намалена тубулна бъбречна екскреция на метотрексат). Лекарствата, които блокират тубулната секреция (например пробенецид), повишават токсичността на метотрексат, като намаляват екскрецията му през бъбреците.

Антибиотиците, които се абсорбират слабо в стомашно-чревния тракт (тетрациклини), намаляват абсорбцията на метотрексат и нарушават неговия метаболизъм поради потискане на нормалната чревна микрофлора.

Ретиноидите и други хепатотоксични лекарства повишават риска от развитие на хепатотоксичност.

L-аспарагиназата намалява тежестта на антитуморния ефект на метотрексат чрез инхибиране на клетъчната репликация.

Анестезията с азотен оксид може да доведе до развитие на непредсказуема тежка миелосупресия и стоматит.

Употребата на цитарабин 48 часа преди или в рамките на 10 минути след началото на лечението с метотрексат може да доведе до развитие на синергичен цитотоксичен ефект (препоръчва се коригиране на режима на дозиране въз основа на проследяване на хематологичните параметри).

Хематотоксичните лекарства повишават риска от развитие на хематотоксичност на метотрексат.

Метотрексат намалява клирънса на теофилин.

Пероралният неомицин може да намали абсорбцията на метотрексат.

Няколко пациенти с псориазис или фунгоидна микоза, лекувани с метотрексат в комбинация с PUVA терапия (и ултравиолетово облъчване (UVR)), са били диагностицирани с рак на кожата.

Комбинацията с лъчева терапия може да увеличи риска от потискане на костния мозък. може да намали имунния отговор към ваксинация с живи и инактивирани вирусни ваксини.

Прилагането на амиодарон при пациенти, получаващи терапия с метотрексат за псориазис, може да причини кожни язви.

Метотрексатът е цитотоксично лекарство и с него трябва да се работи внимателно. Лекарството трябва да се предписва от лекар, който има опит в употребата на метотрексат и е запознат с неговите свойства и характеристики на действие. Поради възможното развитие на тежки и дори фатални нежелани реакции, пациентите трябва да бъдат напълно информирани от лекаря за възможни рисковеи препоръчителните мерки за безопасност. Пациентите, получаващи терапия с метотрексат, трябва да бъдат внимателно наблюдавани, за да се гарантира, че признаците на потенциална токсичност и нежелани реакции са идентифицирани и оценени своевременно.

Преди започване или възобновяване на терапията с метотрексат, завършете общ анализкръв с определяне на нивото на тромбоцитите, биохимичен анализкръв с определяне на стойностите на чернодробни ензими, билирубин, серумен албумин, рентгенография на гръден кош, изследване на бъбречната функция и при необходимост изследвания за туберкулоза и хепатит.

За своевременно откриване на симптоми на интоксикация е необходимо да се следи състоянието на периферната кръв (броят на левкоцитите и тромбоцитите: първо през ден, след това на всеки 3-5 дни през първия месец, след това веднъж на всеки 7-10 дни, по време на ремисия - веднъж на всеки 1-2 седмици), активността на "чернодробните" трансаминази, бъбречната функция (уреен азот, креатининов клирънс и / или серумен креатинин), концентрацията на пикочна киселина в кръвния серум, периодично провеждайте рентген на гърдите лъч, прегледайте устната лигавица и фаринкса за наличие на язви преди всяко приложение. Препоръчва се да се следи състоянието на хематопоезата на костния мозък преди лечението, веднъж по време на лечението и в края на курса.

Метотрексат потенциално може да доведе до развитие на симптоми на остра или хронична хепатотоксичност (включително фиброза и цироза на черния дроб). Хроничната хепатотоксичност обикновено се развива след продължителна употребаметотрексат (обикновено за 2 или повече години) или достигане на обща кумулативна доза от поне 1,5 g и може да доведе до неблагоприятен изход. Хепатотоксичният ефект може да се дължи и на обременена съпътстваща анамнеза (алкохолизъм, затлъстяване, захарен диабет) и напреднала възраст. Поради токсичните ефекти на лекарството върху черния дроб по време на лечението, трябва да се въздържате от предписване на други хепатотоксични лекарства на пациенти, освен ако не е абсолютно необходимо. Пациентите, приемащи други хепатотоксични лекарства (например), трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

За обективизиране на чернодробната функция, наред с биохимичните показатели, се препоръчва преди или след 2-4 месеца да се направи чернодробна биопсия. след започване на лечението; с обща кумулативна доза от 1,5 g и след всеки следващ 1-1,5 g. При умерена чернодробна фиброза или всякаква степен на цироза лечението с метотрексат се преустановява; при белодробна фиброзаформулярите обикновено препоръчват повторна биопсия след 6 месеца. По време на първоначалната терапия са възможни незначителни хистологични промени в черния дроб (незначително възпаление на портала и мастни промени), което не е причина за отказ или прекратяване на лечението, но показва необходимостта от повишено внимание при употребата на лекарството.

Ако се развие диария и улцерозен стоматит, лечението с метотрексат трябва да се прекъсне поради високия риск от развитие на хеморагичен ентерит и перфорация на чревната стена, което може да доведе до смърт на пациента.

Не излагайте незащитената кожа на твърде много слънчева светлина и не използвайте прекалено UV лампа (възможна е реакция на фоточувствителност).

Поради ефекта си върху имунната система, той може да наруши отговора на ваксинацията и да повлияе на резултатите от имунологичните тестове. Необходимо е да се откаже имунизацията (ако не е одобрена от лекар) в интервала от 3 до 12 месеца след приема на лекарството; други членове на семейството, живеещи с пациента, трябва да откажат имунизация с перорална полиомиелитна ваксина (избягвайте контакт с хора, които са получили полиомиелитна ваксина или носете защитна маска, покриваща носа и устата). Пациенти с детероден потенциал от двата пола и техните партньори трябва да използват надеждна контрацепция по време на лечението с метотрексат и след лечението в продължение на поне 3 месеца при мъжете и поне един цикъл на овулация при жените.

След курс на лечение с високи дози метотрексат се препоръчва употребата на калциев фолинат за намаляване на неговата токсичност.

По 10 таблетки в блистер от поливинилхлоридно фолио и щамповано лакирано алуминиево фолио.

50 таблетки в полимерни буркани с капачки.

Всеки буркан, 5 блистера, заедно с инструкции за употреба, са поставени в картонена опаковка.

На защитено от светлина място при температура не по-висока от 25 ° C.

Да се ​​пази далеч от деца.

1 ml съдържа:

активно вещество: метотрексат динатрий* 10,97 mg по отношение на метотрексат 10,00 mg.

Помощни вещества: натриев хлорид - 7,0 mg; 1 М разтвор на натриев хидроксид до pH 8,5±0,1; вода за инжекции до 1,00 мл.

* - получен по време на производството на лекарството от: метотрексат 10,00 mg и 2 М разтвор на натриев хидроксид - 1,76 mg.

Прозрачен жълт разтвор.

Антагонист на фолиевата киселина, цитотоксично лекарство - антиметаболит.

Конкурентно инхибира ензима дихидрофолат редуктаза, който участва в редукцията на дихидрофолиевата киселина до тетрахидрофолиева киселина (носител на въглеродни фрагменти, необходими за синтеза на пуринови нуклеотиди и техните производни), и по този начин инхибира синтеза на ДНК.

Наред с противотуморното, има имуносупресивен ефект. Остава неясно дали ефективността на метотрексат при лечението на псориазис, псориатичен артрит и ревматоиден артрит (включително ювенилен хроничен артрит) се дължи на неговия противовъзпалителен или имуносупресивен ефект.

Също така не е установено до каква степен ефективността на терапията се обяснява с индуцираното от метотрексат повишаване на екстрацелуларната концентрация на аденозин в местата на възпаление.

Бионаличността при подкожно, интрамускулно и интравенозно приложение има подобни стойности и е почти 100%.

Около 50% от метотрексат се свързва с плазмените протеини.

Веднъж разпределени в тъканите, високите концентрации на метотрексат под формата на полиглутамати се откриват в черния дроб, бъбреците и особено в далака, където могат да се задържат няколко седмици или дори месеци.

Когато се използва в малки дози, той прониква в цереброспиналната течност в минимални количества.

Времето на полуживот е средно 6-7 часа и се характеризира с висока вариабилност (3-17 часа). Полуживотът при пациенти с допълнителен обем на разпределение (наличие на плеврален излив, асцит) може да се увеличи до стойности 4 пъти по-високи от средната стойност.

Около 10% от приетата доза се метаболизира в черния дроб, основният метаболит е 7-хидроксиметотрексат, който също има фармакологична активност.

Екскретира се предимно непроменен от бъбреците чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция.

Около 5-20% от метотрексат и 1-5% от 7-хидроксиметотрексат се екскретират в жлъчката (последвано от значителна чревна реабсорбция).

Елиминирането на лекарството при пациенти с увредена бъбречна функция е значително по-бавно.

Няма данни за по-бавно елиминиране на метотрексат при пациенти с недостатъчна чернодробна функция.

Активна форма на ревматоиден артрит при възрастни;

Системна форма на ювенилен идиопатичен артрит в случай на недостатъчен терапевтичен отговор към нестероидни противовъзпалителни средства лекарства(НСПВС);

Тежък псориазис, особено под формата на плаки, в случай на неуспех на подходяща терапия, като фототерапия, PUVA- терапия и употреба на ретиноиди, както и при тежък псориатичен артрит при възрастни.

Свръхчувствителност към метотрексат и/или към някоя друга съставка на лекарството;

Тежка бъбречна недостатъчност (CR<30 мл/мин);

Тежка чернодробна недостатъчност;

Алкохолизъм;

Анамнеза за хемопоетични нарушения (по-специално хипоплазия на костен мозък, левкопения, тромбоцитопения или клинично значима анемия);

имунодефицит;

Тежки остри и хронични инфекциозни заболявания като туберкулоза и HIV инфекция;

Едновременна ваксинация с живи ваксини;

Стоматит, язви в устната кухина, пептична язва на стомашно-чревния тракт в активна фаза;

Едновременна употреба на метотрексат в доза >15 mg/седмично. с ацетилсалицилова киселина;

Бременност;

Период на кърмене.

2 години.

Да не се използва след изтичане на срока на годност.