Епигенетика: мутации без промяна на ДНК. Епигенетика: какво контролира нашия генетичен код? Примери за епигенетични явления

Епигенетичните изследвания използват широк спектър от методи на молекулярна биология, включително имунопреципитация на хроматин (различни модификации на ChIP-on-chip и ChIP-Seq), in situ хибридизация, рестрикционни ензими, чувствителни към метилиране, идентификация на ДНК аденин метилтрансфераза (DamID), бисулфитно секвениране В допълнение, използването на биоинформационни методи (компютърна епигенетика) играе все по-важна роля.

Енциклопедичен YouTube

1 / 5

Епигенетика. Молекулярният биолог Борис Федорович Ванюшин разказва историята.

Какво е епигенетика? - Карлос Гереро-Босаня

Елена Григоренко. Какво изучава епигенетиката?

Епигенетични етикети на ДНК

Гордън - Диалози: Епигенетика

субтитри

Примери

Един пример за епигенетични промени в еукариотите е процесът на клетъчна диференциация. По време на морфогенезата плурипотентните стволови клетки образуват различните плурипотентни клетъчни линии на ембриона, които от своя страна пораждат напълно диференцирани клетки. С други думи, една оплодена яйцеклетка - зиготата - се диференцира в различни видове клетки, включително: неврони, мускулни клетки, епител, съдов ендотел и т.н., чрез множество деления. Това се постига чрез активиране на някои гени и в същото време инхибиране на други с помощта на епигенетични механизми.

Втори пример може да се демонстрира при полевки. През есента, преди студеното време, те се раждат с по-дълга и по-дебела коса, отколкото през пролетта, въпреки че вътрематочното развитие на „пролетните“ и „есенните“ мишки протича при почти еднакви условия (температура, продължителност на деня, влажност и др.) . Проучванията показват, че сигналът, който предизвиква епигенетични промени, водещи до увеличаване на дължината на косата, е промяна в градиента на концентрацията на мелатонин в кръвта (той намалява през пролетта и се увеличава през есента). По този начин се предизвикват епигенетични адаптивни промени (увеличаване на дължината на косата) още преди настъпването на студеното време, адаптирането към което е полезно за организма.

Етимология и определения

Терминът „епигенетика“ (както и „епигенетичен пейзаж“) е въведен от Конрад Уодингтън ( Конрад Хал Уодингтън) през 1942 г., като производно на думите „генетика“ и аристотеловата дума „епигенеза“. Когато Уодингтън измисли термина, физическата природа на гените не беше напълно известна, така че той го използва като концептуален модел за това как гените могат да взаимодействат с околната среда, за да произведат фенотип.

Сходството с думата „генетика“ е довело до много аналогии в използването на термина. „Епигеном“ е аналогичен на термина „геном“ и дефинира общото епигенетично състояние на клетката. Метафората на "генетичен код" също е адаптирана и терминът "епигенетичен код" се използва за описание на набор от епигенетични характеристики, които създават различни фенотипове в различни клетки. Терминът „епимутация“ е широко използван, който се отнася до промяна в нормалния епигеном, причинена от спорадични фактори, предавани през редица клетъчни поколения.

Молекулярни основи на епигенетиката

Молекулярната основа на епигенетиката е доста сложна, въпреки факта, че не засяга първичната структура на ДНК, но променя активността на определени гени. Това обяснява защо диференцираните клетки на многоклетъчния организъм експресират само гените, необходими за техните специфични дейности. Специална характеристика на епигенетичните промени е, че те продължават чрез клетъчното делене. Известно е, че повечето епигенетични промени се случват само в рамките на живота на един организъм. В същото време, ако настъпи промяна в ДНК в сперма или яйцеклетка, тогава някои епигенетични прояви могат да се предават от едно поколение на друго.

ДНК метилиране

Най-добре проученият епигенетичен механизъм до момента е метилирането на цитозиновите ДНК бази. Интензивните изследвания на ролята на метилирането в регулирането на генетичната експресия, включително по време на стареенето, започват още през 70-те години на 20 век с пионерската работа на Борис Федорович Ванюшин и Генадий Дмитриевич Бердишев и съавтори. Процесът на метилиране на ДНК включва добавянето на метилова група към цитозина като част от CpG динуклеотид в позиция С5 на цитозиновия пръстен. ДНК метилирането е характерно главно за еукариотите. При хората около 1% от геномната ДНК е метилирана. Три ензима, наречени ДНК метилтрансферази 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b), са отговорни за процеса на ДНК метилиране. Предполага се, че DNMT3a и DNMT3b са de novoметилтрансферази, които формират профила на метилиране на ДНК в ранните етапи на развитие, а DNMT1 извършва метилиране на ДНК в по-късните етапи от живота на организма. Ензимът DNMT1 има висок афинитет към 5-метилцитозин. Когато DNMT1 открие „хемиметилирано място“ (място, където цитозинът само на една ДНК верига е метилиран), той метилира цитозина на втората верига на същото място. Функцията на метилирането е да активира/деактивира ген. В повечето случаи метилирането на генни промоторни региони води до потискане на генната активност. Доказано е, че дори незначителни промени в степента на метилиране на ДНК могат значително да променят нивото на генетична експресия.

Хистонови модификации

Въпреки че модификациите на аминокиселините в хистоните се срещат в цялата протеинова молекула, модификациите на N-опашките се срещат много по-често. Тези модификации включват: фосфорилиране, убиквитилиране, ацетилиране, метилиране, сумоилиране. Ацетилирането е най-изследваната модификация на хистони. По този начин, ацетилирането на 14-ия и 9-ия лизини на хистон Н3 от ацетилтрансфераза (съответно H3K14ac и H3K9ac) корелира с транскрипционната активност в тази област на хромозомата. Това се случва, защото ацетилирането на лизин променя неговия положителен заряд на неутрален, което прави невъзможно свързването му с отрицателно заредените фосфатни групи в ДНК. В резултат на това хистоните се отделят от ДНК, което води до кацане върху "голата" ДНК на комплекса SWI/SNF и други транскрипционни фактори, които задействат транскрипцията. Това е „цис“ модел на епигенетична регулация.

Хистоните са в състояние да запазят своето модифицирано състояние и да действат като шаблон за модификация на нови хистони, които се свързват с ДНК след репликация.

Ремоделиране на хроматин

Епигенетичните фактори влияят върху експресионната активност на определени гени на няколко нива, което води до промени във фенотипа на клетка или организъм. Един от механизмите на този ефект е ремоделирането на хроматина. Хроматинът е комплекс от ДНК с протеини, предимно хистонови протеини. Хистоните образуват нуклеозома, около която се навива ДНК, което води до нейното уплътняване в ядрото. Интензивността на генната експресия зависи от плътността на нуклеозомите в активно експресираните региони на генома. Хроматинът без нуклеозоми се нарича отворен хроматин. Ремоделирането на хроматина е процес на активни промени в „плътността“ на нуклеозомите и афинитета на хистоните към ДНК.

Приони

МикроРНК

Напоследък много внимание беше привлечено от изследването на ролята на малките некодиращи РНК (miPHK) в процесите на регулиране на генетичната активност. МикроРНК могат да променят стабилността и транслацията на иРНК чрез комплементарно свързване към 3" нетранслираната област на иРНК.

Значение

Епигенетичното наследство в соматичните клетки играе критична роля в развитието на многоклетъчен организъм. Геномът на всички клетки е почти еднакъв, в същото време многоклетъчният организъм съдържа различно диференцирани клетки, които възприемат сигналите от околната среда по различни начини и изпълняват различни функции. Именно епигенетичните фактори осигуряват „клетъчната памет“.

Лекарство

Както генетичните, така и епигенетичните явления имат значително въздействие върху човешкото здраве. Има няколко известни заболявания, които възникват поради нарушено генно метилиране, както и поради хемизиготност за ген, обект на геномно отпечатване. В момента се разработват епигенетични терапии за лечение на тези заболявания чрез насочване към епигенома и коригиране на аномалии. За много организми е доказана връзка между активността на ацетилиране/деацетилиране на хистони и продължителността на живота. Може би същите тези процеси влияят върху продължителността на човешкия живот.

Еволюция

Въпреки че епигенетиката се разглежда предимно в контекста на соматичната клетъчна памет, има и редица трансгенеративни епигенетични ефекти, при които генетичните промени се предават на потомството. За разлика от мутациите, епигенетичните промени са обратими и е възможно да бъдат насочени (адаптивни). Тъй като повечето от тях изчезват след няколко поколения, те могат да бъдат само временни адаптации. Съществува също активна дискусия относно възможността епигенетиката да повлияе на честотата на мутациите в определен ген чрез геномно отпечатване, феномен, при който алелите на гена имат различен профил на метилиране в зависимост от родителя, от кой пол са получени. Най-известните случаи на заболявания, свързани с отпечатването, са синдромът на Ангелман и синдромът на Прадер-Уили. И двете са причинени от частично изтриване в областта 15q. Това се дължи на наличието на геномно отпечатване в този локус.

Трансгенеративни епигенетични ефекти

Маркъс Пембри ( Маркъс Пембри) и съавторите установиха, че внуците (но не и внучките) на мъже, които са били изложени на глад в Швеция през 19-ти век, са имали по-малка вероятност да имат сърдечно-съдови заболявания, но по-вероятно да имат диабет, което според автора е пример за епигенетично наследство .

Рак и нарушения в развитието

Много вещества имат свойствата на епигенетични канцерогени: те водят до увеличаване на честотата на тумори, без да проявяват мутагенен ефект (например диетилстилбестрол арсенит, хексахлоробензен, никелови съединения). Много тератогени, по-специално диетилстилбестрол, имат специфични ефекти върху плода на епигенетично ниво.

Промените в ацетилирането на хистони и метилирането на ДНК водят до развитие на рак на простатата чрез промяна на активността на различни гени. Генната активност при рак на простатата може да бъде повлияна от диетата и начина на живот.

През 2008 г. Националният здравен институт на САЩ обяви, че 190 милиона долара ще бъдат изразходвани за епигенетични изследвания през следващите 5 години. Според някои от изследователите, инициирали финансирането, епигенетиката може да играе по-голяма роля в лечението на човешки заболявания, отколкото генетиката.

Lancet, водещо медицинско списание, публикува критична статия през 2010 г. относно разстройството с дефицит на вниманието и хиперактивност (ADHD) и наследствеността.

Авторите на тази статия остро критикуваха факта, че фармацевтите и консервативните лекари съзнателно и съзнателно не общуват с пациента, когато става дума за такъв термин като наследственост. На хората се казва, че това заболяване е наследствено и следователно нелечимо. Идеята зад тази стратегия е да се развие терапевтична зависимост, която е много удобна за фармацевтичната индустрия да продава лекарства.

Благодарение на епигенетиката знаем, че ADHD е епигенетично заболяване. С други думи, ADHD не се причинява от фатален наследствен фактор (грешки в ДНК), а от обратимо взаимодействие на гените с тяхната среда. Това обяснява факта, че възрастни и деца с ADHD виждат бързо подобрение на всички симптоми, когато променят диетата си.

Генетика- наука, която описва наследствеността въз основа на необратими грешки в ДНК записа.

Епигенетикае наука, която изучава влиянието на външни фактори върху функционирането на гените. Епигенетиката изучава същността на проблема, особено грешките при възпроизвеждането (синтеза) на протеини.

Нутригеномикае специалист по епигенетика и изучава влиянието на храненето върху функцията на гените.

Следователно генетиката и епигенетиката имат различни гледни точки към проблема на пациента. В генетиката пациентът е „жертва” на своето заболяване, в този случай можем само да държим ситуацията „под контрол”. Епигенетиката се фокусира върху причинните фактори. Това означава, че когато условията на околната среда се променят, пациентът може да възвърне контрола върху здравето си.

Генетични и епигенетични заболявания

Генетично заболяване, причинено от дефект в определен ген, се класифицира като моногенетично заболяване. Това означава, че заболяването се причинява от единичен дефектен ген. Генът се състои от специфични кодове, които наричаме ДНК. В тези кодове могат да възникнат грешки (мутации). Една такава мутация може да е в основата на наследствено моногенетично заболяване.

За разлика от генетичните заболявания, епигенетичните разстройства не се причиняват от ДНК мутации, а възникват под въздействието на фактори на околната среда, като храна, травматични преживявания, пренатален стрес и различни химикали. В молекулярно отношение всички тези фактори на околната среда могат да изключат или включат определени гени. Генетичните заболявания ("правописни грешки" в ДНК запис) се срещат при 0,5% от всички наследствени заболявания. Генетичните заболявания обикновено са необратими (например синдром на Даун).

Епигенетичните заболявания са аномалии в генната функция, при които ДНК остава непокътната. Епигенетичното заболяване може да възникне по два начина.

1. Първият метод е вроден (в утробата или когато нездравословни гени се предават от бащата или майката).
2. Вторият начин е придобито състояние, при което някой например развива диабет тип 2 поради нездравословен начин на живот. Вторият метод е свързан с външни влияния - епигенетичен фактор, например небалансирана диета или употреба на наркотици. Тази категория включва и повечето психични и хронични заболявания, които обикновено са обратими. След като човек възстанови функцията на гена (например чрез подходяща диета), симптомите изчезват.

Разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност (ADHD) - за корекцията от гледна точка на интегративната медицина.

Учебни материали за изучаване и прилагане в практиката:

Разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност (ADHD) - за корекцията от гледна точка на интегративната медицина. Подробности
Ох, тези "неудобни" деца. Подробности
Здравето на нашите деца: Аутизъм, Тежки метали, Синдром на хиперактивност. Подробности

Интересна статия? Харесвайте, пишете коментари, споделяйте с приятели!!!

Епигенетиката е сравнително нов клон на биологичната наука и все още не е толкова широко известен като генетиката. Разбира се като клон на генетиката, който изучава наследствени промени в генната активност по време на развитието на организма или клетъчното делене.

Епигенетичните промени не са придружени от пренареждане на нуклеотидната последователност в дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК).

В тялото има различни регулаторни елементи в самия геном, които контролират функционирането на гените, включително в зависимост от вътрешни и външни фактори. Дълго време епигенетиката не беше призната, тъй като имаше малко информация за природата на епигенетичните сигнали и механизмите на тяхното прилагане.

Структура на човешкия геном

През 2002 г., в резултат на дългогодишни усилия на голям брой учени от различни страни, беше завършено дешифрирането на структурата на човешкия наследствен апарат, който се съдържа в основната молекула на ДНК. Това е едно от изключителните постижения на биологията в началото на 21 век.

ДНК, която съдържа цялата наследствена информация за даден организъм, се нарича геном. Гените са отделни региони, които заемат много малка част от генома, но в същото време формират неговата основа. Всеки ген е отговорен за предаването на данни за структурата на рибонуклеиновата киселина (РНК) и протеина в човешкото тяло. Структурите, които предават наследствена информация, се наричат ​​кодиращи последователности. Проектът Genome представи данни, според които човешкият геном съдържа повече от 30 000 гена. Понастоящем, поради появата на нови резултати от масовата спектрометрия, се оценява, че геномът съдържа около 19 000 гена.

Генетичната информация на всеки човек се съдържа в клетъчното ядро ​​и е разположена в специални структури, наречени хромозоми. Всяка соматична клетка съдържа два пълни комплекта (диплоидни) хромозоми. Всеки отделен набор (хаплоид) съдържа 23 хромозоми - 22 обикновени (автозоми) и по една полова хромозома - X или Y.

ДНК молекулите, съдържащи се във всички хромозоми на всяка човешка клетка, са две полимерни вериги, усукани в правилна двойна спирала.

И двете вериги се държат заедно от четири бази: аденин (А), цитозин (С), гуанин (G) и тиамин (Т). Нещо повече, основата A на една верига може да се свърже само с основата T на друга верига и по подобен начин основата G може да се свърже с основата C. Това се нарича принцип на сдвояване на бази. В други варианти сдвояването нарушава цялата цялост на ДНК.

ДНК съществува в интимен комплекс със специализирани протеини и заедно те изграждат хроматина.

Хистоните са нуклеопротеини, които са основните съставки на хроматина. Те се характеризират с образуването на нови вещества чрез свързване на два структурни елемента в комплекс (димер), което е характеристика за последваща епигенетична модификация и регулация.

ДНК, която съхранява генетичната информация, се самовъзпроизвежда (удвоява) с всяко делене на клетката, тоест прави точни копия на себе си (репликация). По време на клетъчното делене връзките между двете вериги на двойната спирала на ДНК се разкъсват и нишките на спиралата се разделят. След това върху всяка от тях се изгражда дъщерна верига ДНК. В резултат молекулата на ДНК се удвоява и се образуват дъщерни клетки.

ДНК служи като матрица, върху която се извършва синтеза на различни РНК (транскрипция). Този процес (репликация и транскрипция) се извършва в клетъчното ядро ​​и започва с област на гена, наречена промотор, където протеиновите комплекси се свързват за копиране на ДНК, за да образуват информационна РНК (mRNA).

От своя страна, последният служи не само като носител на ДНК информация, но и като носител на тази информация за синтеза на протеинови молекули върху рибозомите (процес на транслация).

Понастоящем е известно, че протеин-кодиращите области на човешкия ген (екзони) заемат само 1,5% от генома. По-голямата част от генома не е свързана с гени и е инертна по отношение на трансфера на информация. Идентифицираните генни области, които не кодират протеини, се наричат ​​интрони.

Първото копие на иРНК, произведено от ДНК, съдържа целия набор от екзони и интрони. След това специализирани протеинови комплекси премахват всички интронни последователности и свързват екзони заедно. Този процес на редактиране се нарича снаждане.

Епигенетиката обяснява един механизъм, чрез който клетката е в състояние да контролира синтеза на протеина, който произвежда, като първо определя колко копия на иРНК могат да бъдат направени от ДНК.

И така, геномът не е замразено парче ДНК, а динамична структура, хранилище на информация, която не може да бъде сведена само до гени.

Развитието и функционирането на отделните клетки и на организма като цяло не са автоматично програмирани в един геном, а зависят от много различни вътрешни и външни фактори. С натрупването на знания става ясно, че в самия геном има множество регулаторни елементи, които контролират функционирането на гените. Сега това се потвърждава от много експериментални изследвания върху животни.

Когато се делят по време на митоза, дъщерните клетки могат да наследят от своите родители не само пряка генетична информация под формата на ново копие на всички гени, но и определено ниво на тяхната активност. Този тип унаследяване на генетична информация се нарича епигенетично унаследяване.

Епигенетични механизми на генна регулация

Предметът на епигенетиката е изучаването на унаследяването на генната активност, която не е свързана с промени в първичната структура на тяхната ДНК. Епигенетичните промени са насочени към адаптиране на тялото към променящите се условия на неговото съществуване.

Терминът „епигенетика“ е предложен за първи път от английския генетик Уодингтън през 1942 г. Разликата между генетичните и епигенетичните механизми на наследяване се състои в стабилността и възпроизводимостта на ефектите.

Генетичните черти се фиксират за неопределено време, докато настъпи мутация в гена. Епигенетичните модификации обикновено се отразяват в клетките в рамките на живота на едно поколение на организма. Когато тези промени се предадат на следващите поколения, те могат да се възпроизведат в 3-4 поколения и след това, ако стимулиращият фактор изчезне, тези трансформации изчезват.

Молекулярната основа на епигенетиката се характеризира с модификация на генетичния апарат, т.е. активиране и потискане на гени, които не засягат първичната последователност на ДНК нуклеотидите.

Епигенетичната регулация на гените се извършва на ниво транскрипция (време и естество на генната транскрипция), по време на селекцията на зрели иРНК за транспортиране в цитоплазмата, по време на селекцията на иРНК в цитоплазмата за транслация на рибозоми, дестабилизиране на определени типове на иРНК в цитоплазмата, селективно активиране, инактивиране на белтъчни молекули след техния синтез.

Колекцията от епигенетични маркери представлява епигенома. Епигенетичните трансформации могат да повлияят на фенотипа.

Епигенетиката играе важна роля във функционирането на здравите клетки, осигурявайки активирането и потискането на гените, в контрола на транспозоните, т.е. участъци от ДНК, които могат да се движат в генома, както и в обмена на генетичен материал в хромозомите.

Епигенетичните механизми участват в геномния импринтинг, процес, при който експресията на определени гени възниква в зависимост от това от кой родител идват алелите. Импринтирането се осъществява чрез процеса на метилиране на ДНК в промотори, в резултат на което се блокира генната транскрипция.

Епигенетичните механизми осигуряват инициирането на процеси в хроматина чрез хистонови модификации и метилиране на ДНК. През последните две десетилетия идеите за механизмите на регулиране на транскрипцията при еукариотите се промениха значително. Класическият модел предполага, че нивото на експресия се определя от транскрипционни фактори, които се свързват с регулаторните региони на гена, които инициират синтеза на информационна РНК. Хистоните и нехистоновите протеини играят ролята на пасивна опаковъчна структура, за да осигурят компактно опаковане на ДНК в ядрото.

Последващите проучвания демонстрираха ролята на хистоните в регулирането на транслацията. Открит е така нареченият хистонов код, т.е. модификация на хистони, която е различна в различните области на генома. Модифицираните хистонови кодове могат да доведат до активиране и потискане на гени.

Различни части от структурата на генома са обект на модификации. Метилови, ацетилови, фосфатни групи и по-големи протеинови молекули могат да бъдат прикрепени към крайните остатъци.

Всички модификации са обратими и за всяка има ензими, които ги инсталират или премахват.

ДНК метилиране

При бозайниците метилирането на ДНК (епигенетичен механизъм) е изследвано по-рано от други. Доказано е, че корелира с генната репресия. Експерименталните данни показват, че метилирането на ДНК е защитен механизъм, който потиска значителна част от генома с чуждо естество (вируси и др.).

Метилирането на ДНК в клетката контролира всички генетични процеси: репликация, възстановяване, рекомбинация, транскрипция и инактивиране на Х хромозомата. Метиловите групи нарушават взаимодействията ДНК-протеин, предотвратявайки свързването на транскрипционните фактори. ДНК метилирането засяга структурата на хроматина и блокира транскрипционните репресори.

Наистина, повишаването на нивото на метилиране на ДНК корелира с относителното увеличение на съдържанието на некодираща и повтаряща се ДНК в геномите на висшите еукариоти. Експерименталните доказателства предполагат, че това се случва, защото метилирането на ДНК служи предимно като защитен механизъм за потискане на значителна част от генома с чужд произход (репликирани транслокиращи елементи, вирусни последователности, други повтарящи се последователности).

Профилът на метилиране - активиране или инхибиране - се променя в зависимост от факторите на околната среда. Ефектът на метилирането на ДНК върху структурата на хроматина е от голямо значение за развитието и функционирането на здрав организъм, за да се потисне значителна част от генома с чужд произход, т.е. репликирани преходни елементи, вирусни и други повтарящи се последователности.

Метилирането на ДНК става чрез обратима химическа реакция на азотната основа, цитозин, което води до добавяне на СН3 метилова група към въглерода, за да се образува метилцитозин. Този процес се катализира от ензими ДНК метилтрансфераза. Метилирането на цитозин изисква гуанин, което води до образуването на два нуклеотида, разделени от фосфат (CpG).

Клъстери от неактивни CpG последователности се наричат ​​CpG острови. Последните са неравномерно представени в генома. Повечето от тях се откриват в генни промотори. Метилирането на ДНК се случва в генни промотори, в транскрибирани региони, а също и в междугенни пространства.

Хиперметилираните острови причиняват инактивиране на ген, което нарушава взаимодействието на регулаторните протеини с промоторите.

ДНК метилирането има дълбоко въздействие върху генната експресия и в крайна сметка върху функцията на клетките, тъканите и тялото като цяло. Установена е пряка връзка между високото ниво на метилиране на ДНК и броя на репресираните гени.

Отстраняването на метиловите групи от ДНК в резултат на отсъствието на метилазна активност (пасивно деметилиране) настъпва след репликация на ДНК. Активното деметилиране включва ензимна система, която превръща 5-метилцитозин в цитозин независимо от репликацията. Профилът на метилиране се променя в зависимост от факторите на средата, в която се намира клетката.

Загубата на способността да се поддържа метилирането на ДНК може да доведе до имунна недостатъчност, злокачествени заболявания и други заболявания.

Дълго време механизмът и ензимите, участващи в процеса на активно деметилиране на ДНК, остават неизвестни.

Ацетилиране на хистони

Има голям брой посттранслационни модификации на хистони, които образуват хроматин. През 60-те години на миналия век Винсънт Алфри идентифицира ацетилиране и фосфорилиране на хистони от много еукариоти.

Ензимите за ацетилиране и деацетилиране на хистони (ацетилтрансферази) играят роля по време на транскрипцията. Тези ензими катализират ацетилирането на локалните хистони. Хистоновите деацетилази потискат транскрипцията.

Ефектът от ацетилирането е отслабването на връзката между ДНК и хистоните поради промяна в заряда, което води до това, че хроматинът става достъпен за транскрипционни фактори.

Ацетилирането е добавянето на химична ацетилова група (аминокиселината лизин) към свободно място на хистона. Подобно на метилирането на ДНК, ацетилирането на лизин е епигенетичен механизъм за промяна на генната експресия, без да се засяга оригиналната генна последователност. Моделът, според който възникват модификации на ядрените протеини, се нарича хистонов код.

Хистоновите модификации са фундаментално различни от метилирането на ДНК. ДНК метилирането е много стабилна епигенетична интервенция, която е по-вероятно да бъде фиксирана в повечето случаи.

По-голямата част от хистоновите модификации са по-променливи. Те засягат регулирането на генната експресия, поддържането на структурата на хроматина, клетъчната диференциация, канцерогенезата, развитието на генетични заболявания, стареенето, възстановяването на ДНК, репликацията и транслацията. Ако хистоновите модификации са от полза за клетката, те могат да продължат доста дълго време.

Един от механизмите на взаимодействие между цитоплазмата и ядрото е фосфорилирането и/или дефосфорилирането на транскрипционните фактори. Хистоните са сред първите протеини, за които е открито, че са фосфорилирани. Това става с помощта на протеин кинази.

Гените са под контрола на фосфорилиращи транскрипционни фактори, включително гени, които регулират клетъчната пролиферация. При такива модификации настъпват структурни промени в хромозомните протеинови молекули, което води до функционални промени в хроматина.

В допълнение към пост-транслационните модификации на хистоните, описани по-горе, има по-големи протеини, като убиквитин, SUMO и т.н., които могат да се прикрепят чрез ковалентни връзки към амино страничните групи на целевия протеин, засягайки тяхната активност.

Епигенетичните промени могат да бъдат наследени (трансгенеративно епигенетично наследяване). Но за разлика от генетичната информация, епигенетичните промени могат да се възпроизведат в 3-4 поколения и при липса на фактор, стимулиращ тези промени, те изчезват. Трансферът на епигенетична информация се осъществява по време на процеса на мейоза (разделяне на клетъчното ядро ​​с намаляване наполовина на броя на хромозомите) или митоза (клетъчно делене).

Хистоновите модификации играят основна роля в нормалните процеси и заболявания.

Регулаторни РНК

РНК молекулите изпълняват много функции в клетката. Един от тях е регулирането на генната експресия. Регулаторните РНК, които включват антисенс РНК (aRNA), микроРНК (miRNA) и малка интерферираща РНК (siRNA), са отговорни за тази функция.

Механизмът на действие на различните регулаторни РНК е подобен и се състои в потискане на генната експресия, което се осъществява чрез комплементарното добавяне на регулаторна РНК към иРНК, образувайки двойноверижна молекула (dsRNA). Самото образуване на dsRNA води до нарушаване на свързването на mRNA към рибозомата или други регулаторни фактори, потискайки транслацията. Също така, след образуването на дуплекс, може да се прояви феноменът на РНК интерференция - ензимът Dicer, след като е открил двойноверижна РНК в клетката, я „нарязва“ на фрагменти. Една от веригите на такъв фрагмент (siRNA) е свързана от протеиновия комплекс RISC (RNA-induced silencing complex).

В резултат на RISC активността, едноверижен РНК фрагмент се свързва с комплементарната последователност на иРНК молекула и кара иРНК да бъде разрязана от протеин от семейството Argonaute. Тези събития водят до потискане на експресията на съответния ген.

Физиологичните функции на регулаторните РНК са разнообразни - те действат като основни непротеинови регулатори на онтогенезата и допълват „класическата“ схема на генна регулация.

Геномно отпечатване

Човек има две копия на всеки ген, едното наследено от майката, а другото от бащата. И двете копия на всеки ген имат потенциал да бъдат активни във всяка клетка. Геномният импринтинг е епигенетично селективна експресия само на един от алелните гени, наследени от родителите. Геномното отпечатване засяга както мъжкото, така и женското потомство. По този начин, отпечатан ген, който е активен върху майчината хромозома, ще бъде активен върху майчината хромозома и ще „мълчи“ върху бащината хромозома при всички мъжки и женски деца. Гените, обект на геномно отпечатване, кодират предимно фактори, които регулират ембрионалния и неонаталния растеж.

Отпечатването е сложна система, която може да се разпадне. Имринтинг се наблюдава при много пациенти с хромозомни делеции (загуба на част от хромозомите). Известни са заболявания, които възникват при хората поради дисфункция на механизма за отпечатване.

Приони

През последното десетилетие вниманието беше привлечено от приони, протеини, които могат да причинят наследствени фенотипни промени, без да променят нуклеотидната последователност на ДНК. При бозайниците прионният протеин се намира на повърхността на клетките. При определени условия нормалната форма на прионите може да се промени, което модулира активността на този протеин.

Wikner изрази увереност, че този клас протеини е един от многото, които представляват нова група епигенетични механизми, които изискват по-нататъшно проучване. Може да бъде в нормално състояние, но в променено състояние прионните протеини могат да се разпространят, т.е. да станат инфекциозни.

Първоначално прионите са открити като инфекциозни агенти от нов тип, но сега се смята, че те представляват общ биологичен феномен и са носители на нов тип информация, съхранявана в конформацията на протеина. Прионният феномен е в основата на епигенетичното наследяване и регулиране на генната експресия на пост-транслационно ниво.

Епигенетиката в практическата медицина

Епигенетичните модификации контролират всички етапи от развитието и функционалната активност на клетките. Нарушаването на механизмите за епигенетична регулация е пряко или косвено свързано с много заболявания.

Болестите с епигенетична етиология включват импринтингови заболявания, които от своя страна се делят на генетични и хромозомни, като в момента има общо 24 нозологии.

При заболявания на генно отпечатване се наблюдава моноалелна експресия в хромозомните локуси на един от родителите. Причината са точкови мутации в гени, които се експресират различно в зависимост от майчиния и бащиния произход и водят до специфично метилиране на цитозиновите бази в молекулата на ДНК. Те включват: синдром на Prader-Willi (делеция в бащината хромозома 15) - проявява се с краниофациален дисморфизъм, нисък ръст, затлъстяване, мускулна хипотония, хипогонадизъм, хипопигментация и умствена изостаналост; Синдром на Angelman (заличаване на критичен регион, разположен на 15-та майчина хромозома), основните симптоми на който са микробрахицефалия, уголемена долна челюст, изпъкнал език, макростомия, редки зъби, хипопигментация; Синдром на Beckwitt-Wiedemann (нарушение на метилирането в късото рамо на хромозома 11), проявяващ се от класическата триада, включваща макрозомия, омфалоцеле, макроглосия и др.

Най-важните фактори, влияещи върху епигенома, включват хранене, физическа активност, токсини, вируси, йонизираща радиация и др. Особено чувствителен период към промени в епигенома е пренаталният период (особено обхващащ два месеца след зачеването) и първите три месеца след раждането . По време на ранната ембриогенеза геномът премахва повечето от епигенетичните модификации, получени от предишни поколения. Но процесът на препрограмиране продължава през целия живот.

Болестите, при които нарушаването на генната регулация е част от патогенезата, включват някои видове тумори, захарен диабет, затлъстяване, бронхиална астма, различни дегенеративни и други заболявания.

Епигонът при рак се характеризира с глобални промени в метилирането на ДНК, модификация на хистони, както и промени в профила на експресия на модифициращи хроматин ензими.

Туморните процеси се характеризират с инактивиране чрез хиперметилиране на ключови супресорни гени и чрез хипометилиране чрез активиране на редица онкогени, растежни фактори (IGF2, TGF) и мобилни повтарящи се елементи, разположени в региони на хетерохроматин.

По този начин, в 19% от случаите на хипернефроидни тумори на бъбреците, ДНК на CpG островите е хиперметилирана, а при рак на гърдата и недребноклетъчен белодробен карцином е открита връзка между нивата на ацетилиране на хистони и експресията на туморен супресор - колкото по-ниски са нивата на ацетилиране, толкова по-слаба е генната експресия.

Понастоящем вече са разработени и въведени в практиката противотуморни лекарства, базирани на потискане на активността на ДНК метилтрансферазите, което води до намаляване на метилирането на ДНК, активиране на туморни супресорни гени и забавяне на пролиферацията на туморни клетки. По този начин, за лечение на миелодиспластичен синдром, лекарствата децитабин (децитабин) и азацитидин (азацитидин) се използват в комплексната терапия. От 2015 г. Panibinostat, инхибитор на хистон деацетилаза, се използва в комбинация с класическа химиотерапия за лечение на мултиплен миелом. Тези лекарства, според клиничните проучвания, имат подчертан положителен ефект върху преживяемостта и качеството на живот на пациентите.

Промени в експресията на определени гени могат да възникнат и в резултат на действието на факторите на околната среда върху клетката. Така наречената „хипотеза за пестелив фенотип“ играе роля в развитието на захарен диабет тип 2 и затлъстяването, според която липсата на хранителни вещества по време на ембрионалното развитие води до развитие на патологичен фенотип. В животински модели е идентифициран ДНК регион (Pdx1 локус), в който под въздействието на недохранване нивото на ацетилиране на хистони намалява, докато забавянето на деленето и нарушената диференциация на В-клетките на островите на Лангерханс и развитието на състояние, подобно на захарен диабет тип 2.

Активно се развиват и диагностичните възможности на епигенетиката. Появяват се нови технологии, които могат да анализират епигенетични промени (ниво на метилиране на ДНК, експресия на микроРНК, пост-транслационни модификации на хистони и др.), като хроматинова имунопреципитация (CHIP), поточна цитометрия и лазерно сканиране, което дава основание да се смята, че биомаркерите ще да бъдат идентифицирани в близко бъдеще за изследване на невродегенеративни заболявания, редки, мултифакторни заболявания и злокачествени неоплазми и въведени като лабораторни диагностични методи.

Така че епигенетиката в момента се развива бързо. Напредъкът в биологията и медицината е свързан с него.

Литература

1. Езкурдия И., Хуан Д., Родригес Х. М. et al. Множество доказателства предполагат, че може да има само 19 000 гена, кодиращи човешки протеин // Човешка молекулярна генетика. 2014, 23 (22): 5866-5878.
2. Международен консорциум за секвениране на човешки геном. Първоначално секвениране и анализ на човешкия геном // Nature. 2001, фев. 409 (6822): 860-921.
3. Суан Д., Хан К., Ту К. et al. Епигенетична модулация при пародонтит: Взаимодействие на адипонектин и оста JMJD3-IRF4 в макрофагите // Journal of Cellular Physiology. 2016, май; 231(5):1090-1096.
4. Waddington C.H. Epigenotpye // Endeavour. 1942 г.; 18-20.
5. Бочков Н. П.Клинична генетика. М.: Геотар.Мед, 2001.
6. Jenuwein T., Allis C.D.Превеждане на хистоновия код // Science. 2001, 10 август; 293 (5532): 1074-1080.
7. Коваленко Т. Ф.Метилиране на генома на бозайници // Молекулярна медицина. 2010. № 6. С. 21-29.
8. Алис Д., Генувайн Т., Рейнберг Д.Епигенетика. М.: Техносфера, 2010.
9. Тейлър П. Д., Постън Л.Програмиране на развитието на затлъстяването при бозайници // Експериментална физиология. 2006. № 92. С. 287-298.
10. Люин Б.Гени. М.: БИНОМ, 2012.
11. Plasschaert R. N., Bartolomei M. S.Геномно отпечатване в развитието, растежа, поведението и стволовите клетки // Развитие. 2014, май; 141 (9): 1805-1813.
12. Wickner R. B., Edskes H. K., Ross E. D. et al. Прионна генетика: нови правила за нов вид ген // Annu Rev Genet. 2004 г.; 38: 681-707.
13. Мутовин Г. Р.Клинична генетика. Геномика и протеомика на наследствената патология: учебник. надбавка. 3-то издание, преработено. и допълнителни 2010 г.
14. Романцова Т. И.Епидемия от затлъстяване: очевидни и вероятни причини // Затлъстяване и метаболизъм. 2011, № 1, стр. 1-15.
15. Бегин П., Надо К. К.Епигенетична регулация на астма и алергични заболявания // Allergy Asthma Clin Immunol. 2014 г., 28 май; 10(1):27.
16. Martínez JA, Milagro F. I., Claycombe K. J., Schalinske K. L.Епигенетика в мастната тъкан, затлъстяване, загуба на тегло и диабет // Напредък в храненето. 2014, 1 януари; 5 (1): 71-81.
17. Доусън М. А., Кузаридес Т.Епигенетика на рака: от механизъм до терапия // Cell. 2012, 6 юли; 150 (1): 12-27.
18. Каминскас Е., Фарел А., Ейбрахам С., Беърд А.Резюме на одобрението: азацитидин за лечение на подтипове на миелодиспластичен синдром // Clin Cancer Res. 2005, 15 май; 11 (10): 3604-3608.
19. Laubach J.P., Moreau P., San-Miguel J.F., Richardson P.G.Панобиностат за лечение на множествена миелома // Clin Cancer Res. 2015, 1 ноември; 21 (21): 4767-4773.
20. Bramswig N.C., Kaestner K.H.Епигенетика и лечение на диабет: нереализирано обещание? // Тенденции Endocrinol Metab. 2012, юни; 23 (6): 286-291.
21. Sandovici I., Hammerle C.M., Ozanne S.E., Constância M.Епигенетично програмиране на развитието и околната среда на ендокринния панкреас: последствия за диабет тип 2 // Cell Mol Life Sci. 2013, май; 70 (9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. et al. Поточни цитометрични и лазерно сканиращи микроскопски подходи в епигенетичните изследвания // Методи Mol Biol. 2009 г.; 567:99-111.

В. В. Смирнов 1, Доктор на медицинските науки, професор
Г. Е. Леонов

Федерална държавна бюджетна образователна институция на Руския национален изследователски университет им. Н. И. Пирогова, Министерство на здравеопазването на Руската федерация,Москва

), поради различната генна експресия в различни видове клетки, може да възникне развитието на многоклетъчен организъм, състоящ се от диференцирани клетки. Трябва да се отбележи, че много изследователи все още са скептични по отношение на епигенетиката, тъй като в нейните рамки се допуска възможността за негеномно наследяване като адаптивен отговор към промените в околната среда, което противоречи на доминиращата в момента геноцентрична парадигма.

Примери

Един пример за епигенетични промени в еукариотите е процесът на клетъчна диференциация. По време на морфогенезата тотипотентните стволови клетки образуват различните плурипотентни клетъчни линии на ембриона, които от своя страна пораждат напълно диференцирани клетки. С други думи, една оплодена яйцеклетка - зиготата - се диференцира в различни видове клетки, включително: неврони, мускулни клетки, епител, съдов ендотел и т.н., чрез множество деления. Това се постига чрез активиране на някои гени и в същото време инхибиране на други чрез използване на епигенетични механизми.

Втори пример може да се демонстрира при полевки. През есента, преди студеното време, те се раждат с по-дълга и по-дебела коса, отколкото през пролетта, въпреки че вътрематочното развитие на „пролетните“ и „есенните“ мишки протича при почти еднакви условия (температура, продължителност на деня, влажност и др.) . Проучванията показват, че сигналът, който предизвиква епигенетични промени, водещи до увеличаване на дължината на косата, е промяна в градиента на концентрацията на мелатонин в кръвта (той намалява през пролетта и се увеличава през есента). По този начин се предизвикват епигенетични адаптивни промени (увеличаване на дължината на косата) още преди настъпването на студеното време, адаптирането към което е полезно за организма.

Етимология и определения

Терминът "епигенетика" (както и "епигенетичен ландшафт") е предложен от Конрад Уодингтън през 1942 г. като производно на думите генетика и епигенеза. Когато Уодингтън измисли термина, физическата природа на гените не беше напълно известна, така че той го използва като концептуален модел за това как гените могат да взаимодействат с околната среда, за да произведат фенотип.

Робин Халидей дефинира епигенетиката като „изследване на механизмите на времеви и пространствен контрол на генната активност по време на развитието на организмите“. По този начин терминът "епигенетика" може да се използва за описание на всякакви вътрешни фактори, които влияят върху развитието на даден организъм, различни от самата ДНК последователност.

Съвременната употреба на думата в научния дискурс е по-тясна. Гръцката представка епи- в думата предполага фактори, които действат „над“ или „в допълнение към“ генетичните фактори, което означава, че епигенетичните фактори действат в допълнение или в допълнение към традиционните молекулярни фактори на наследствеността.

Сходството с думата „генетика“ е довело до много аналогии в използването на термина. „Епигеном“ е аналогичен на термина „геном“ и дефинира общото епигенетично състояние на клетката. Метафората на "генетичен код" също е адаптирана и терминът "епигенетичен код" се използва за описание на набор от епигенетични характеристики, които създават различни фенотипове в различни клетки. Терминът „епимутация“ е широко използван, който се отнася до промяна в нормалния епигеном, причинена от спорадични фактори, предавани през редица клетъчни поколения.

Молекулярни основи на епигенетиката

Молекулярната основа на епигенетиката е доста сложна, въпреки че не засяга структурата на ДНК, но променя активността на определени гени. Това обяснява защо диференцираните клетки на многоклетъчния организъм експресират само гените, необходими за техните специфични дейности. Специална характеристика на епигенетичните промени е, че те продължават чрез клетъчното делене. Известно е, че повечето епигенетични промени се случват само в рамките на живота на един организъм. В същото време, ако настъпи промяна в ДНК в сперма или яйцеклетка, тогава някои епигенетични прояви могат да се предават от едно поколение на друго. Това повдига въпроса, могат ли епигенетичните промени в един организъм действително да променят основната структура на неговата ДНК? (Виж Еволюция).

В рамките на епигенетиката широко се изучават процеси като парамутация, генетично маркиране, геномно отпечатване, инактивиране на X хромозома, позиционен ефект, майчини ефекти, както и други механизми на регулиране на генната експресия.

Епигенетичните изследвания използват широк набор от техники на молекулярна биология, включително имунопреципитация на хроматин (различни модификации на ChIP-on-chip и ChIP-Seq), in situ хибридизация, чувствителни към метилиране рестрикционни ензими, ДНК аденин метилтрансферазна идентификация (DamID) и бисулфитно секвениране В допълнение, използването на биоинформационни методи (компютърна епигенетика) играе все по-важна роля.

Механизми

Метилиране на ДНК и ремоделиране на хроматин

Епигенетичните фактори влияят върху експресионната активност на определени гени на няколко нива, което води до промени във фенотипа на клетка или организъм. Един от механизмите на това влияние е ремоделирането на хроматина. Хроматинът е комплекс от ДНК с хистонови протеини: ДНК се навива върху хистонови протеини, които са представени от сферични структури (нуклеозоми), което води до нейното уплътняване в ядрото. Интензивността на генната експресия зависи от плътността на хистоните в активно експресираните области на генома. Ремоделирането на хроматина е процес на активна промяна на „плътността“ на нуклеозомите и афинитета на хистоните към ДНК. Това се постига по два начина, описани по-долу.

ДНК метилиране

Най-добре проученият епигенетичен механизъм до момента е метилирането на цитозиновите ДНК бази. Интензивните изследвания на ролята на метилирането в регулацията на генетичната експресия, включително по време на стареенето, започват още през 70-те години на миналия век с пионерската работа на Б. Ф. Ванюшин и Г. Д. Бердишев и др. Процесът на метилиране на ДНК включва добавянето на метилова група към цитозина като част от CpG динуклеотид в позиция С5 на цитозиновия пръстен. ДНК метилирането е характерно главно за еукариотите. При хората около 1% от геномната ДНК е метилирана. Три ензима, наречени ДНК метилтрансферази 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b), са отговорни за процеса на ДНК метилиране. Предполага се, че DNMT3a и DNMT3b са de novo метилтрансферази, които образуват модела на ДНК метилиране в ранните етапи на развитие, а DNMT1 извършва ДНК метилиране в по-късните етапи от живота на организма. Функцията на метилирането е да активира/деактивира ген. В повечето случаи метилирането води до потискане на генната активност, особено когато неговите промоторни региони са метилирани, а деметилирането води до неговото активиране. Доказано е, че дори незначителни промени в степента на метилиране на ДНК могат значително да променят нивото на генетична експресия.

Хистонови модификации

Въпреки че модификациите на аминокиселините в хистоните се срещат в цялата протеинова молекула, модификациите на N-опашките се срещат много по-често. Тези модификации включват: фосфорилиране, убиквитилиране, ацетилиране, метилиране, сумоилиране. Ацетилирането е най-изследваната модификация на хистони. По този начин, ацетилирането на хистонови H3 опашни лизини от ацетилтрансфераза К14 и К9 корелира с транскрипционната активност в тази област на хромозомата. Това се случва, защото ацетилирането на лизин променя неговия положителен заряд на неутрален, което прави невъзможно свързването му с отрицателно заредените фосфатни групи в ДНК. В резултат на това хистоните се отделят от ДНК, което води до кацане върху "голата" ДНК на комплекса SWI/SNF и други транскрипционни фактори, които задействат транскрипцията. Това е „цис“ модел на епигенетична регулация.

Хистоните са в състояние да запазят своето модифицирано състояние и да действат като шаблон за модификация на нови хистони, които се свързват с ДНК след репликация.

Механизмът на възпроизвеждане на епигенетични белези е по-добре проучен за ДНК метилиране, отколкото за хистонови модификации. Така ензимът DNMT1 има висок афинитет към 5-метилцитозин. Когато DNMT1 открие „хемиметилирано място“ (място, където цитозинът само на една ДНК верига е метилиран), той метилира цитозина на втората верига на същото място.

Приони

МикроРНК

Напоследък много внимание се обръща на изучаването на ролята на малка интерферираща РНК (si-RNA) в процесите на регулиране на генетичната активност. Интерфериращите РНК могат да променят стабилността и транслацията на иРНК чрез моделиране на функцията на полизома и структурата на хроматина.

Значение

Епигенетичното наследство в соматичните клетки играе критична роля в развитието на многоклетъчен организъм. Геномът на всички клетки е почти еднакъв, в същото време многоклетъчният организъм съдържа различно диференцирани клетки, които възприемат сигналите от околната среда по различни начини и изпълняват различни функции. Именно епигенетичните фактори осигуряват „клетъчната памет“.

Лекарство

Както генетичните, така и епигенетичните явления имат значително въздействие върху човешкото здраве. Има няколко известни заболявания, които възникват поради нарушено генно метилиране, както и поради хемизиготност за ген, обект на геномно отпечатване. За много организми е доказана връзка между активността на ацетилиране/деацетилиране на хистони и продължителността на живота. Може би същите тези процеси влияят върху продължителността на човешкия живот.

Еволюция

Въпреки че епигенетиката се разглежда предимно в контекста на клетъчната памет, има и редица трансгенеративни епигенетични ефекти, при които генетичните промени се предават на потомството. За разлика от мутациите, епигенетичните промени са обратими и вероятно могат да бъдат насочени (адаптивни). Тъй като повечето от тях изчезват след няколко поколения, те могат да бъдат само временни адаптации. Активно се обсъжда и възможността епигенетиката да повлияе на честотата на мутациите в даден ген. Доказано е, че семейството APOBEC/AID от цитозин дезаминазни протеини участва както в генетичното, така и в епигенетичното наследяване, използвайки подобни молекулярни механизми. Повече от 100 случая на трансгенеративни епигенетични явления са открити в много организми.

Епигенетични ефекти при хора

Геномно отпечатване и свързани заболявания

Някои човешки заболявания са свързани с геномно отпечатване, феномен, при който едни и същи гени имат различни модели на метилиране в зависимост от пола на родителя, от който произлизат. Най-известните случаи на заболявания, свързани с отпечатването, са синдромът на Ангелман и синдромът на Прадер-Уили. И двете са причинени от частично изтриване в областта 15q. Това се дължи на наличието на геномно отпечатване в този локус.

Трансгенеративни епигенетични ефекти

Marcus Pembrey и съавторите откриха, че внуците (но не и внучките) на мъже, които са били изложени на глад в Швеция през 19 век, са имали по-малка вероятност да имат сърдечно-съдови заболявания, но по-вероятно да имат диабет, което според автора е пример за епигенетика наследство.

Рак и нарушения в развитието

Много вещества имат свойствата на епигенетични канцерогени: те водят до увеличаване на честотата на тумори, без да проявяват мутагенен ефект (например: диетилстилбестрол арсенит, хексахлоробензен и никелови съединения). Много тератогени, по-специално диетилстилбестрол, имат специфични ефекти върху плода на епигенетично ниво.

Промените в ацетилирането на хистони и метилирането на ДНК водят до развитие на рак на простатата чрез промяна на активността на различни гени. Генната активност при рак на простатата може да бъде повлияна от диетата и начина на живот.

През 2008 г. Националният здравен институт на САЩ обяви, че 190 милиона долара ще бъдат изразходвани за епигенетични изследвания през следващите 5 години. Според някои от изследователите, инициирали финансирането, епигенетиката може да играе по-голяма роля в лечението на човешки заболявания, отколкото генетиката.

Епигеном и стареене

През последните години се натрупаха все повече доказателства, че епигенетичните процеси играят важна роля в по-късния живот. По-специално, широко разпространени промени в моделите на метилиране настъпват със стареенето. Предполага се, че тези процеси са под генетичен контрол. Обикновено най-голям брой метилирани цитозинови бази се наблюдава в ДНК, изолирана от ембриони или новородени животни, и това количество постепенно намалява с възрастта. Подобно намаляване на нивата на метилиране на ДНК е установено в култивирани лимфоцити от мишки, хамстери и хора. То е систематично, но може да бъде тъканно и генно специфично. Например, Tra et al. (Tra et al., 2002) при сравняване на повече от 2000 локуса в Т-лимфоцити, изолирани от периферната кръв на новородени, както и на хора на средна възраст и по-възрастни, установиха, че 23 от тези локуса претърпяват хиперметилиране и 6 хипометилиране с възрастта, и Подобни промени в моделите на метилиране са открити и в други тъкани: панкреас, бели дробове и хранопровод. Установени са тежки епигенетични изкривявания при пациенти с прогирия на Hutchinson-Gilford.

Предполага се, че деметилирането с възрастта води до хромозомни пренареждания чрез активиране на мобилни генетични елементи (MGE), които обикновено се потискат от ДНК метилиране (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Систематичното свързано с възрастта намаляване на нивата на метилиране може, поне отчасти, да е отговорно за много сложни заболявания, които не могат да бъдат обяснени с помощта на класическите генетични концепции. Друг процес, който протича в онтогенезата успоредно с деметилирането и засяга процесите на епигенетична регулация, е кондензацията на хроматина (хетерохроматинизация), което води до намаляване на генетичната активност с възрастта. В редица проучвания са доказани епигенетични промени в зависимост от възрастта и в зародишните клетки; посоката на тези промени изглежда е специфична за гена.

Литература

• Неса Кери. Епигенетика: Как съвременната биология пренаписва нашето разбиране за генетиката, болестите и наследствеността. - Ростов на Дон: Феникс, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Бележки

1. Нови изследвания свързват общата модификация на РНК със затлъстяването
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Епигенетична епидемиология на заболявания, свързани с възрастта
4. Holliday, R., 1990. Механизми за контрол на генната активност по време на развитие. Biol. Rev. Cambr. Филос. Soc. 65, 431-471
5. Епигенетика. Bio-Medicine.org. Посетен на 21 май 2011 г.
6. В.Л. Чандлър (2007). „Парамутация: От царевица до мишки“. Клетка 128 (4): 641–645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
7. Ян Сап, Отвъд гена. 1987 Oxford University Press. Ян Сап, „Концепции за организация: влиянието на ресничестите протозои“. В изд. S. Gilbert, Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
8. Ояма, Сюзън; Пол Е. Грифитс, Ръсел Д. Грей (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
9. Вердел и др., 2004 г
10. Matzke, Birchler, 2005
11. О.Дж. Рандо и К. Дж. Верстрепен (2007). „Времеви мащаби на генетично и епигенетично наследство“. Клетка 128 (4): 655–668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
12. Яблонка, Ева; Гал Раз (юни 2009 г.). „Трансгенерационно епигенетично наследство: Разпространение, механизми и последици за изследването на наследствеността и еволюцията.“ Тримесечният преглед на биологията 84 (2): 131-176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595.
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Магенис, Дж.М. Греъм младши, М. Лаланд, S.A. Latt (1989). "Синдромите на Ангелман и Прадер-Уили споделят обща хромозомна делеция, но се различават по родителския произход на делецията." American Journal of Medical Genetics 32 (2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235.