การรักษาความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดง (ความดันโลหิตสูง) ด้วยสารยับยั้งเรนิน เหตุใดจึงมีการกำหนดสารยับยั้ง renin ผลทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของ aliskiren

กลับไปที่หมายเลข

สารยับยั้งเรนินโดยตรง - ยาลดความดันโลหิตประเภทใหม่: โอกาสและโอกาสที่เป็นไปได้

ตามแนวคิดดั้งเดิม ระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน (RAS) มีบทบาทสำคัญในการควบคุมความดันโลหิตและความสมดุลของน้ำ-อิเล็กโทรไลต์ การวิจัยในทศวรรษที่ผ่านมาแสดงให้เห็นความสำคัญอย่างยิ่งของกิจกรรม RAS ที่เพิ่มขึ้นในการสร้างและการลุกลามของความดันโลหิตสูง (AH), ภาวะหัวใจล้มเหลว (HF), โรคไตเรื้อรัง (CKD) และหลอดเลือดแข็งทั่วร่างกาย นอกจากนี้ RAS ยังเกี่ยวข้องโดยตรงในกระบวนการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อและการสร้างความแตกต่าง การปรับการอักเสบและการตายของเซลล์ ตลอดจนการกระตุ้นการสังเคราะห์และการหลั่งของสาร neurohumoral จำนวนหนึ่ง ตัวนำหลักที่ให้ผลกระทบที่ทราบเกือบทั้งหมดของ RAS คือ angiotensin II อย่างหลังตระหนักถึงอิทธิพลของยาชูกำลังผ่านการกระตุ้นตัวรับเฉพาะ เป็นที่ยอมรับกันว่าการเปิดใช้งานตัวรับ AT 1 และ AT 2 นำไปสู่ผลลัพธ์ที่ตรงกันข้าม ตัวรับ AT 1 ทำให้เกิดผลของ vasoconstrictor กระตุ้นการหลั่งของ vasopressin, aldosterone, endothelin, norepinephrine และปัจจัยการปลดปล่อย corticotropin บทบาททางสรีรวิทยาที่ 3 -, ที่ 4 - และ AT x -ตัวรับยังคงได้รับการศึกษาต่อไป

ในการวิจัย ในหลอดทดลองและ ในร่างกายมีการพิสูจน์แล้วว่า angiotensin II ส่งเสริมการสะสมของคอลลาเจนเมทริกซ์, การผลิตไซโตไคน์, โมเลกุลของการยึดเกาะ, การกระตุ้นระบบการส่งสัญญาณภายในเซลล์ (การส่งสัญญาณภายในเซลล์หลายระดับ) ผ่านการกระตุ้นของโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจน, ไทโรซีนไคเนส และปัจจัยการถอดรหัสต่างๆ

การศึกษาจำนวนมากได้ยืนยันการมีส่วนร่วมของการเปิดใช้งาน RAS ในกระบวนการเปลี่ยนแปลงหัวใจ ดังนั้นจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการมีส่วนร่วมของ angiotensin II ในการก่อตัวของการเจริญเติบโตมากเกินไปทางพยาธิวิทยาของช่องซ้าย (LV) ซึ่งเกี่ยวข้องไม่เพียง แต่กับการเพิ่มขึ้นของมวลกล้ามเนื้อหัวใจตายเท่านั้น แต่ยังเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงเชิงคุณภาพใน cardiomyocyte และ การสะสมของคอลลาเจนเมทริกซ์นอกเซลล์ Angiotensin II ส่งเสริมการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนฟีโนไทป์ของทารกในครรภ์โดยตรง เช่น ยีนของสายโซ่หนัก β-ไมโอซิน, α-actin โครงกระดูก และปัจจัย natriuretic ของหัวใจห้องบน การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของไอโซฟอร์มของโปรตีนที่หดตัวของทารกในครรภ์ทำให้มวล LV เพิ่มขึ้นพร้อมกับการผ่อนคลายที่ลดลงตามมาจากนั้นจึงทำให้การทำงานของหัวใจสูบฉีดทั้งหมด นอกจากนี้ angiotensin II ยังส่งเสริมการแสดงออกของยีนในระยะเริ่มแรกหรือของทารกในครรภ์ เช่น jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun ซึ่งมีหน้าที่รับผิดชอบต่อความเข้มข้นของการสังเคราะห์โปรตีนในเซลล์ แม้ว่าบทบาทของการกระตุ้นยีนเหล่านี้ยังไม่ชัดเจนนัก แต่นักวิจัยหลายคนก็เชื่อมโยงการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกด้วยการหยุดชะงักของการส่งสัญญาณภายในเซลล์และการกระตุ้นการเผาผลาญของทารกในครรภ์

เป็นที่ยอมรับกันว่า angiotensin II สามารถมีบทบาทสำคัญในกระบวนการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือด การทำให้ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันรุนแรงขึ้น และการตายของเซลล์ นอกจากนี้ angiotensin II อาจเกี่ยวข้องกับการก่อตัวและการลุกลามของความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดง หัวใจล้มเหลว ความเสียหายของหลอดเลือดในหลอดเลือดแดง โรคไตของผู้ป่วยเบาหวานและไม่เบาหวาน โรคหลอดเลือดหัวใจตีบด้วย โรคเบาหวาน, ภาวะครรภ์เป็นพิษในหญิงตั้งครรภ์, โรคอัลไซเมอร์ และโรคอื่นๆ อีกมากมาย

ควรสังเกตว่าผลข้างเคียงของ angiotensin II ต่อการลุกลามของโรคหัวใจและหลอดเลือดไม่ขึ้นอยู่กับผลกระทบของหลอดเลือด อย่างไรก็ตาม การมีส่วนร่วมของกลไกระดับโมเลกุลและเซลล์ส่วนใหญ่ของ RAS ในการลุกลามของโรคหัวใจและหลอดเลือดได้รับการยืนยันในการศึกษาทดลอง หรือ ในหลอดทดลอง. ในเรื่องนี้ยังคงต้องมีการกำหนดความสำคัญทางคลินิกและการพยากรณ์โรคของหลาย ๆ คน

ดังนั้น angiotensin II ดูเหมือนจะเป็นจุดเชื่อมโยงหลักในการกระตุ้น RAS ที่ซับซ้อน ซึ่งส่งผลเสียต่อลักษณะโครงสร้างและการทำงานของระบบหัวใจและหลอดเลือด อย่างไรก็ตาม การหลั่งเรนินเป็นขั้นตอนแรกและสำคัญที่สุดในการเพิ่มการสังเคราะห์ angiotensin I, angiotensin II และผลิตภัณฑ์อื่นๆ ของ RAS cascade โดยทั่วไป ยิ่งไปกว่านั้น การนำผลกระทบที่ตามมาทั้งหมดของ RAS ไปใช้นั้นถูกปรับโดยอิทธิพลของเรนินที่มีต่อตัวรับจำเพาะ หลังนี้ไม่เพียงปรากฏอยู่ในเนื้อเยื่อ mesangial ของไตดังที่คิดไว้ก่อนหน้านี้ แต่ยังอยู่ใน subendothelium ของหลอดเลือดแดงรวมถึงไตและหลอดเลือดหัวใจด้วย Renin มีความสัมพันธ์สูงในการสร้างพันธะจำเพาะกับตัวรับของมันเอง Renin จับกับตัวรับทำให้เกิดกระบวนการภายในเซลล์หลายชุดซึ่งเป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของการก่อตัวของ angiotensin II ควรสังเกตว่าประเภทของตัวรับที่อธิบายไว้มีความสามารถในการจับ prorenin ด้วยการดำเนินการตามกระบวนการกระตุ้นการสังเคราะห์ angiotensin II ขณะนี้เป็นที่ยอมรับแล้วว่า prorenin เป็นตัวทำนายที่มีประสิทธิภาพของภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดขนาดเล็กในโรคเบาหวาน แม้ว่ากลไกที่เป็นรากฐานของกระบวนการนี้ยังไม่ชัดเจนนัก ในการนี้ การจำกัดกิจกรรมของส่วนประกอบ RAS ถือเป็น วิธีการที่มีประสิทธิภาพการแทรกแซงยาในการลุกลามของโรคหลอดเลือดหัวใจ

ควรสังเกตว่าในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การควบคุมทางเภสัชวิทยาของกิจกรรมของ RAS ได้ดำเนินการไปในทิศทางของการจำกัดการผลิตของ angiotensin II ผ่านการยับยั้งของเอนไซม์ที่แปลง angiotensin การปิดกั้นของ angiotensin II และตัวรับ aldosterone เช่นเดียวกับ โดยการจำกัดการหลั่งของ renin โดยส่วนใหญ่ผ่านการใช้ beta-blockers ในเวลาเดียวกัน การศึกษาจำนวนมากได้แสดงให้เห็นว่าการลดกิจกรรม RAS อย่างเพียงพอนั้นเป็นการสันนิษฐานมากกว่าที่จะบรรลุผลจริง พบว่าการใช้สารยับยั้งเอนไซม์ที่แปลง angiotensin (ACEIs) หรือคู่อริตัวรับ angiotensin (ARAs) มักเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นวิถีทางเลือกอื่นของการกระตุ้น RAS ดังนั้นสำหรับสารยับยั้ง ACE สิ่งนี้มีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมของเนื้อเยื่อไคมาเอสและโปรตีเอสรวมถึงการหลั่งของ renin และ aldosterone และสำหรับ ARAs - ด้วยการเพิ่มขึ้นของการสังเคราะห์ angiotensin II และ aldosterone โดยไม่มีการเพิ่มขึ้นของที่สอดคล้องกัน สระของ bradykinin ภายนอก ในแง่ทางคลินิก ปรากฏการณ์นี้แสดงออกมาในสิ่งที่เรียกว่าปรากฏการณ์การหลบหนีของฤทธิ์ลดความดันโลหิตและการป้องกันอวัยวะของตัวบล็อค RAS เมื่อใช้งาน การใช้งานระยะยาว. ความพยายามที่จะเอาชนะปรากฏการณ์นี้ ได้แก่ การใช้ชุดค่าผสม "ACEI + ARA", "ACEI + beta-blocker", "ACEI + spironolactone (eplerenone)" การเกิดขึ้นของสารยับยั้ง renin โดยตรง (DRIs) ซึ่งช่วยลดการหลั่งของสารหลังและจำกัดความเข้มข้นของการผลิต angiotensin II เริ่มถูกพิจารณาว่าเป็นวิธีที่เป็นไปได้ในการควบคุมกิจกรรมของ RAS ได้อย่างสมบูรณ์ยิ่งขึ้นและเอาชนะการหลบหนี ปรากฏการณ์.

Cyrenes - ยาลดความดันโลหิตประเภทใหม่

PIR แรกๆ (enalkiren, remikiren, zankiren) ได้รับการสังเคราะห์ขึ้นในช่วงกลางทศวรรษที่ 70 ของศตวรรษที่ผ่านมา และผลลัพธ์ทางคลินิกเกี่ยวกับการนำไปใช้ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีและผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงก็มีให้ใช้งานตั้งแต่ปลายทศวรรษที่ 80 อย่างไรก็ตาม นักวิจัยพบปัญหาหลายประการ โดยส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการดูดซึมของ PIR ในระบบทางเดินอาหารต่ำมาก (น้อยกว่า 2) ครึ่งชีวิตสั้น และความเสถียรต่ำของส่วนประกอบในรูปแบบแท็บเล็ต ซึ่งจำกัดศักยภาพในการรักษาที่เป็นไปได้อย่างมีนัยสำคัญของ ไซรีนโดยทั่วไป ในเรื่องนี้ไซรีนไม่ได้รับการพิจารณาว่าเป็นยาลดความดันโลหิตประเภทหนึ่งที่มีแนวโน้มโดยเฉพาะอย่างยิ่งตั้งแต่ช่วงทศวรรษที่ 90 ของศตวรรษที่ผ่านมาเป็นช่วงรุ่งเรืองของ ACEIs และการสิ้นสุดของสหัสวรรษ - ARAs ความสำเร็จครั้งแรกของคิเรนเกิดขึ้นหลังจากการสังเคราะห์ CGP 60536 ซึ่งเป็นสารยับยั้งเรนินโมเลกุลขนาดเล็กที่ไม่ใช่เปปไทด์ซึ่งเหมาะสำหรับการบริหารช่องปาก เรียกว่า aliskiren จนถึงปัจจุบัน ยานี้ได้ผ่านการทดลองทางคลินิกทุกขั้นตอน และตั้งแต่เดือนเมษายน 2550 ได้รับการแนะนำสำหรับการรักษาความดันโลหิตสูงในประเทศสหรัฐอเมริกาและสหภาพยุโรป

ผลทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของ aliskiren

Aliskiren มีคุณสมบัติทางเคมีกายภาพที่ดี รวมถึงการละลายได้สูง (> 350 มก./มล. ที่ pH = 7.4) และความสามารถในการชอบน้ำ ซึ่งช่วยเพิ่มการดูดซึมของยาได้อย่างมีนัยสำคัญ ภายใต้เงื่อนไขการทดลอง พบว่าหลังจากรับประทานโดสแรก ความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุดจะถึงหลังจาก 1-2 ชั่วโมง การดูดซึมอยู่ภายใน 16.3% และครึ่งชีวิตคือ 2.3 ชั่วโมง ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี มีการประเมินคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาในช่วงขนาดยาตั้งแต่ 40 ถึง 1,800 มก./วัน . ปรากฎว่าความเข้มข้นในพลาสมาของ aliskiren เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องหลังจากรับประทานในขนาด 40-640 มก./วัน จนถึงสูงสุดหลังจาก 3-6 ชั่วโมง ครึ่งชีวิตเฉลี่ยคือ 23.7 ชั่วโมง ยิ่งไปกว่านั้น ความคงตัวของปริมาณพลาสมาของ aliskiren จะสังเกตได้หลังจากใช้งานต่อเนื่อง 5-8 วัน นอกจากนี้ นักวิจัยยังตั้งข้อสังเกตถึงความสามารถของยาในการสะสมในระดับปานกลางเมื่อใช้ในปริมาณที่สูง ตลอดจนการพึ่งพาโดยตรงของระดับการดูดซึมในการบริโภคอาหาร ควรสังเกตว่าลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ของ aliskiren ไม่ได้ขึ้นอยู่กับระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหารและความเข้มข้นในพลาสมาของฮีโมโกลบิน glycosylated นอกจากนี้ ยายังมีลักษณะทางจลนศาสตร์ที่เทียบเคียงได้กับเชื้อชาติและชาติพันธุ์ต่างๆ Aliskiren จับกับโปรตีนในพลาสมาในระดับปานกลาง และความเข้มข้นของปฏิกิริยานี้ไม่ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นในพลาสมา การกำจัดยาจะดำเนินการในน้ำดีไม่เปลี่ยนแปลงการขับถ่ายในปัสสาวะน้อยกว่า 1% ลักษณะเฉพาะของยาคือการแข่งขันต่ำกับยาอื่น ๆ ในเรื่องการจับกับโปรตีนในพลาสมาในเลือดและไม่จำเป็นต้องย่อยสลายไซโตโครมของระบบ P450 Aliskiren ในขนาดที่หลากหลายไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิกต่อการเผาผลาญของ warfarin, lovastatin, atenolol, celecoxib, โดดเดี่ยวและดิจอกซิน นอกจากนี้ ยาในขนาดรายวัน 300 มก. รับประทานไม่เปลี่ยนโปรไฟล์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาลดความดันโลหิตอื่น ๆ เช่น รามิพริล (10 มก./วัน), แอมโลดิพีน (10 มก./วัน), วาลซาแทน (320 มก./วัน) ไฮโดรคลอโรไทอาไซด์ (25 มก./วัน) วัน)

Aliskiren เป็นตัวยับยั้งการสังเคราะห์ renin ที่ไม่ใช่เปปไทด์ที่คัดเลือกมาอย่างดี ซึ่งเหนือกว่าสมาชิกคนอื่นๆ ในระดับเดียวกัน ยานี้ไม่มีผลยับยั้งเพิ่มเติมต่อแอสพาเทตเปปทิเดสอื่นๆ เช่น คาเทซิน ดี และเปปซิน ไม่ว่าจะในการทดลองหรือทางคลินิก ยิ่งไปกว่านั้น aliskiren ยังนำไปสู่การปิดกั้นการหลั่งของ renin อย่างมีนัยสำคัญแม้ในปริมาณที่ค่อนข้างต่ำและมีการดูดซึมที่จำกัด

การศึกษาระยะที่ 1 และ 2 ในระยะเริ่มต้นแสดงให้เห็นว่ายานี้ช่วยปิดล้อม RAS ได้อย่างมีประสิทธิภาพและลดความดันโลหิตในร่างกายโดยขึ้นกับขนาดยา ดังนั้นในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี ยาเมื่อให้หนึ่งครั้งเมื่อเทียบกับยาหลอก จะทำให้ความเข้มข้นเริ่มต้นของ angiotensin II ลดลงเกือบ 80% แม้ว่าปริมาณ renin ในพลาสมาจะลดลงมากกว่าสิบเท่า การเพิ่มเวลาสังเกตจากหนึ่งถึงแปดวันในขณะที่การบริหาร aliskiren อย่างต่อเนื่องมีส่วนช่วยในการรักษาการปิดกั้น RAS ในระดับลึกเนื่องจากการลดลงของสระพลาสมาของ angiotensin II ลง 75% ของระดับเริ่มต้น ในขนาด 160 มก./วัน aliskiren มีฤทธิ์กดทับความเข้มข้นในพลาสมาของ angiotensin II ในขนาด 20 มก./วัน เช่นเดียวกับยา ACE inhibitor enalapril ในขนาด 20 มก./วัน นอกจากนี้ ในขนาดยามากกว่า 80 มก./วัน ยาจะส่งเสริมการถดถอยของระดับอัลโดสเตอโรนในพลาสมาอย่างมีนัยสำคัญ (Nussberger et al., 2002)

ในกลุ่มผู้ป่วยความดันโลหิตสูง การรักษาด้วยยา aliskiren ในขนาด 75 มก./วัน เป็นเวลากว่า 4 สัปดาห์ ทำให้กิจกรรม renin ในพลาสมา (PAR) ลดลง 34 ± 7% ของระดับเริ่มต้น หลังจากเพิ่มขนาดยาเป็น 150 มก./วัน ยามีส่วนทำให้ PAR ลดลง 27 ± 6% เมื่อสิ้นสุดสัปดาห์ที่ 8 ของการใช้ยาต่อเนื่อง ควรสังเกตว่าการลดลงอย่างมีนัยสำคัญครั้งแรกของกิจกรรม renin ในพลาสมาจะมาพร้อมกับการเพิ่มขึ้นทีละน้อยซึ่งไม่ถึงระดับเริ่มต้น สิ่งสำคัญคือปรากฏการณ์นี้ไม่ได้มาพร้อมกับการสูญเสียผลลดความดันโลหิตของยา อย่างไรก็ตามความเป็นไปได้ของปรากฏการณ์ของการ "หลบหนี" การหลั่งเรนินจากอิทธิพลของ aliskiren ได้นำไปสู่ความจำเป็นในการวิจัยต่อไปในทิศทางของการประเมินโอกาสสำหรับประสิทธิผลของการรวมกันของ PIR และ ARA ซึ่งสามารถลดได้เช่นกัน กิจกรรมเรนินในพลาสมา ดังนั้น ในการศึกษานำร่องแบบครอสโอเวอร์ขนาดเล็ก พบว่า aliskiren ในขนาด 300 มก./วัน ดีกว่าวาลซาร์แทนในขนาด 160 มก./วัน ในแง่ของการลดการทำงานของเรนินในพลาสมา อย่างไรก็ตาม การรวมกันของ aliskiren และ valsartan ในขนาดครึ่งวันกลับกลายเป็นว่าดีกว่าเมื่อเทียบกับการใช้ยาแต่ละชนิดแยกกันในแง่ของความสามารถในการปิดกั้นการทำงานของ RAS สิ่งนี้สะท้อนให้เห็นในการลดลงที่ลึกยิ่งขึ้นไม่เพียงแต่ใน PAR เท่านั้น แต่ยังรวมถึงระดับของ angiotensin II และ angiotensin II ด้วย นักวิจัยสรุปว่ายาทั้งสองชนิดมีผลเสริมฤทธิ์กันในกิจกรรม RAS ข้อมูลที่คล้ายกันได้รับจาก O'Brien และคณะ (2550) เมื่อใช้ aliskiren (150 มก./วัน) ร่วมกับ hydrochlorothiazide, ramipril หรือ irbesartan ในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงเล็กน้อยถึงปานกลาง ปรากฎว่า aliskiren มีส่วนทำให้ PAR ลดลงอย่างมีนัยสำคัญถึง 65% ​​(น< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

ดังนั้น aliskiren สามารถดำเนินการปิดล้อม RAS ที่ค่อนข้างร้ายแรงซึ่งมาพร้อมกับผลทางคลินิกที่คาดหวังในรูปแบบของการลดลง เสียงหลอดเลือดและลดความดันโลหิตทั้งระบบ อย่างไรก็ตามยาไม่ได้มีคุณสมบัติเชิงลบโดยพื้นฐานซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการนำปรากฏการณ์ "การหลีกเลี่ยง" ของ PAR ซึ่งโดยหลักการแล้วเป็นลักษณะของยาทั้งหมดที่เป็นสื่อกลางถึงผลทางเภสัชพลศาสตร์ผ่านการปิดกั้น RAS เรื้อรัง เป็นที่ยอมรับแล้วว่าข้อกังวลทางทฤษฎีเกี่ยวกับการลดลงของประสิทธิผลของ aliskiren เนื่องจากการฟื้นฟูการหลั่งของ renin หรือการปรากฏตัวของกลุ่มอาการถอนหลังจากการหยุดการรักษาอย่างกะทันหันไม่ได้รับการสนับสนุนโดยการสังเกตทางคลินิก

ผลการศึกษาทางคลินิกที่สำคัญเกี่ยวกับการใช้ aliskiren ในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูง

การศึกษาประสิทธิภาพทางคลินิกของ aliskiren มีวัตถุประสงค์เพื่อรับหลักฐานของการมีอยู่ของข้อดีของมันเกี่ยวกับศักยภาพในการลดความดันโลหิตและความสามารถในการตระหนักถึงผลประโยชน์ต่ออวัยวะเป้าหมายเมื่อเทียบกับยาหลอกกับตัวแทนอื่น ๆ ของยาลดความดันโลหิต รวมถึง ACEIs และ ARBs

เมื่อเปรียบเทียบศักยภาพในการรักษาของ aliskiren กับตัวแทนยาลดความดันโลหิตอื่น ๆ ปรากฎว่ายาในขนาด 75, 150, 300 มก. ต่อวันมีประสิทธิภาพเท่ากับไฮโดรคลอโรไทอาไซด์ในปริมาณ 6.25; 12.5 และ 25 มก. ต่อวัน ในเวลาเดียวกันในผู้ป่วยที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงเล็กน้อยถึงปานกลางความถี่ในการบรรลุระดับความดันโลหิตเป้าหมายเมื่อใช้ aliskiren ในขนาด 75 มก. / วันคือ 51.9% และเมื่อเพิ่มขนาดยารายวันเป็น 300 มก. - 63.9% . ตามที่สิก้าและคณะ (2006) เพื่อให้บรรลุการควบคุมความดันโลหิตสูงอย่างเพียงพอในเกือบ 45% ของผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตเล็กน้อยและปานกลางซึ่งได้รับ aliskiren ในขนาด 150-300 มก. ต่อวัน จำเป็นต้องมียาขับปัสสาวะเพิ่มเติม เป็นที่ยอมรับกันว่า aliskiren ในปริมาณที่กำหนด (37.5; 75; 150; 300 มก. รับประทานครั้งเดียว) มีความสามารถในการลดความดันโลหิตทั่วร่างกายโดยขึ้นกับขนาดยา ในเวลาเดียวกัน ความรุนแรงของฤทธิ์ลดความดันโลหิตของ aliskiren ในช่วงขนาดยา 75-300 มก./วัน เทียบเท่ากับยาโลซาร์แทน 100 มก./วัน จากการศึกษาของ Gradman และคณะ (2005) aliskiren ในขนาด 150 มก./วัน มีประสิทธิภาพใกล้เคียงกันและมีความปลอดภัยเทียบเท่ากับ Irbesartan ในขนาดเดียวกัน ในการศึกษาแบบสุ่ม มีการควบคุม แบบครอสโอเวอร์ 8 สัปดาห์ ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย 1,123 รายที่มีความดันโลหิตสูงระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง พบว่าการรักษาด้วยยา aliskiren เพียงอย่างเดียวในขนาด 75, 150 และ 300 มก. ต่อวัน มีประสิทธิผลเท่ากับการรักษาด้วยวาลซาแทนเดี่ยวในขนาด 80 160 และ 320 มก. ต่อวัน ในเวลาเดียวกันการใช้ aliskiren และ valsartan ร่วมกันมีผลเสริมฤทธิ์กันต่อระดับการลดความดันโลหิตและเกินประสิทธิผลของแต่ละองค์ประกอบของการรวมกันนี้เป็น monotherapy

เวียร์ และคณะ (2006) ในการวิเคราะห์เมตต้าของ RCT 8 ฉบับ (n = 8570) พบว่าในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง การบำบัดเดี่ยวด้วย aliskiren (75-600 มก./วัน) ส่งผลให้ความดันโลหิตลดลงขึ้นอยู่กับขนาดยา โดยไม่คำนึงถึงอายุและเพศของผู้ป่วย

โดยรวมแล้ว ควรสังเกตว่า aliskiren มีประสิทธิผลในการลดออฟฟิศและความดันโลหิตตลอด 24 ชั่วโมงเทียบเท่ากับยาลดความดันโลหิตชนิดอื่นๆ และอาจมีประสิทธิภาพมากกว่า ACEIs และ ARB ในขนาดที่ใช้เป็นประจำ กรณีหลังอาจเกี่ยวข้องกับครึ่งชีวิตที่ยาวนานของ aliskiren ซึ่งช่วยให้ควบคุมความดันโลหิตได้อย่างเพียงพอในตอนเช้า ข้อเท็จจริงนี้น่าจะมีผลกระทบทางคลินิกที่สำคัญในการป้องกันเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดและหลอดเลือดสมอง

คุณสมบัติการป้องกันทางออร์แกนิกของ aliskiren

เป็นที่ยอมรับว่าการปิดล้อม RAS เรื้อรังในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ทางคลินิกไม่เพียงแต่เนื่องจากความดันโลหิตลดลงเท่านั้น แต่ยังอาจเนื่องมาจากการปกป้องอวัยวะที่มีประสิทธิภาพอีกด้วย ในเวลาเดียวกัน การมีส่วนร่วมของคุณสมบัติที่แท้จริงของยาลดความดันโลหิตต่อการลดความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดทั่วโลกยังเป็นที่ถกเถียงกันอย่างกว้างขวาง เชื่อกันว่าเป็นการควบคุมความดันโลหิตซึ่งเป็นปัจจัยหลักในการดำเนินการตามผลการป้องกันอวัยวะของการรักษาด้วยยาลดความดันโลหิต อย่างไรก็ตาม PIR อาจมีผลประโยชน์ต่ออวัยวะปลายทางและผลลัพธ์ทางคลินิก สันนิษฐานว่า aliskiren อาจมีผลในการป้องกันอวัยวะผ่านการยับยั้งตัวรับ renin เฉพาะที่มีอยู่ในเนื้อเยื่อ mesangial ของไตใน subendothelium ของไตและ หลอดเลือดหัวใจ. นอกจากนี้ยังมีหลักฐานที่แสดงถึงผลประโยชน์ของ aliskiren ต่อกิจกรรมของ RAS ของไตในท้องถิ่น

การทดลองนี้ได้พิสูจน์ความสามารถของ aliskiren ในการกระตุ้นการขยายตัวของหลอดเลือดแดงในไตและส่งเสริมการขับปัสสาวะเพิ่มขึ้น นำไปสู่การกลับตัวของ albuminuria และยังช่วยลดภาวะ LV ยั่วยวนอีกด้วย ในเวลาเดียวกันคุณสมบัติการรีโนเวทและการปกป้องหัวใจของ aliskiren นั้นเทียบได้กับคุณสมบัติของ valsartan

ในการศึกษาทางคลินิก aliskiren แสดงผลเชิงบวกในการลด albuminuria ป้องกันการลดลงของอัตราการกรองไตและเพิ่มครีเอตินีนในพลาสมา นอกจากนี้ ฤทธิ์ป้องกันไตของยาไม่ได้ด้อยกว่ายาโลซาร์แทน ARA นอกจากนี้ aliskiren ยังสามารถลดความรุนแรงของการกระตุ้นการอักเสบและการทำงานของระบบประสาทได้ ไม่เพียงแต่ในการทดลองเท่านั้น แต่ยังรวมถึงในสถานพยาบาลด้วย มีการแสดงความเป็นไปได้ที่จะกลับภาวะยั่วยวนของ LV ด้วยการบริหาร aliskiren ในระยะยาว และศักยภาพของผลกระทบนี้เมื่อเติม losartan ได้แสดงให้เห็นแล้ว

ความทนทานและความปลอดภัยของ aliskiren ในการบำบัดแบบเดี่ยวและแบบผสมผสาน

Aliskiren มีความปลอดภัยสูงทั้งในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีในระหว่างการทดลองระยะที่ 1 และในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูง ความถี่ของสิ่งที่ไม่ต้องการ ผลข้างเคียงหรืออาการไม่พึงประสงค์ที่ส่งผลให้ผู้ป่วยปฏิเสธที่จะศึกษาต่อสามารถเทียบเคียงได้กับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ผลข้างเคียงที่รายงานบ่อยที่สุด ได้แก่ ความเหนื่อยล้า ปวดศีรษะ เวียนศีรษะ และท้องร่วง ควรสังเกตว่าอุบัติการณ์ของผลข้างเคียงขึ้นอยู่กับปริมาณของยา สิ่งสำคัญคือ aliskiren จะไม่ส่งผลต่อการเผาผลาญของ bradykinin ภายนอกและสาร P ดังนั้นยาจึงไม่ทำให้เกิดอาการไอและ angioedema บ่อยเท่ากับสารยับยั้ง ACE โดยรวมแล้ว ความสามารถในการทนต่อยา aliskiren เทียบได้กับ ARB และยาหลอก

Aliskiren ไม่เพียงแต่สามารถทนต่อผู้ป่วยที่มีความบกพร่องในการทำงานของตับได้ดีเท่านั้น แต่ยังมีประวัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่ขึ้นกับความรุนแรงของภาวะตับวายอีกด้วย มีข้อมูลเกี่ยวกับความปลอดภัยของ aliskiren ในผู้ป่วยไตวาย, เบาหวาน, โรคอ้วน, กลุ่มอาการเมตาบอลิซึมและภาวะหัวใจล้มเหลวตลอดจนในกลุ่มอายุที่มากขึ้น อย่างไรก็ตาม อาจมีความเสี่ยงจากการเสื่อมสภาพในการทำงานของไตเมื่อใช้ aliskiren ในการบำบัดเดี่ยวหรือเมื่อใช้ร่วมกับ ARA ในผู้ป่วยที่มีภาวะหลอดเลือดแดงตีบที่ไต ในระหว่างการดมยาสลบ รวมถึงในกลุ่มผู้ที่ได้รับสารยับยั้ง COX-2

โดยสรุปควรสังเกตว่ายาลดความดันโลหิตประเภทใหม่สมควรได้รับความสนใจอย่างแน่นอน อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับประสิทธิผลทางคลินิกของ PIR และ aliskiren โดยเฉพาะ การวิจัยเพิ่มเติมเพื่อเพิ่มหลักฐานเกี่ยวกับผลประโยชน์ที่เป็นไปได้ต่ออวัยวะเป้าหมาย จำนวนข้อมูลที่มีอยู่เกี่ยวกับโอกาสในการใช้ PIR ในการรักษาไม่เพียงแต่ความดันโลหิตสูงเท่านั้น แต่ยังรวมถึง HF และโรคเบาหวานด้วย ขณะนี้ยังมีจำกัด อย่างไรก็ตาม ความปลอดภัยสูง ความทนทานที่ดี ลักษณะการรักษาที่ดี และความเป็นไปได้ของการใช้ยาหลายชนิดร่วมกันในวงกว้าง ทำให้เราหวังว่า PIR จะเข้ามาแทนที่ยาลดความดันโลหิตอย่างเหมาะสม

บรรณานุกรม

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensin II ทำให้เกิดการเจริญเติบโตมากเกินไปของเซลล์ mesangial // ความดันโลหิตสูง 1993; 21:29-35.

2. Aoki H. , Izumo S. , Sadoshima J. Angiotensin II กระตุ้น RhoA ใน myocytes หัวใจ: บทบาทที่สำคัญของ RhoA ในการสร้าง premyofibril ที่เกิดจาก angiotensin II // Circ Res 1998; 82: 666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. และคณะ การสาธิตทางเภสัชวิทยาของผลเสริมฤทธิ์กันของการรวมกันของสารยับยั้ง renin aliskiren และ valsartan ที่เป็นปฏิปักษ์ของตัวรับ AT1 ต่อการหยุดชะงักของข้อเสนอแนะ angiotensin II-renin // J. Am. สังคมสงเคราะห์ เนโฟรล. 2547; 15: 3126-33.

4. อาซิซิ เอ็ม., เวบบ์ อาร์.; นุสเบอร์เกอร์ เจ. และคณะ. การยับยั้ง Renin ด้วย aliskiren: ตอนนี้เราอยู่ที่ไหนและกำลังจะไปไหน? // เจ. ไฮเปอร์เทน. 2549; 24: 243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. การกระตุ้น Angiotensin II ของการสังเคราะห์โปรตีนและการเติบโตของเซลล์ในเซลล์หัวใจลูกไก่ // น. เจ. ฟิสิโอ. 1990; 259:H610-H618.

6. บาวเออร์ เจ.เอช. รีมส์ จี.พี. คู่อริตัวรับ angiotensin II ประเภท 1: ยาลดความดันโลหิตประเภทใหม่ // Arch. ฝึกงาน ยา 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. การส่งสัญญาณ Angiotensin II ในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด: บทบาทของไทโรซีนไคเนส // Circ ความละเอียด 1997; 80: 607-616.

8. ชายแดน W.A., Noble N.A. ปฏิกิริยาระหว่างการเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโตเบต้าและแองจิโอเทนซิน II ในการเกิดพังผืดในไต // -ความดันโลหิตสูง 1998; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. การเปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโต-βในโรค: ด้านมืดของการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ // J. Clin ลงทุน. 1992; 90:1-7.

10. บราวน์ เอ็ม.เจ. Aliskiren // การไหลเวียน. 2551; 118(7): 773-784.

11. บรุนเนอร์ เอช.อาร์., กาฟราส เอช., ลาราห์ เจ.เอช. และคณะ ความดันโลหิตสูงในมนุษย์ การสัมผัสส่วนประกอบของเรนินและโซเดียมโดยใช้การปิดล้อม angiotensin II // Circ ความละเอียด 1974; 24 (อุปกรณ์เสริม I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. และคณะ ผลของสารยับยั้งระบบ renin-angiotensin และยาลดความดันโลหิตอื่น ๆ ต่อผลลัพธ์ของไต: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาดาต้า // มีดหมอ 2548; 366:2026-2033.

13. ดาห์ลอฟ บี., เดเวอโรซ์ อาร์.บี., เคลด์เซ่น เอส.อี. และคณะ การเจ็บป่วยและการเสียชีวิตของหัวใจและหลอดเลือดในการแทรกแซงของ Losartan เพื่อลดจุดสิ้นสุดในการศึกษาความดันโลหิตสูง (LIFE): การทดลองแบบสุ่มกับ atenolol // Lancet 2545; 359:995-1003.

14. ดาห์ลอฟ บี. เซิร์ฟเวอร์ ป.ล. โพลเตอร์ เอ็น.อาร์. และคณะ การป้องกันเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดด้วยยาลดความดันโลหิตของแอมโลดิพีนโดยเพิ่มเพรินโดพริลตามต้องการ เทียบกับอะทีโนลอลที่เพิ่มเบนโดรฟลูเมไทอาไซด์ตามที่ต้องการ ในการทดสอบผลลัพธ์การเต้นของหัวใจแองโกล-สแกนดิเนเวีย - แขนลดความดันโลหิต (ASCOT BPLA): การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบหลายศูนย์ // มีดหมอ 2548; 366:895-906.

16. เดอ กัสพาโร เอ็ม. ยี่หร่า เอฟ. นัสเบอร์เกอร์ เจ. และคณะ การตรวจสอบทางเภสัชวิทยาของสารยับยั้ง renin ใหม่ในอาสาสมัครที่ไม่ จำกัด โซเดียมปกติ // Br. เจ.คลิน. เภสัช 1989; 27: 587-596.

17. ดีเทริช เอช. เคมป์ ซี. ไวดยานาธาน เอส. และคณะ Aliskiren เป็นยากลุ่มแรกในกลุ่มสารยับยั้ง renin ที่มีประสิทธิภาพทางปาก ไม่มีปฏิกิริยาระหว่างยาที่มีนัยสำคัญทางคลินิกกับดิจอกซินในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี // Clin เภสัช เธอ. 2549; 79: 111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. ผลของ aliskiren สารยับยั้ง renin ในช่องปากต่อเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของ warfarin ขนาดเดียวในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี // Br. เจ.คลิน. เภสัช 2547; 58: 433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. และคณะ ปฏิกิริยาทางเภสัชจลนศาสตร์ของสารยับยั้ง renin ในช่องปาก aliskiren กับ lovastatin, atenolol, celecoxib และ cimetidine // Int. เจ.คลิน. เภสัช เธอ. 2548; 43: 527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. เส้นทางการส่งสัญญาณ Angiotensin II ในไฟโบรบลาสต์ของหัวใจ: กลไกธรรมดากับกลไกใหม่ในการไกล่เกลี่ยการเจริญเติบโตและการทำงานของหัวใจ // โมล เซลล์ ไบโอเคม 1996; 157: 15-21.

21. ดัฟฟ์ เจ.แอล., เบิร์ค บี.ซี., คอร์สัน เอ็ม.เอ. Angiotensin II ช่วยกระตุ้นไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจน pp44 และ pp42 ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของเอออร์ตาหนูที่เพาะเลี้ยง Biochem ชีวฟิสิกส์ ความละเอียด ชุมชน 1992; 188: 257-264.

22. เอเวอเรตต์ เอ.ดี., ทูโฟร-แมคเรดดี้ เอ., ฟิชเชอร์ เอ., โกเมซ อาร์.เอ. ตัวรับ Angiotensin ควบคุมการเต้นของหัวใจมากเกินไปและเปลี่ยนการแสดงออกของปัจจัยการเจริญเติบโต - เบต้า 1 // ความดันโลหิตสูง 1994; 23: 587-592.

23. ฟิชเชอร์ N.D.L., Hollenberg N.K. การยับยั้ง Renin: โอกาสในการรักษาคืออะไร? // แยม. สังคมสงเคราะห์ เนโฟรล. 2548; 16: 592-529.

24. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. และคณะ การบำบัดด้วยสารยับยั้ง ACE ระยะยาวในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวหรือความผิดปกติของกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้าย: ภาพรวมอย่างเป็นระบบของข้อมูลจากผู้ป่วยแต่ละราย กลุ่มความร่วมมือ ACE-Inhibitor กล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน // มีดหมอ 2000; 355:1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. และคณะ ระบบ Chimeric renin-angiotensin แสดงให้เห็นถึงความดันโลหิตเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของหนูดัดแปลงพันธุกรรมที่มีทั้งยีน renin ของมนุษย์และยีน angiotensinogen ของมนุษย์ // J. Biol เคมี. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. และคณะ ความจำเพาะของสายพันธุ์ของจลนพลศาสตร์ของเรนินในหนูดัดแปลงพันธุกรรมซึ่งมียีนเรนินของมนุษย์และแอนจิโอเทนซิโนเจน // Proc. แนท. อคาด. วิทยาศาสตร์สหรัฐอเมริกา 1992; 89: 7806-7810.

27. ไกสเตอร์เฟอร์ เอ.เอ., พีช เอ็ม.เจ., โอเวนส์ จี.เค. Angiotensin II กระตุ้นให้เกิดการเจริญเติบโตมากเกินไป ไม่ใช่ภาวะเจริญเกินของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของเอออร์ตาที่เพาะเลี้ยง // Circ ความละเอียด 1988; 62: 749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Renin ยับยั้งความดันโลหิตสูง // J. Am. คอล. คาร์ดิโอ. 2551; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. และคณะ Aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้งเรนินชนิดใหม่ที่มีประสิทธิผลทางปาก ให้ประสิทธิภาพในการลดความดันโลหิตและมีความทนทานเหมือนยาหลอก คล้ายกับตัวบล็อกตัวรับ AT1 ในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง // การไหลเวียนโลหิต 2548; 111: 1012-1018.

30. Gross F. , Lazar J. , Orth H. การยับยั้งปฏิกิริยา renin-angiotensinogen โดย pepstatin // วิทยาศาสตร์ 1971; 175:656.

31. เฮอรอน เจ. มิทเชลล์ เจ. โอ บี. และคณะ aliskiren ตัวยับยั้ง renin ใหม่ไม่เกี่ยวข้องกับผลการฟื้นตัวของความดันโลหิตหรือกิจกรรมของ renin ในพลาสมาหลังการรักษาด้วยการถอนตัว // J. Clin ความดันโลหิตสูง 2549; 8 (อาหารเสริม A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. วิถีทางสำหรับการสร้าง angiotensin II ในเนื้อเยื่อของมนุษย์ที่ไม่บุบสลาย: หลักฐานจากการหยุดชะงักทางเภสัชวิทยาเชิงเปรียบเทียบของระบบ renin // ความดันโลหิตสูง 1998; 32: 387-392.

33. จอร์แดน เจ., เอนเกลิ เอส., บอย เอส.ดับบลิว., เลอ เบรตัน เอส., คีฟ ดี.แอล. การยับยั้ง Renin โดยตรงกับ Aliskiren ในผู้ป่วยโรคอ้วนที่มีความดันโลหิตสูง // ความดันโลหิตสูง 2550; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. และคณะ สำหรับกลุ่มทดลอง VALUE ผลลัพธ์ในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงที่มีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจสูงที่ได้รับการรักษาด้วยสูตรยาที่ใช้วัลซาร์แทนหรือแอมโลดิพีน: การทดลองแบบสุ่ม VALUE // มีดหมอ 2547; 363:2022-31.

35. คาริโอ เค., พิกเคอริง ที.จี., อุเมดะ วาย. และคณะ ความดันโลหิตที่เพิ่มขึ้นในตอนเช้าเป็นตัวพยากรณ์โรคหลอดเลือดสมองแบบเงียบและทางคลินิกในความดันโลหิตสูงในผู้สูงอายุ การศึกษาในอนาคต // การไหลเวียน. 2546; 107: 1401-1406.

36. Kim S. , Iwao H. กลไกระดับโมเลกุลและเซลล์ของโรคหัวใจและหลอดเลือดและไตที่เกิดจาก angiotensin II // Pharmacol สาธุคุณ 2000; 52: 11-34.

37. ไคลน์บลูเซม C.H. เวเบอร์ ซี. ฟาร์เนอร์ อี. และคณะ. การไหลเวียนโลหิต ผลกระทบทางชีวเคมี และเภสัชจลนศาสตร์ของเรมิคิเรนที่ยับยั้งเรนินในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี // Clin เภสัช เธอ. 1993; 53: 585-592.

38. Kobori H. , Nangaku M. , Navar L.G. , Nishiyama A. ระบบ Renin-Angiotensin ในหลอดเลือด: จากสรีรวิทยาไปจนถึงพยาธิชีววิทยาของความดันโลหิตสูงและโรคไต // Pharmacol สาธุคุณ 2550; 59(3): 251,287.

39. McMurray J. AT1 ตัวรับคู่อริ - อยู่นอกเหนือการควบคุมความดันโลหิต: สถานที่ที่เป็นไปได้ในการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว // หัวใจ 2000; 84:ฉัน; i42-i45.

40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. และคณะ ผลที่ขึ้นกับขนาดยาของสารยับยั้ง renin zankiren HCI หลังจากรับประทานยาเพียงครั้งเดียวในวิชาที่มีความเข้มข้นปกติที่มีโซเดียมพร่องเล็กน้อย // การไหลเวียน 1995; 91: 330-338.

41. มอร์ซิง พี. แอดเลอร์ จี. แบรนดท์-เอเลียสสัน ยู. และคณะ ความแตกต่างทางกลไกของตัวบล็อกตัวรับ AT1 ต่างๆ ในภาชนะที่แยกจากแหล่งกำเนิดที่แตกต่างกัน // ความดันโลหิตสูง 1999; 33:1406-1413.

42. มุลเลอร์ ดี.เอ็น., ลุฟท์ เอฟซี การยับยั้ง Renin โดยตรงกับ Aliskiren ในความดันโลหิตสูงและความเสียหายของอวัยวะเป้าหมาย // Clin แยม. สังคมสงเคราะห์ เนโฟรล. 2549; 1: 221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. และคณะ บทบาทสำคัญของตัวรับ renin/prorenin ในการผลิต angiotensin II และการตอบสนองของเซลล์ต่อ rennin // J. Clin ลงทุน. 2545; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. และคณะ การจับตัวรับเฉพาะของ renin บนเซลล์ mesangial ของมนุษย์ในการเพาะเลี้ยงจะเพิ่ม plasminogen activator inhibitor-1 antigen // Kidney Int 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. และคณะ การปราบปราม Angiotensin II ในมนุษย์โดย aliskiren ตัวยับยั้ง renin ที่ออกฤทธิ์ทางปาก (SPP100) เปรียบเทียบกับ enalapril // ความดันโลหิตสูง 2545; 39:E1-8.

46. ​​​​O'Brien E. Aliskiren: สารยับยั้ง renin ที่นำเสนอแนวทางใหม่ในการรักษาความดันโลหิตสูง // ความคิดเห็นของผู้เชี่ยวชาญ สอบสวน ยาเสพติด. 2549; 15: 1269-1277.

47. โอ'ไบรอัน อี., บาร์ตัน เจ., นุสเบอร์เกอร์ เจ. และคณะ Aliskiren ช่วยลดความดันโลหิตและยับยั้งการทำงานของ renin ในพลาสมาร่วมกับยาขับปัสสาวะ thiazide, สารยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin หรือตัวบล็อกตัวรับ angiotensin // ความดันโลหิตสูง 2550; 4(9): 276-284.

48. พิลซ์ บี., ชากดาร์ซูเรน อี., เวลเนอร์ เอ็ม. และคณะ Aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้งการทำงานของ Renin ของมนุษย์ ช่วยลดความเสียหายของหัวใจและไตในหนูที่มีการดัดแปลงพันธุกรรม // ความดันโลหิตสูง 2548; 46: 569-76.

49. พูล J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. และคณะ Aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้ง renin ที่มีประสิทธิผลทางปาก ให้ประสิทธิภาพในการลดความดันโลหิตเพียงอย่างเดียวและใช้ร่วมกับ valsartan // Am เจ. ไฮเปอร์เทน. 2550; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. เภสัชจลนศาสตร์ทางคลินิกและประสิทธิภาพของสารยับยั้ง renin // Clin. เภสัช 1995; 29:6-14.

51. รุกเกเนนตี พี. เพอร์นา เอ. เกราร์ดี จี. และคณะ คุณสมบัติการป้องกันใหม่ของ ACE-inhibition ในโรคไตที่ไม่เป็นเบาหวานที่มีโปรตีนที่ไม่ใช่ไต // มีดหมอ 1999; 354: 359-364.

52. ชุนเคิร์ต เอช., ซาโดชิมะ เจ., คอร์นีเลียส ที., คากายะ วาย., ไวน์เบิร์ก อี.โอ., อิซูโมะ เอส., ริกเกอร์ จี., ลอเรลล์ บี.เอช. การตอบสนองการเจริญเติบโตที่เกิดจาก Angiotensin II ในหัวใจหนูผู้ใหญ่ที่แยกได้: หลักฐานสำหรับการเหนี่ยวนำการสังเคราะห์โปรตีนหัวใจโดยไม่ขึ้นกับโหลดโดย angiotensin II // Circ ความละเอียด 1995; 76: 489-497.

53. ชวาร์ตษ์ เค., แชสแซนน์ ซี., โบเฮเลอร์ เค.อาร์. อณูชีววิทยาของภาวะหัวใจล้มเหลว // J. Am. คอล. คาร์ดิโอ. 1993; 22:30-33ก.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. สารยับยั้งเรนินโดยตรง: รุ่งอรุณของยุคใหม่ หรือเพียงแค่การเปลี่ยนแปลงในธีม? //เนโฟรล. กดหมายเลข การปลูกถ่าย 2550; 22(9): 2435-2439.

55. สิก้า ดี., กราดแมน เอ., เลเดอร์บอลล์ โอ. และคณะ Aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้ง renin ชนิดใหม่ สามารถทนต่อยาได้ดีและมีผลในการลดความดันโลหิตอย่างยั่งยืนเพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ HCTZ ในระหว่างการรักษาความดันโลหิตสูงในระยะยาว (52 สัปดาห์) // Eur ฮาร์ตเจ. 2549; 27(อุปทานเชิงนามธรรม): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotensin II เป็นปัจจัยการเจริญเติบโตแบบสองหน้าที่ของกล้ามเนื้อหลอดเลือดในหนู // J. ความดันโลหิตสูง 1992; 10:1165-1171.

57. สเคกส์ แอล.ที., คาห์น เจ.อาร์., เลนต์ซ เค.อี. และคณะ การเตรียม การทำให้บริสุทธิ์ และลำดับกรดอะมิโนของสารตั้งต้นโพลีเปปไทด์ renin // J. Exp. ยา 2500; 106: 439-53.

58. โซโลมอน เอส., แอปเพลบัม อี., แมนนิ่ง ดับเบิลยู.เจ. และคณะ ผลของ aliskiren ที่เป็นตัวยับยั้ง renin โดยตรง ไม่ว่าจะเพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ losartan เมื่อเปรียบเทียบกับ losartan ต่อมวลกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้ายในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงและกระเป๋าหน้าท้องยั่วยวนด้านซ้าย: การทดลอง Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) การนำเสนอ Late Breaker ที่ American College of Cardiology การประชุมทางวิทยาศาสตร์ครั้งที่ 57, 2551

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. สารยับยั้ง renin ในช่องปาก // มีดหมอ. 2549; 368: 1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. การลดความดันโลหิตและการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือด: การอัปเดตรวมถึงการทดลองป้องกันรองปี 2546-2547 // Hypertens ความละเอียด 2548; 28: 385-407.

61. Stanton A. ศักยภาพในการรักษาของการยับยั้ง renin ในการจัดการความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือด // Am. เจ. คาร์ดิโอวาสค์. ยาเสพติด. 2546; 3: 389-94.

62. สแตนตัน เอ., เจนเซน ซี., นุสเบอร์เกอร์ เจ. และคณะ ความดันโลหิตลดลงในความดันโลหิตสูงที่จำเป็นด้วยสารยับยั้ง renin ในช่องปาก aliskiren // ความดันโลหิตสูง 2546; 42: 1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. เนื้อร้ายของกล้ามเนื้อหัวใจที่เกิดจาก angiotensin II // Circ. ความละเอียด 1991; 69: 1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotensin II receptors และ angiotensin II receptor antagonists // Pharmacol. สาธุคุณ 1993; 45: 205-251.

65. Turnbull F. ผลของสูตรการลดความดันโลหิตที่แตกต่างกันต่อเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดที่สำคัญ: ผลลัพธ์ของภาพรวมที่ออกแบบในอนาคตของการทดลองแบบสุ่ม // มีดหมอ 2546; 362:1527-35.

66. ทัทเทิล เค.อาร์. การยับยั้งเรนินสามารถเป็นก้าวต่อไปในการรักษาโรคไตจากเบาหวานได้หรือไม่? // การปฏิบัติทางคลินิกทางธรรมชาติวิทยาต่อมไร้ท่อและการเผาผลาญ เผยแพร่ออนไลน์: 7 ตุลาคม 2551 | ดอย:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. การยับยั้ง rennin-angiotensin ในสมอง: ผลการรักษาที่เป็นไปได้ // การกดเลือด 2544; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. เภสัชจลนศาสตร์ ความปลอดภัย และความทนทานของ Aliskiren สารยับยั้ง Renin ทางปากโดยตรงในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี // J. Clin เภสัช 2550; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. และคณะ Aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้งเรนินที่ออกฤทธิ์ทางปากชนิดใหม่ มีเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ที่คล้ายคลึงกันในวิชาภาษาญี่ปุ่นและคอเคเซียน // Br. เจ.คลิน. เภสัช 2550; 62(6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. และคณะ ขาดปฏิสัมพันธ์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของ aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้ง renin โดยตรงสำหรับการรักษาความดันโลหิตสูงด้วยแอมโลดิพีนลดความดันโลหิต, วาลซาร์แทน, ไฮโดรคลอโรไทอาไซด์ (HCTZ) และรามิพริลในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี // Int. เจ.คลิน. การปฏิบัติ 2549; 60: 1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. และคณะ เภสัชจลนศาสตร์ ความปลอดภัย และความทนทานของ aliskiren สารยับยั้ง renin ในช่องปากในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางตับ // Clin เภสัช 2550; 47(2): 192-200.

72. วิลลามิล เอ., ไครสันต์ เอส., คาลฮูน ดี. และคณะ สารยับยั้ง renin ใหม่ -aliskiren ให้การควบคุมความดันโลหิตที่มีประสิทธิภาพในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงเมื่อใช้เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับ hydrochlorothiazide // J. Clin ความดันโลหิตสูง 2549; 8 (อาหารเสริม A): A100.

73. หวัง เจ.จี., สเตสเซ่น เจ.เอ., แฟรงคลิน เอส.เอส. และคณะ ความดันโลหิตซิสโตลิกและไดแอสโตลิกลดลงซึ่งเป็นปัจจัยกำหนดผลลัพธ์ของหลอดเลือดหัวใจ // ความดันโลหิตสูง 2548; 45: 907-913.

74. วาตานาเบะ ต., บาร์เกอร์ ที.เอ., เบิร์ก บี.ซี. Angiotensin II และ endothelium: สัญญาณและผลกระทบที่หลากหลาย // ความดันโลหิตสูง 2548; 45: 163-9.

75. เวเบอร์ เค.ที. การเปลี่ยนแปลงเมทริกซ์นอกเซลล์ในภาวะหัวใจล้มเหลว: บทบาทของเดอโนโวแองจิโอเทนซิน II รุ่น // การไหลเวียน 1997; 96:4065-4082.

76. เวียร์ เอ็ม. บุช ซี. จาง เจ. และคณะ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาลดความดันโลหิต aliskiren ในช่องปากในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง: การวิเคราะห์แบบรวม // Eur. ฮาร์ตเจ. 2549; 27 (บทคัดย่อเสริม): 299.

77. Williams B. ปีแห่งความดันโลหิตสูง // J. Am. คอล. คาร์ดิโอ. 2551; 51(18): 1803-1817.

78. วูด เจ.เอ็ม., ไมบัม เจ., ราเวล เจ. และคณะ การออกแบบตามโครงสร้างของ aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้ง renin ที่มีประสิทธิภาพทางปากชนิดใหม่ // Biochem ชีวฟิสิกส์ ความละเอียด ชุมชน 2546; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. และคณะ Aliskiren ซึ่งเป็นนวนิยายตัวยับยั้ง renin ที่มีประสิทธิภาพทางปากช่วยลดความดันโลหิตในมาร์โมเซ็ตและหนูที่มีความดันโลหิตสูงตามธรรมชาติ // J. Hypertens 2548; 23: 417-426.

80. ยามาดะ ต., โฮริอุจิ เอ็ม., ซาอู วี.เจ. ตัวรับ Angiotensin II ประเภท 2 เป็นสื่อกลางการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ // Proc. แนท. อคาด. วิทยาศาสตร์สหรัฐอเมริกา; 1996; 93: 156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. และคณะ Aliskiren แสดงเภสัชจลนศาสตร์ที่คล้ายคลึงกันในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีและผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 // Clin. เภสัช 2549; 45: 1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. เซลล์ชนิด angiotensin เฉพาะ เส้นทางการส่งสัญญาณที่ปรากฏ II: บทบาทที่สำคัญของหน่วยย่อย G-beta-gamma, ตระกูล Src และ Ras ในไฟโบรบลาสต์หัวใจ // Circ ความละเอียด 1998; 82: 337-345.

ระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน-อัลโดสเตอโรนมีบทบาทสำคัญในการควบคุมความดันโลหิตและความสมดุลของน้ำ-อิเล็กโทรไลต์ สารยับยั้ง renin โดยตรง aliskiren ช่วยลดการทำงานของ renin ในพลาสมา และมีผลในการป้องกันหัวใจและไต ฤทธิ์ลดความดันโลหิตไม่ขึ้นอยู่กับเพศ เชื้อชาติ อายุ หรือดัชนีมวลกาย ฤทธิ์ลดความดันโลหิตของสารยับยั้งเอนไซม์ aliskiren และ angiotensin-converting enzymes, angiotensin II receptor blockers และ antagonists แคลเซียมเทียบเคียงได้ Aliskiren มีประสิทธิภาพในผู้ป่วยโรคอ้วน เบาหวาน การทำงานของไตบกพร่อง และกลุ่มอาการทางเมตาบอลิซึม

สารยับยั้ง renin โดยตรง - aliskiren ในการรักษาความดันโลหิตสูง

ระบบ Renin-angiotensin-aldosterone มีบทบาทสำคัญในการควบคุมความดันโลหิต ความสมดุลของของเหลวและอิเล็กโทรไลต์ สารยับยั้ง renin โดยตรง - aliskiren ลดการทำงานของ renin ในพลาสมา ให้ผลในการป้องกันหัวใจและไต ฤทธิ์ลดความดันโลหิตไม่ขึ้นกับเพศ เชื้อชาติ อายุ ดัชนีมวลกาย ฤทธิ์ลดความดันโลหิตของ aliskiren และ angiotensin แปลงตัวยับยั้งเอนไซม์, angiotensin II receptor blockers, ตัวรับแคลเซียมเทียบเคียงได้ Aliskiren มีประสิทธิผลในผู้ป่วยโรคอ้วน เบาหวาน การทำงานของไตผิดปกติ และกลุ่มอาการทางเมตาบอลิซึม

ในระหว่างการศึกษาระบบ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) ได้มีการพัฒนาแนวทางเพื่อควบคุมกิจกรรมทางเภสัชวิทยาของมัน องค์ประกอบแรกของ RAAS คือ renin ถูกระบุเมื่อ 110 ปีที่แล้ว ต่อมาได้แสดงให้เห็นถึงความสำคัญในการควบคุมกิจกรรม RAAS ในสภาวะทางพยาธิวิทยาซึ่งกลายเป็นพื้นฐานสำหรับการพัฒนาสารยับยั้ง renin โดยตรง (DRI) RAAS มีบทบาทสำคัญในการควบคุมความดันโลหิต (BP) และความสมดุลของน้ำและอิเล็กโทรไลต์ กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ RAAS มีบทบาทสำคัญในการก่อตัวและการลุกลามของความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดง (AH), ภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง (CHF), โรคไตเรื้อรัง และหลอดเลือดแข็งทั่วร่างกาย RAAS เกี่ยวข้องโดยตรงในกระบวนการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อและการสร้างความแตกต่าง การปรับการอักเสบและการตายของเซลล์ ตลอดจนการเพิ่มศักยภาพในการสังเคราะห์และการหลั่งสารของระบบประสาทและกระดูกจำนวนหนึ่ง ผลกระทบหลักของ RAAS เกิดขึ้นได้ผ่านทาง angiotensin II (ATII) ผ่านการกระตุ้นตัวรับที่จำเพาะ การกระตุ้น angiotensin receptor subtype 1 (AT1) ทำให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือดและกระตุ้นการหลั่งของ vasopressin, aldosterone, endothelin และ norepinephrine บทบาททางสรีรวิทยาของชนิดย่อยตัวรับ angiotensin อื่น ๆ (AT3, AT4 และ ATx) ยังคงมีการศึกษาอยู่ ATII ส่งเสริมการสะสมของคอลลาเจนเมทริกซ์ การผลิตไซโตไคน์ โมเลกุลของกาว การกระตุ้นระบบการส่งสัญญาณภายในเซลล์ การแสดงออกของยีนฟีโนไทป์ของทารกในครรภ์ที่เพิ่มขึ้น มีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงของกล้ามเนื้อหัวใจและหัวใจห้องล่างซ้าย (LV) เจริญเติบโตมากเกินไป ATII มีส่วนร่วมใน กระบวนการของการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือด, การทำให้ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นรุนแรงขึ้นและการตายของเซลล์, ส่งเสริมการก่อตัวและการลุกลามของความดันโลหิตสูง, CHF, ความเสียหายของหลอดเลือดในหลอดเลือด, โรคไตจากเบาหวานและไม่เบาหวาน, โรคหลอดเลือดหัวใจตีบในโรคเบาหวาน (DM), ภาวะครรภ์เป็นพิษในหญิงตั้งครรภ์, โรคอัลไซเมอร์ การลุกลามของโรคหัวใจและหลอดเลือดไม่ได้ขึ้นอยู่กับผลของ vasopressor ของ ATII

การหลั่งเรนินเป็นขั้นตอนแรกในการเพิ่มการสังเคราะห์ ATI, ATII และผลิตภัณฑ์อื่นๆ ของน้ำตก RAAS การนำผลกระทบที่ตามมาของ RAAS ไปใช้นั้นถูกปรับโดยอิทธิพลของ renin ต่อตัวรับจำเพาะ กระตุ้นให้ ATII เพิ่มขึ้น

จนกระทั่งเมื่อเร็ว ๆ นี้ มีสารยับยั้ง RAAS ต่อไปนี้ - สารยับยั้งเอนไซม์ที่แปลง angiotensin (ACEIs) และตัวบล็อกตัวรับ ATII (ARBs) กลไกการออกฤทธิ์ของสารยับยั้ง ACE มีดังนี้: กิจกรรมของ ACE ถูกระงับซึ่งนำไปสู่การลดลงของผลกระทบของ ATII และการชะลอตัวของการสลายตัวของ vasopressors (bradykinin และ prostaglandin E 2) ARB สามารถยับยั้งตัวรับ ATII และลดผลกระทบของ ATII ได้ ตัวรับเรนินและโปรเรนินอยู่บนผิวเซลล์ การเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์โดยเรนินนำไปสู่การเกิดพังผืดและการเจริญเติบโตของเซลล์มากเกินไป ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การควบคุมกิจกรรมของ RAAS ดำเนินการโดยจำกัดการผลิต ATII, การปิดกั้นตัวรับ ATII และอัลโดสเตอโรน, โดยการจำกัดการหลั่งของ renin โดยส่วนใหญ่ผ่านการใช้ β-blockers การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าการลดกิจกรรม RAAS อย่างเพียงพอด้วยความช่วยเหลือของสารยับยั้ง ACE, ARB หรืออัลโดสเตอโรนนั้นถูกตั้งสมมติฐานมากกว่าที่ทำได้จริง เนื่องจากปรากฏการณ์ "การหลบหนี" ของฤทธิ์ลดความดันโลหิตและการป้องกันอวัยวะของบล็อคเกอร์ RAAS ที่มีการใช้งานในระยะยาวพัฒนาขึ้น . เพื่อเอาชนะปรากฏการณ์นี้ จึงมีการใช้การรวมกันของ ACEI + ARB, ACEI + β-blocker, ACEI + spironolactone การเกิดขึ้นของ PIR ถือเป็นวิธีการหนึ่งที่จะบรรลุการควบคุมกิจกรรม RAAS ได้อย่างสมบูรณ์ยิ่งขึ้น และเอาชนะปรากฏการณ์ "การหลบหนี"

PIR ตัวแรกถูกสังเคราะห์ขึ้นในช่วงทศวรรษที่ 70 ของศตวรรษที่ 20 แต่ยาชนิดแรกที่เหมาะสำหรับการบริหารช่องปากคือ aliskiren (A) A. โดยการจับกับส่วนออกฤทธิ์ของโมเลกุลเป้าหมาย จะป้องกันไม่ให้มีอันตรกิริยากับแอนจิโอเทนซิโนเจน โดยการลดการทำงานของเรนินในพลาสมา (PRA) A. จะมีผลต่อการป้องกันหัวใจและไต สารยับยั้ง RAAS กระตุ้น ARP ซึ่งส่งผลให้เกิดผลกระทบดังต่อไปนี้: การหดตัวของหลอดเลือดในไต, การอักเสบ, พังผืด (ไต); ยั่วยวน, พังผืด, vasoconstriction (หัวใจ); Hyperplasia, ยั่วยวน, การอักเสบ, ออกซิเดชันของไขมัน, พังผืด (หลอดเลือด); vasoconstriction (สมอง) A. ทำหน้าที่ ณ จุดกระตุ้น RAAS และลด ARP ต่างจาก ACE inhibitors และ ARBs, A ลดระดับของ ATI, AII และ ARP Renin มีฤทธิ์ของเอนไซม์เช่นเดียวกับตัวรับ

เภสัชจลนศาสตร์ A. การวิจัยทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าความทนทานของ A เทียบได้กับยาหลอก ระยะเวลาการออกฤทธิ์ของยานี้เกิน 24 ชั่วโมง และการขยายตัวของหลอดเลือดในไตอาจคงอยู่ได้นานถึง 48 ชั่วโมง ครึ่งชีวิตของ A อยู่ที่ประมาณ 40 ชั่วโมง ซึ่งสามารถให้ยาได้วันละครั้ง ขนาดเริ่มต้นที่แนะนำ A คือ 150 มก. และเพิ่มขึ้นอีกเป็น 300 มก. ลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ของ A ไม่ได้ขึ้นอยู่กับระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหารและความเข้มข้นของฮีโมโกลบินไกลโคซิเลตในเลือด การกำจัดยาจะดำเนินการในน้ำดีไม่เปลี่ยนแปลงการขับถ่ายทางปัสสาวะคือ<1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД . Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно . Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями .

ประสิทธิภาพลดความดันโลหิต A. ARP เป็นตัวบ่งชี้ที่จำเป็นไม่เพียงแต่สำหรับการวินิจฉัยโรคความดันโลหิตสูงรูปแบบรองที่หายาก (renovascular) ความสำคัญทางคลินิกและการพยากรณ์ของ ARP มีดังนี้: ตัวบ่งชี้เพิ่มขึ้นพร้อมกับความดันโลหิตสูงร่วมกับปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ (เพศชาย, การสูบบุหรี่, เบาหวานประเภท 2, โรคอ้วน, โรคเมตาบอลิซึม) และเมื่อมีความเสียหายของอวัยวะเป้าหมาย (TOD) ( ถาวร อัตราการกรองไตลดลง); การเพิ่มขึ้นของ renin ARP อาจทำให้เกิดอาการระคายเคืองได้ ซึ่งกระตุ้นโดยสารยับยั้ง ACE และ/หรือยาขับปัสสาวะ (ลูป, ไทอาไซด์) ทำให้เกิดการสูญเสียโซเดียมในไต: ในกรณีนี้ จะสังเกตเห็นการกระตุ้น RAAS เพิ่มเติม ซึ่งนำไปสู่การสูญเสียการควบคุมความดันโลหิตและ ความก้าวหน้าของ CHF; การเพิ่มขึ้นของ ARP มักมีแนวโน้มที่จะทำให้ POM แย่ลงและอาจถึงแก่ชีวิตได้ ภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและหลอดเลือด (CVD) และภาวะแทรกซ้อนของไต; ARP ที่เพิ่มขึ้นเป็นปัจจัยอิสระสำหรับผลทางเภสัชวิทยาของ PIR ซึ่งทำให้ความดันโลหิตลดลงและยับยั้งการลุกลามของ POM ได้ ก. สามารถกล่าวอ้างได้ว่าเป็นยาลดความดันโลหิตที่มีประสิทธิผลในการบำบัดเดี่ยวและใช้ร่วมกับยาอื่นๆ ข้อบ่งชี้ในการใช้ PIR คือ: ภาวะความดันโลหิตสูงแบบไฮเปอร์เรนนิน, ความดันโลหิตสูงนอร์โมเรนินซึ่งการกระตุ้นโปรเรนินและการกระตุ้นโดยอ้อมของตัวรับโปรเรนินทางอ้อมนำไปสู่การทำลายเนื้อเยื่อ PIR ไม่เพียงระบุสำหรับความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดและ CHF เท่านั้น แต่ยังรวมถึงความเข้มข้นของ prorenin ในพลาสมาที่เพิ่มขึ้นด้วย (ความดันโลหิตสูงที่มีการทำงานของระบบประสาทขี้สงสารมากเกินไป, กลุ่มอาการเมตาบอลิซึม, เบาหวานประเภท 2, วัยหมดประจำเดือน)

การบำบัดด้วยยา A. ช่วยลดความดันโลหิตค่าล่าง (DBP) และความดันโลหิตซิสโตลิก (SBP) โดยขึ้นอยู่กับขนาดยาในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง การประเมินประสิทธิผลและความปลอดภัยของ A. ในผู้ป่วย 672 รายที่มีความดันโลหิตสูงระยะ I-II ในการศึกษาที่ควบคุมด้วยยาหลอกเป็นเวลา 8 สัปดาห์ พบว่า SBP และ DBP ลดลงขึ้นอยู่กับขนาดยา ผลการลดความดันโลหิตของ A ยังคงมีอยู่เป็นเวลาสองสัปดาห์หลังจากหยุดยา A ได้รับการยอมรับอย่างดี อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ไม่แตกต่างจากยาหลอก เอ - ชื่อทางการค้า rasilez (P) - ในขนาด 150 มก. ลด SBP ลง 13 มม. ปรอท ศิลปะ และ DBP 10.3 มม. ปรอท ศิลปะ และในขนาด 300 มก. ช่วยลด SBP จาก 15 เป็น 22 มม. ปรอท ศิลปะ. (ขึ้นอยู่กับระดับความดันโลหิตสูง) และ DBP - 11 มม. ปรอท ศิลปะ. และให้การควบคุมความดันโลหิตในตอนเช้า หลังจากยกเลิก A ปรากฏการณ์ “การเด้งกลับ” จะไม่เกิดขึ้น การวิเคราะห์แบบรวมกลุ่มของการทดลองทางคลินิก รวมถึงผู้ป่วย 8481 ราย การได้รับยา A หรือยาหลอกเพียงอย่างเดียว พบว่าการให้ยา A ครั้งเดียวในขนาด 150 หรือ 300 มก./วัน ทำให้ SBP ลดลง 12.5 และ 15.2 มม. ปรอท ศิลปะ. ตามลำดับ เทียบกับการลดลง 5.9 มิลลิเมตรปรอท ศิลปะ. ในผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอก (หน้า<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI . Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла . Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-крат­ному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохра­няться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

ในปี พ.ศ. 2552 มีการเผยแพร่ผลการทดลองทางคลินิกที่มีการควบคุมแบบหลายศูนย์ โดยมีการเปรียบเทียบประสิทธิผลของ A และ HCTZ (การบำบัดลดความดันโลหิตเบื้องต้น) ในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูง 1,124 ราย หากจำเป็นให้เติมแอมโลดิพีนลงในยาเหล่านี้ เมื่อสิ้นสุดช่วงการบำบัดเดี่ยว (สัปดาห์ที่ 12) เห็นได้ชัดว่า A ส่งผลให้ความดันโลหิตลดลงอย่างเห็นได้ชัดมากกว่า HCTZ (-17.4/-12.2 mmHg เทียบกับ -14.7/-10.3 mmHg Hg, p<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества . Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% - с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% - с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. - 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

A. มีการสร้างความสามารถในการลดความดันโลหิตและลดภาวะอัลบูมินูเรียแล้ว ในการศึกษา AVOID ได้มีการประเมินผลของการใช้ยาโลซาร์แทนและ A ในขนาดยาสูงสุดร่วมกันต่ออัลบูมินูเรีย (วัดโดยอัตราส่วนอัลบูมิน/ครีเอตินีนในปัสสาวะ) ได้รับการประเมินในผู้ป่วย 599 รายที่เป็นโรคไตจากเบาหวานและมีความดันโลหิตสูง การเติม A (300 มก./วัน) ลงในยาโลซาร์แทน (100 มก./วัน) ส่งผลให้อัตราส่วนอัลบูมิน/ครีเอตินีนในปัสสาวะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ 20% ในกลุ่มโดยรวม (100%) และใน 24.7% - 50% หรือมากกว่านั้น ในกลุ่มยาโลซาร์แทน + ยาหลอก อัตราส่วนอัลบูมิน/ครีเอตินีนในปัสสาวะลดลง 50% หรือมากกว่านั้นทำได้ในผู้ป่วย 12.5% ​​เท่านั้น (p<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

และด้วยการบำบัดความดันโลหิตสูงแบบผสมผสานในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงเล็กน้อยถึงปานกลางโดยไม่มีโรคอ้วน A. + HCTZ ให้การลดลงอย่างมีนัยสำคัญใน DBP และ SBP ผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นสามารถควบคุมความดันโลหิตโดยใช้ชุดค่าผสม A + HCTZ มากกว่าชุดค่าผสม HCTZ อื่นๆ ในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงและเบาหวาน A + ramipril จะช่วยลดความดันโลหิตได้ดีกว่าทั้งสององค์ประกอบของยาเดี่ยว A ให้การควบคุมความดันโลหิตได้ดีกว่า ramipril อย่างมีนัยสำคัญ ในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงเล็กน้อยและปานกลาง A + valsartan จะช่วยลดความดันโลหิตได้ดีกว่าทั้งสององค์ประกอบของการรักษาด้วยยาเพียงอย่างเดียว A ช่วยลดความดันโลหิตได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อใช้ร่วมกับแอมโลดิพีนในขนาด 5 มก./วัน A เพิ่มระดับการควบคุมความดันโลหิตเมื่อเทียบกับแอมโลดิพีนในขนาด 5 มก./วัน A. ± HCTZ มีประสิทธิภาพในการรักษาความดันโลหิตสูงในระยะยาว A + valsartan ± HCTZ ให้ประสิทธิภาพการลดความดันโลหิตในระยะยาว (การวิเคราะห์ระหว่างกาล 6 เดือนของการรักษา)

ในปี พ.ศ. 2552 ได้มีการตีพิมพ์การออกแบบการศึกษา ALTITUDE (การทดลอง Aliskiren ในโรคเบาหวานประเภท 2 โดยใช้จุดสิ้นสุดของหัวใจและไต) (ส่วนหนึ่งของโปรแกรม ASPIRE HIGHER) ซึ่งศึกษาผลของการปิดล้อมสองครั้งของ RAAS โดยใช้การรวมกันของ A และมาตรฐาน การบำบัด (ACEIs หรือ ARBs) ในผู้ป่วยเบาหวาน ชนิดที่ 2 ที่มีความเสี่ยงสูงต่อภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดหัวใจและภาวะแทรกซ้อนของไต วัตถุประสงค์หลักของการศึกษานี้คือเพื่อประเมินประสิทธิผลของการเพิ่ม A ในการรักษามาตรฐานต่อผลต่อจุดสิ้นสุดแบบคอมโพสิต (การเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดและภาวะแทรกซ้อน: การช่วยชีวิตได้สำเร็จ, MI ที่ไม่ถึงแก่ชีวิต, โรคหลอดเลือดสมองที่ไม่ร้ายแรง, การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลโดยไม่ได้วางแผนสำหรับโรค CHF; การพัฒนาของ ภาวะไตวายระยะสุดท้าย, ระดับครีเอตินีนในเลือดเพิ่มขึ้นสองเท่า, การเสียชีวิตจากสาเหตุที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายของไต) การศึกษานี้ควรใช้เวลาประมาณ 4 ปี และผลลัพธ์มีจุดมุ่งหมายเพื่อพิสูจน์การใช้ A. ร่วมกับสารยับยั้ง ACE หรือ ARB เพื่อยับยั้งการลุกลามของโรค cardiorenal ในเบาหวานประเภท 2 ประสิทธิภาพสูงสุดของ A สามารถคาดหวังได้ในกลุ่มความดันโลหิตสูงซึ่งมีแนวโน้มที่จะเพิ่ม ARP (ก่อให้เกิดความดันโลหิตสูงที่จำเป็น, โรคอ้วน, กลุ่มอาการทางเมตาบอลิซึม, เบาหวานประเภท 2, ภาวะไตวายเรื้อรัง) ผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงส่วนใหญ่จำเป็นต้องมีการรักษาด้วยยาลดความดันโลหิตแบบผสมผสานในระยะแรกของการรักษา และดังที่แสดงในการศึกษาทางคลินิกฉบับหนึ่งที่เผยแพร่เมื่อเร็ว ๆ นี้ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของชุดค่าผสม A โดยยังคงรักษากิจกรรมของมันไว้โดยไม่คำนึงถึง ARP เริ่มต้น การเพิ่มขึ้นของ ARP ในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงถือเป็นเครื่องหมายในการวินิจฉัยและเป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระสำหรับเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดที่อาจถึงแก่ชีวิต การปรับทางเภสัชวิทยาของ ARP เป็นหนึ่งในแนวทางที่มีแนวโน้มมากที่สุดในการจัดการความเสี่ยงของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงรวมกับความเสียหายของไต กลุ่มอาการเมตาบอลิซึม และโรคอ้วน . การศึกษา AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes) (ส่วนหนึ่งของโปรแกรม ASPIRE HIGHER) ได้รับการออกแบบมาเพื่อประเมินศักยภาพของยาลดความดันโลหิตชนิดเฉพาะในการปกป้องอวัยวะส่วนปลายในสถานการณ์ต่างๆ ที่มีความเสี่ยงสูงมากต่อภาวะแทรกซ้อนที่อาจถึงแก่ชีวิต ( LV ยั่วยวน, เบาหวานประเภท 2, CHF) ผลลัพธ์ระหว่างกาลชี้ให้เห็นว่าการปิดล้อมเรนินโดยตรงด้วย A เป็นหนึ่งในกลยุทธ์ที่เข้าถึงได้มากที่สุดในการปรับปรุงการพยากรณ์โรคในระยะยาว ในการศึกษา ALLAY (การประเมิน Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) A ทำให้ดัชนีมวลกล้ามเนื้อหัวใจ LV ลดลง ซึ่งสะท้อนถึงการถดถอยของการเจริญเติบโตมากเกินไปในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงและน้ำหนักตัวส่วนเกิน การรวมกันของ A และยาโลซาร์แทนทำให้ดัชนีมวลกล้ามเนื้อหัวใจตาย LV ลดลงอีก 20% เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาโลซาร์แทนเพียงอย่างเดียว แต่ความแตกต่างนี้ไม่ถึงค่าที่มีนัยสำคัญทางสถิติ จากผลการศึกษาของ ALOFT (การศึกษาการสังเกต ALiskiren ของการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว) การเพิ่ม A ในระบบการรักษามาตรฐานสำหรับ CHF ที่มีอาการของการพยากรณ์โรคที่ไม่เอื้ออำนวย (การเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของความเข้มข้นในพลาสมาของเปปไทด์ natriuretic) และความดันโลหิตสูงทำให้เป็นไปได้ เพื่อปรับปรุงอัตราส่วนขนาดของการสำรอก mitral ต่อพื้นที่ของ mitral orifice และการไหลเวียนของเลือดที่ส่งผ่าน ต้องขอบคุณ A จึงเป็นไปได้ที่จะลดความเข้มข้นของเครื่องหมายของการกระตุ้นการทำงานของระบบประสาทที่ไม่เหมาะสม (ระดับพลาสมาของเปปไทด์ natriuretic ในสมองและสารตั้งต้น N-aminoterminal (NT-pro BNP), ความเข้มข้นของอัลโดสเตอโรนในปัสสาวะ, ARP) แนวโน้มการใช้ A เพื่อจุดประสงค์ในการยับยั้งการพัฒนาของความเสียหายของไตถูกกำหนดโดยความปลอดภัยสูง ซึ่งเหนือกว่า RAAS blockers อื่นๆ อย่างเห็นได้ชัด (สารยับยั้ง ACE, ARB และตัวต้านอัลโดสเตอโรน) เนื่องจากมีความเสี่ยงต่ำในการเพิ่มครีเอตินินีเมียและแคลเลเมีย ขับออกมาเป็นหลักในน้ำดีมากกว่าปัสสาวะ A ยังคงมีฤทธิ์ลดความดันโลหิต แต่ไม่ทำให้การทำงานของไตเสื่อมลงในผู้ป่วยที่มีอัตราการกรองไตลดลงอย่างต่อเนื่อง ในด้านไตวิทยานั้น การปิดล้อม RAAS อย่างรุนแรงโดยใช้ยาหลายประเภทที่ใช้พร้อมกันอาจมีประสิทธิผลในการป้องกันภาวะไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย A ช่วยลดภาวะอัลบูมินูเรีย (เหนือกว่าการรักษาด้วยยาเดี่ยวอย่างเห็นได้ชัด) และโอกาสที่การทำงานของไตเสื่อมลงอย่างถาวรในกลุ่มผู้ป่วย (ที่มีโปรตีนในปัสสาวะ > 1 กรัม/วัน) ดังที่แสดงในการศึกษา COOPERATE (การรักษา COcombination ของผู้รับ angiOtensin-II blockEr และสารยับยั้ง angiotensin-conveRting-enzyme ในโรค non-diAbeTic rEnal) การศึกษา ONTARGET (OngoiNg Telmisartan เพียงอย่างเดียวและใช้ร่วมกับ Ramipril Global Endpoint Trial) แสดงให้เห็นว่าการรวมกันของ ACEIs และ ARBs มีความสัมพันธ์กับโอกาสที่จะเกิดภาวะความดันโลหิตต่ำและโพแทสเซียมสูงมากขึ้น และเมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาด้วยยาเดี่ยวกับยาเหล่านี้ มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ ในอัตราการเริ่มต้นโปรแกรมการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียมและการเพิ่มขึ้นของครีเอตินินในเลือดเป็นสองเท่าในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงและ POM สถานการณ์ทางคลินิกต่อไปนี้อาจเป็นวัตถุสำหรับการสาธิตคุณสมบัติการป้องกันไตของ A.: ความดันโลหิตสูง/กลุ่มอาการเมตาบอลิซึม หรือเบาหวานประเภท 2 ที่มีภาวะ albuminuria; ความดันโลหิตสูงที่เกี่ยวข้องกับอัตราการกรองไตที่ลดลงอย่างต่อเนื่อง ความดันโลหิตสูงในโรคไตเรื้อรังที่มีและไม่มีโปรตีนในปัสสาวะ (รวมถึงโรคไต) (เช่น tubulointerstitial nephropathies) ความดันโลหิตสูง renovascular ของต้นกำเนิดต่างๆ ผู้ป่วยที่ประสบกับการเพิ่มขึ้นของครีเอตินินในเลือดหรือภาวะโพแทสเซียมสูงด้วยเหตุผลหลายประการ เมื่อใช้สารยับยั้ง ACE หรือ ARBs; ภาวะไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย รวมถึงผู้ที่รักษาด้วยเครื่องไตเทียมแบบโปรแกรมหรือการล้างไตทางช่องท้องแบบผู้ป่วยนอกอย่างต่อเนื่อง ผู้รับการปลูกถ่ายไต

ยาลดความดันโลหิตประเภทใหม่ (ADM) จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อเพิ่มหลักฐานเกี่ยวกับการชะลอการลุกลามของ POM

และเห็นได้ชัดว่ามีการระบุไว้สำหรับผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงและสถานการณ์นี้สะท้อนให้เห็นในคำแนะนำของรัสเซียเกี่ยวกับความดันโลหิตสูงสำหรับการวินิจฉัยและการรักษาความดันโลหิตสูง (การแก้ไขครั้งที่สี่, 2010) เป็นยาลดความดันโลหิตประเภทเพิ่มเติมสำหรับ การบำบัดแบบผสมผสาน ด้วยการพัฒนาความเสียหายของไต A อาจมีประสิทธิภาพในการป้องกันภาวะไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายและปรับปรุงการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยเหล่านี้

บน. Andreichev, Z.M. กาลีวา

มหาวิทยาลัยการแพทย์แห่งรัฐคาซาน

Andreichev Nail Aleksandrovich - ผู้สมัครสาขาวิทยาศาสตร์การแพทย์, รองศาสตราจารย์ภาควิชาคณะบำบัดและหทัยวิทยา

วรรณกรรม:

1. Bauer J.H., Reams G.P. คู่อริตัวรับ angiotensin II ประเภท 1 ยาลดความดันโลหิตประเภทใหม่ // Arch. ฝึกงาน ยา - พ.ศ. 2538. - เล่มที่. 155 (13) - ร. 1361-1368.

2. Kim S. , Iwao H. กลไกระดับโมเลกุลและเซลล์ของโรคหัวใจและหลอดเลือดและไตที่เกิดจาก angiotensin II // Pharmacol สาธุคุณ - พ.ศ. 2543. - เล่มที่. 52(1) - ร.11-34.

3. Brown M. J. Aliskiren // การไหลเวียน - 2551. - ฉบับที่. 118(7) - ร. 773-784.

4. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. และคณะ บทบาทสำคัญของตัวรับ renin / prorenin ในการผลิต angiotensin II และการตอบสนองของเซลล์ต่อ rennin // Clin ลงทุน. - พ.ศ. 2545. - ฉบับที่. 109(11) - ร. 1417-1427.

5. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. และคณะ การปราบปราม Angiotensin II ในมนุษย์โดย Aliskiren ตัวยับยั้ง renin ที่ออกฤทธิ์ทางปาก (SPP100): เปรียบเทียบกับ enalapril // ความดันโลหิตสูง - พ.ศ. 2545. - ฉบับที่. 39(1) - ร. 1-8.

6. Zhao C., Vaidyanathan S., Dieterich H. A. และคณะ การประเมินปฏิสัมพันธ์ทางเภสัชจลนศาสตร์ระหว่างสารยับยั้ง renin โดยตรงในช่องปาก aliskiren และ furosemide: การศึกษาในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี // Clin เภสัช เธอ. - 2550. - ฉบับที่. 81 (อาหารเสริม 1) - ส. 110 (PIII-78)

7. Gradman A.H., Kad R. Renin ยับยั้งความดันโลหิตสูง // น. คอล. คาร์ดิโอ. - 2551. - ฉบับที่. 51(5) - ส. 519-528.

8. โอ้ B.-H., Mitchell J., Herron J.R. และคณะ Aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้ง renin ในช่องปาก ให้ประสิทธิภาพขึ้นอยู่กับขนาดยาและควบคุมความดันโลหิตได้อย่างต่อเนื่องตลอด 24 ชั่วโมงในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูง // Am. คอล. คาร์ดิโอ. - 2550. - ฉบับที่. 49. - ส. 1157-1163.

9. ฟิชเชอร์ N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. และคณะ การตอบสนองของไตและฮอร์โมนต่อการยับยั้งเรนินโดยตรงด้วย aliskiren ในมนุษย์ที่มีสุขภาพดี // การไหลเวียน - 2551. - ฉบับที่. 117 (25) - ส. 3199-3205.

10. Dahlo F.B., Anderson D.R., Arora V. และคณะ Aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้ง renin โดยตรง ให้ประสิทธิภาพในการลดความดันโลหิตและความสามารถในการทนต่อยาได้ดีเยี่ยม โดยไม่ขึ้นกับอายุหรือเพศในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง (abstr) // Clin ความดันโลหิตสูง - 2550. - ฉบับที่. 9 (ภาคผนวก ก) - ส. A157.

11. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. และคณะ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้ง renin โดยตรงในช่องปากและ ramipril ในความดันโลหิตสูง: การทดลองแบบสุ่มแบบ double-blind เป็นเวลา 6 เดือน // ความดันโลหิตสูง - 2551. - ฉบับที่. 26. - ส. 589-599.

12. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. และคณะ ประสิทธิภาพการลดความดันโลหิตในระยะยาวและความปลอดภัยของ Aliskiren สารยับยั้ง Renin ทางปากโดยตรง การทดลองเปรียบเทียบแบบปกปิดสองครั้งแบบสุ่ม 12 เดือนด้วยไฮโดรคลอโรไทอาไซด์ // การไหลเวียน - 2552. - ฉบับที่. 119. - ส. 417-425.

13. Prescott M.F., Boye S.W., Le Breton S. และคณะ ประสิทธิภาพการลดความดันโลหิตของ aliskiren สารยับยั้ง renin โดยตรงเมื่อเพิ่มในการรักษา hydrochlorothiazide ในผู้ป่วยโรคอ้วนและความดันโลหิตสูง // Am. คอล. คาร์ดิโอ. - 2550. - ฉบับที่. 49(9, อุปทาน ก). - ส.370เอ. - (หน้า 1014-169).

14. เพอร์สสัน เอฟ., รอสซิง พี., ชโจเดิล เค.เจ. และคณะ ระยะเวลาของฤทธิ์ต้านโปรตีนและลดความดันโลหิตของการยับยั้ง renin โดยตรงในเบาหวานประเภท 2 // Kidney Int. - 2551. - ฉบับที่. 73 (12) - ส. 1419-1425.

15. พาร์วิง เอช.เอช., เพอร์สสัน เอฟ., ลูอิส เจ.บี. และคณะ หลีกเลี่ยงผู้สืบสวนการศึกษา Aliskiren ร่วมกับยาโลซาร์แทนในเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไต // N. Engl. เจ.เมด. - 2551. - ฉบับที่. 358(23) - ส.2433-2446.

16. จอร์แดน เจ., อิงลิ เอส., บอย ส.ว. และคณะ การยับยั้งเรนินโดยตรงกับ aliskiren ในผู้ป่วยโรคอ้วนที่มีความดันโลหิตสูง // ความดันโลหิตสูง - 2550. - ฉบับที่. 49. - ส. 1-9.

17. Uresin Y., Taylor A., ​​​​Kilo C. และคณะ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของสารยับยั้ง renin โดยตรง aliskiren และ ramipril เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกันในผู้ป่วยเบาหวานและความดันโลหิตสูง // Renin ระบบแอนจิโอเทนซิน อัลโดสเตอโรน - 2550. - ฉบับที่. 8. - ส. 190-198.

18. Oparil S., Yarrows S., Patel S. และคณะ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการใช้ aliskiren และ valsartan ร่วมกันในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง: การทดลองแบบสุ่ม, double-blind // มีดหมอ - 2550. - ฉบับที่. 370. - ส. 221-229.

19. ดรัมมอนด์ ดับเบิลยู., มังเกอร์ M.A., เอสสป เอ็ม.อาร์. และคณะ ประสิทธิภาพลดความดันโลหิตของ aliskiren สารยับยั้ง renin โดยตรงในช่องปากเป็นการบำบัดเสริมในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อ amlodipine monotherap // Clin ความดันโลหิตสูง - 2550. - ฉบับที่. 9. - ส. 742-750.

20. ไครซานต์ เอส.จี., เมอร์เรย์ เอ.วี., ฮอปป์ ยู.ซี. และคณะ ความปลอดภัยในระยะยาว ความทนทาน และประสิทธิภาพของ aliskiren ร่วมกับ valsartan ในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง: การวิเคราะห์ชั่วคราว 6 เดือน // Curr ยา ความละเอียด ความคิดเห็น. - 2551. - ฉบับที่. 24 (4) - ส. 1039-1047.

21. การทดลอง Aliskiren ในโรคเบาหวานประเภท 2 โดยใช้จุดสิ้นสุดของหัวใจและไต (ALTITUDE): เหตุผลและการออกแบบการศึกษา // การปลูกถ่าย Nephrol Dial - 2552. - ฉบับที่. 24 (5) - ส. 1663-1671.

22. Stanton A.V., Dicker P., O'Brien E.T. การบำบัดเดี่ยวของ Aliskiren ส่งผลให้ความดันโลหิตลดลงสูงสุดและน้อยที่สุดในผู้ป่วยที่มีระดับ PRA พื้นฐานสูงและต่ำตามลำดับ // Am เจ. ความดันโลหิตสูง. - 2552. - ฉบับที่. 22. - ส. 954-957.

23. Mukhin N. A. , Fomin V. V. กิจกรรม renin ในพลาสมาเป็นปัจจัยเสี่ยงและเป็นเป้าหมายอิสระของการบำบัดลดความดันโลหิต: บทบาทของ aliskiren // Consilium Medicum - ต.11. - 2552. - ฉบับที่10. - ป.3-6.

24. โซโลมอน เอส.ดี., แอปเพลบัม อี., แมนนิ่ง ดับเบิลยู.เจ. และคณะ ผลของ Aliskiren ตัวยับยั้ง Renin โดยตรง ไม่ว่าจะเพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ Losartan เมื่อเปรียบเทียบกับ Losartan ต่อมวลหัวใจห้องล่างซ้ายในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงและหัวใจห้องล่างซ้ายโตเกิน // การประเมิน Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) Trial นำเสนอที่ American College of Cardiology การประชุมทางวิทยาศาสตร์ประจำปีครั้งที่ 57 วันที่ 31 มีนาคม พ.ศ. 2551

25.มค. Murray J.V., Pitt B., Latini R. และคณะ ผลของสารยับยั้ง renin โดยตรงในช่องปาก aliskiren ในผู้ป่วยที่เป็นอาการหัวใจล้มเหลว // การไหลเวียนของหัวใจล้มเหลว - 2551. - ฉบับที่. 1. - ส. 17-24.

26. นากาโอะ เอ็น., โยชิมูระ เอ., โมริตะ เอช. และคณะ การรักษาแบบผสมผสานของตัวบล็อกตัวรับ angiotensin-II และตัวยับยั้งเอนไซม์ที่แปลง angiotensin ในโรคไตวายที่ไม่เป็นเบาหวาน (COOPERATE): การทดลองแบบสุ่มควบคุม // มีดหมอ - พ.ศ. 2546. - ฉบับที่. 361 (9352) - ส. 117-124.

27. Mann I.F., Schmieder R.E., McQueen M. และคณะ ผลลัพธ์ของไตด้วย telmisartan, ramipril หรือทั้งสองอย่างในผู้ที่มีความเสี่ยงหลอดเลือดสูง (การศึกษา ONTARGET): การทดลองแบบหลายศูนย์ สุ่ม ปกปิดสองทาง มีการควบคุม // มีดหมอ - 2551. - ฉบับที่. 372 (9638) - ส.547-553.

28. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. สารยับยั้ง renin โดยตรง aliskiren - ความเป็นไปได้ใหม่ในการปกป้องไตในความดันโลหิตสูง // คลินิกโรคไต - ฉบับที่ 1 - 2552. - หน้า 44-49.

29. Chazova I.E., Fomin V.V. สารยับยั้ง renin โดยตรง aliskiren: ความเป็นไปได้ในการแก้ไขโรค cardiorenal // ความดันโลหิตสูงในระบบ - 2552. - ฉบับที่ 4. - หน้า 53-58.

30. การวินิจฉัยและการรักษาความดันโลหิตสูง: คำแนะนำของรัสเซีย // ความดันโลหิตสูงในระบบ - 2553. - ฉบับที่ 3. - หน้า 5-26.

ประวัติความเป็นมาของการศึกษาระบบ renin-angiotensinaldosterone (RAAS) ซึ่งประสบความสำเร็จมากที่สุดในแง่ของการพัฒนาแนวทางการปรับกิจกรรมทางเภสัชวิทยาทำให้สามารถยืดอายุของผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจและไตได้เริ่มขึ้นเมื่อ 110 ปีที่แล้ว . เมื่อตรวจพบสารเรนินซึ่งเป็นองค์ประกอบแรก ต่อจากนั้นในการศึกษาเชิงทดลองและทางคลินิกมีความเป็นไปได้ที่จะชี้แจงบทบาททางสรีรวิทยาของ renin และความสำคัญในการควบคุมกิจกรรม RAAS ในสภาวะทางพยาธิวิทยาต่างๆซึ่งกลายเป็นพื้นฐานสำหรับการพัฒนากลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิภาพสูง - สารยับยั้ง renin โดยตรง

ปัจจุบันตัวยับยั้ง renin โดยตรงตัวแรก Rasilez (aliskiren) ได้รับการพิสูจน์แม้ในสถานการณ์ที่ไม่ได้ระบุตัวยับยั้ง RAAS อื่น ๆ - ตัวยับยั้ง ACE และ ARB หรือการใช้งานยากเนื่องจากการพัฒนาของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์

อีกกรณีหนึ่งที่ช่วยให้เราสามารถวางใจในความสามารถเพิ่มเติมของสารยับยั้ง renin โดยตรงในการปกป้องอวัยวะเป้าหมายของความดันโลหิตสูงเมื่อเปรียบเทียบกับตัวบล็อค RAAS อื่น ๆ ก็คือเมื่อใช้ยาที่ปิดกั้น RAAS ในระดับอื่น ๆ ตามกฎของการตอบรับเชิงลบการเพิ่มขึ้น ในความเข้มข้นของ prorenin เกิดขึ้นและการเพิ่มขึ้นของกิจกรรม renin ในพลาสมา เป็นเหตุการณ์เช่นนี้ที่จะยกเลิกการลดลงของประสิทธิผลของสารยับยั้ง ACE บ่อยครั้งรวมถึงจากมุมมองของความสามารถในการลดความดันโลหิตสูง ย้อนกลับไปในช่วงต้นทศวรรษ 1990 เมื่อผลการป้องกันอวัยวะหลายอย่างของสารยับยั้ง ACE ไม่ได้รับการยอมรับอย่างน่าเชื่อถือเหมือนในปัจจุบัน ก็แสดงให้เห็นว่าเมื่อปริมาณเพิ่มขึ้น กิจกรรมของเรนินในพลาสมาและความเข้มข้นของแอนจิโอเทนซินในพลาสมาก็จะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ นอกเหนือจากสารยับยั้ง ACE และ ARB แล้ว ยาขับปัสสาวะไทอาไซด์และยาขับปัสสาวะแบบวนซ้ำยังสามารถกระตุ้นให้เกิดการทำงานของเรนินในพลาสมาเพิ่มขึ้นได้

สารยับยั้ง renin โดยตรงตัวแรกซึ่งได้รับการยืนยันประสิทธิภาพในการทดลองทางคลินิกแบบควบคุมในระยะที่ 3 มีระยะเวลาออกฤทธิ์เพียงพอและลดความดันโลหิตสูงแม้ในการบำบัดเดี่ยวคือ aliskiren และการใช้ในปัจจุบันถือได้ว่าเป็นแนวทางใหม่ในการ การรักษาความดันโลหิตสูง มีการเปรียบเทียบผลกระทบของมันต่อความเข้มข้นในพลาสมาและกิจกรรมของส่วนประกอบแต่ละส่วนของ RAAS ที่มีสารยับยั้ง ACE และ ARB ปรากฎว่า aliskiren และ enalapril เกือบจะลดความเข้มข้นในพลาสมาของ angiotensin II ในพลาสมาได้เกือบเท่ากัน แต่ต่างจาก aliskiren ตรงที่การกิน enalapril ทำให้กิจกรรม renin เพิ่มขึ้นมากกว่า 15 เท่าในพลาสมาในเลือด ความสามารถของ aliskiren ในการป้องกันการเปลี่ยนแปลงเชิงลบในสมดุลของกิจกรรมของส่วนประกอบ RAAS ก็แสดงให้เห็นเช่นกันเมื่อเปรียบเทียบกับ ARB

การวิเคราะห์แบบรวมของการศึกษาทางคลินิกที่รวมผู้ป่วยทั้งหมด 8,481 รายที่ได้รับการรักษาด้วยยา aliskiren เดี่ยวหรือยาหลอก พบว่า aliskiren ครั้งเดียวในขนาด 150 มก./วัน หรือ 300 มก./วัน ทำให้ SBP ลดลง 12.5 และ 15.2 mmHg ตามลำดับ เมื่อเทียบกับการลดลง 5.9 mmHg ยาหลอก (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

ในปี 2009 มีการเผยแพร่ผลลัพธ์ของการทดลองทางคลินิกแบบควบคุมแบบหลายศูนย์ ซึ่งมีการเปรียบเทียบประสิทธิผลของ aliskiren และ hydrochlorothiazide ในผู้ป่วย 1,124 รายที่มีความดันโลหิตสูง หากจำเป็นให้เติมแอมโลดิพีนลงในยาเหล่านี้ เมื่อสิ้นสุดระยะเวลาการบำบัดเดี่ยว เป็นที่ชัดเจนว่า aliskiren ส่งผลให้ความดันโลหิตลดลงอย่างเห็นได้ชัดมากกว่าไฮโดรคลอโรไทอาไซด์ (-17.4/-12.2 mmHg เทียบกับ -14.7/-10.3 mmHg; R< 0,001)

สำหรับใบเสนอราคา:ลีโอโนวา เอ็ม.วี. ยาใหม่และมีแนวโน้มที่ขัดขวางระบบ renin-angiotensin-aldosterone // มะเร็งเต้านม การทบทวนทางการแพทย์ 2556. ฉบับที่ 17. ป.886

บทบาทของระบบ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) ในการพัฒนาความดันโลหิตสูง (AH) และโรคหลอดเลือดหัวใจอื่น ๆ ถือว่ามีความโดดเด่นในปัจจุบัน ในความต่อเนื่องของหัวใจและหลอดเลือด ความดันโลหิตสูงเป็นปัจจัยเสี่ยง และกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาหลักของความเสียหายต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดคือ angiotensin II (ATII) ATII เป็นองค์ประกอบสำคัญของ RAAS ซึ่งเป็นเอฟเฟกต์ที่ทำให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือด การกักเก็บโซเดียม การกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติก การเพิ่มจำนวนเซลล์และการเจริญเติบโตมากเกินไป การพัฒนาของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และการอักเสบของผนังหลอดเลือด

ปัจจุบันยาสองชั้นที่ปิดกั้น RAAS ได้รับการพัฒนาและใช้กันอย่างแพร่หลายในทางคลินิก - สารยับยั้ง ACE และตัวรับ ATII ผลทางเภสัชวิทยาและทางคลินิกของประเภทเหล่านี้แตกต่างกัน ACE เป็นเปปทิเดสจากกลุ่มของซิงค์ metalloproteinases ที่เผาผลาญ ATI, AT1-7, bradykinin, สาร P และเปปไทด์อื่น ๆ อีกมากมาย กลไกการออกฤทธิ์ของสารยับยั้ง ACE ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการป้องกันการก่อตัวของ ATII ซึ่งส่งเสริมการขยายตัวของหลอดเลือด, natriuresis และกำจัดผลกระทบที่ทำให้เกิดการอักเสบ, การแพร่กระจายและผลกระทบอื่น ๆ ของ ATII นอกจากนี้ สารยับยั้ง ACE ยังป้องกันการเสื่อมของ bradykinin และเพิ่มระดับของมัน Bradykinin เป็นยาขยายหลอดเลือดที่ทรงพลัง เพิ่มศักยภาพ natriuresis และที่สำคัญที่สุด มันมีผลในการป้องกันหัวใจ (ป้องกันการเจริญเติบโตมากเกินไป ลดความเสียหายของกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด ช่วยเพิ่มปริมาณเลือดในหลอดเลือด) และผลกระทบในการป้องกันหลอดเลือด ปรับปรุงการทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือด ในเวลาเดียวกัน bradykinin ในระดับสูงเป็นสาเหตุของการพัฒนาของ angioedema ซึ่งเป็นหนึ่งในข้อเสียร้ายแรงของสารยับยั้ง ACE ซึ่งเพิ่มระดับของ kinins อย่างมีนัยสำคัญ
สารยับยั้ง ACE ไม่สามารถปิดกั้นการก่อตัวของ ATII ในเนื้อเยื่อได้อย่างสมบูรณ์เสมอไป ขณะนี้เป็นที่ยอมรับแล้วว่าเอนไซม์อื่นๆ ที่ไม่เกี่ยวข้องกับ ACE อาจมีส่วนร่วมในการเปลี่ยนแปลงในเนื้อเยื่อ โดยหลักแล้วเอนโดเพปทิเดส ซึ่งไม่ได้รับผลกระทบจากสารยับยั้ง ACE เป็นผลให้สารยับยั้ง ACE ไม่สามารถกำจัดผลกระทบของ ATII ได้อย่างสมบูรณ์ซึ่งอาจเป็นสาเหตุที่ทำให้ขาดประสิทธิภาพ
การแก้ปัญหานี้ได้รับการอำนวยความสะดวกโดยการค้นพบตัวรับ ATII และยาประเภทแรกที่ปิดกั้นตัวรับ AT1 แบบเลือกสรร ผ่านตัวรับ AT1 ผลข้างเคียงของ ATII จะเกิดขึ้น: vasoconstriction, การหลั่งของ aldosterone, vasopressin, norepinephrine, การกักเก็บของเหลว, การแพร่กระจายของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบและ cardiomyocytes, การกระตุ้นของ SAS รวมถึงกลไกการตอบรับเชิงลบ - การก่อตัวของ renin . ตัวรับ AT2 ทำหน้าที่ "มีประโยชน์" เช่น การขยายหลอดเลือด กระบวนการซ่อมแซมและการฟื้นฟู ฤทธิ์ต้านการเพิ่มจำนวน การสร้างความแตกต่างและการพัฒนาเนื้อเยื่อของตัวอ่อน ผลกระทบทางคลินิกของตัวบล็อกตัวรับ ATII นั้นเป็นสื่อกลางผ่านการกำจัดผลกระทบ "ที่เป็นอันตราย" ของ ATII ที่ระดับตัวรับ AT1 ซึ่งช่วยให้มั่นใจได้ว่าการปิดกั้นผลข้างเคียงของ ATII ที่สมบูรณ์ยิ่งขึ้นและการเพิ่มอิทธิพลของ ATII บนตัวรับ AT2 ซึ่งช่วยเสริมฤทธิ์ขยายหลอดเลือดและต้านการเจริญของหลอดเลือด ตัวบล็อกตัวรับ ATII มีผลเฉพาะต่อ RAAS โดยไม่รบกวนระบบไคนิน การขาดอิทธิพลต่อกิจกรรมของระบบไคนินในอีกด้านหนึ่งจะช่วยลดความรุนแรงของผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ (ไอ, angioedema) แต่ในทางกลับกันทำให้กีดกันตัวรับ ATII ของฤทธิ์ต้านการขาดเลือดและการป้องกันหลอดเลือดที่สำคัญ ซึ่งแยกพวกมันออกจากสารยับยั้ง ACE ด้วยเหตุนี้ ข้อบ่งชี้ในการใช้ ATII receptor blockers มักจะย้ำข้อบ่งชี้ในการใช้ ACE inhibitors ทำให้เป็นยาทางเลือก
แม้จะมีการนำ RAAS blockers มาใช้ในการรักษาความดันโลหิตสูง แต่ปัญหาในการปรับปรุงผลลัพธ์และการพยากรณ์โรคยังคงอยู่ ซึ่งรวมถึง: ความเป็นไปได้ในการปรับปรุงการควบคุมความดันโลหิตในประชากร ประสิทธิผลของการรักษาความดันโลหิตสูงที่ดื้อยา และความเป็นไปได้ในการลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือดต่อไป
การค้นหาวิธีใหม่ๆ ที่จะมีอิทธิพลต่อ RAAS ยังคงดำเนินต่อไปอย่างแข็งขัน ระบบที่มีปฏิสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดอื่นๆ กำลังอยู่ระหว่างการศึกษา และมีการสร้างยาที่มีกลไกการออกฤทธิ์หลายอย่าง เช่น ACE และสารยับยั้ง endopeptidase ที่เป็นกลาง (NEP), เอนไซม์ที่แปลงเอนโดเทลิน (ACE) และสารยับยั้ง NEP, สารยับยั้ง ACE/NEP/EGT
สารยับยั้งวาโซเปปติเดส
นอกจาก ACE ที่รู้จักกันดีแล้ว vasopeptidases ยังรวมถึง Zinc metalloproteinases อีกสองชนิด - neprilysin (endopeptidase เป็นกลาง, NEP) และเอนไซม์ที่แปลงเอนโดเทลิน ซึ่งสามารถเป็นเป้าหมายสำหรับการดำเนินการทางเภสัชวิทยาได้เช่นกัน
Neprilysin เป็นเอนไซม์ที่ผลิตโดย endothelium ของหลอดเลือดและเกี่ยวข้องกับการย่อยสลายของเปปไทด์ natriuretic และ bradykinin
ระบบเปปไทด์ natriuretic นั้นมีไอโซฟอร์มที่แตกต่างกัน 3 รูปแบบ ได้แก่ เปปไทด์ natriuretic ของหัวใจห้องบน (ชนิด A), เปปไทด์ของ natriuretic ในสมอง (ชนิด B) ซึ่งถูกสังเคราะห์ขึ้นในเอเทรียมและกล้ามเนื้อหัวใจตาย และ C-เปปไทด์ของเยื่อบุผนังหลอดเลือด ซึ่งทำหน้าที่ทางชีววิทยาของพวกมันคือ สารยับยั้งภายนอกของ RAAS และ endothelin-1 (ตารางที่ 1) ผลกระทบต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดและไตของเปปไทด์ natriuretic รวมถึงความดันโลหิตที่ลดลงโดยส่งผลต่อโทนสีของหลอดเลือดและความสมดุลของน้ำ-อิเล็กโทรไลต์ ตลอดจนฤทธิ์ต้านการงอกขยายและต้านการแข็งตัวของเลือดในอวัยวะเป้าหมาย หลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าระบบเปปไทด์ natriuretic เกี่ยวข้องกับการควบคุมการเผาผลาญ: การออกซิเดชันของไขมัน การสร้างและการสร้างความแตกต่างของเซลล์ไขมัน การกระตุ้นของ adiponectin การหลั่งอินซูลิน และความทนทานต่อคาร์โบไฮเดรต ซึ่งอาจช่วยป้องกันการพัฒนาของกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม
เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าการพัฒนาของโรคหัวใจและหลอดเลือดมีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของระบบเปปไทด์ natriuretic ดังนั้นในความดันโลหิตสูงจึงมีการขาดเปปไทด์ natriuretic ซึ่งนำไปสู่ความไวของเกลือและทำให้ natriuresis บกพร่อง ในภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง (CHF) เมื่อเทียบกับพื้นหลังของการขาดจะสังเกตเห็นการทำงานผิดปกติของฮอร์โมนของระบบเปปไทด์ natriuretic
ดังนั้น เพื่อเพิ่มศักยภาพให้กับระบบเปปไทด์ natriuretic เพื่อให้ได้ผลความดันโลหิตตกและป้องกัน cardiorenal เพิ่มเติม จึงเป็นไปได้ที่จะใช้สารยับยั้ง NEP การยับยั้ง neprilysin ทำให้เกิดฤทธิ์ของ natriuretic, diuretic และ vasodilating ของเปปไทด์ natriuretic ภายนอกและส่งผลให้ความดันโลหิตลดลง อย่างไรก็ตาม NEP ยังเกี่ยวข้องกับการย่อยสลายเปปไทด์ vasoactive อื่นๆ โดยเฉพาะ ATI, ATII และ endothelin-1 ดังนั้นความสมดุลของผลกระทบของสารยับยั้ง NEP ที่มีต่อระดับหลอดเลือดจึงแปรผันและขึ้นอยู่กับความเด่นของการหดตัวและผลกระทบจากการขยายตัว เมื่อใช้ในระยะยาวผลการลดความดันโลหิตของสารยับยั้ง neprilysin จะอ่อนแอเนื่องจากการกระตุ้นการชดเชยการก่อตัวของ ATII และ endothelin-1
ในเรื่องนี้การรวมกันของผลกระทบของสารยับยั้ง ACE และสารยับยั้ง NEP สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการไหลเวียนโลหิตและฤทธิ์ต้านการเจริญของเลือดได้อย่างมีนัยสำคัญอันเป็นผลมาจากกลไกการออกฤทธิ์เสริมซึ่งนำไปสู่การสร้างยาด้วยกลไกการออกฤทธิ์คู่เรียกรวมกันว่า vasopeptidase สารยับยั้ง (ตารางที่ 2 รูปที่ 1)
สารยับยั้ง vasopeptidase ที่เป็นที่รู้จักนั้นมีลักษณะเฉพาะโดยระดับการเลือกที่แตกต่างกันสำหรับ NEP/ACE: omapatrilat - 8.9:0.5; ฟาซิโดพรีลาต - 5.1:9.8; สัมพาทริลาต - 8.0:1.2. เป็นผลให้สารยับยั้ง vasopeptidase มีศักยภาพมากขึ้นในการบรรลุผลความดันโลหิตตก โดยไม่คำนึงถึงกิจกรรมของ RAAS และระดับการเก็บรักษาโซเดียม และในการป้องกันอวัยวะ (การถดถอยของการเจริญเติบโตมากเกินไป, อัลบูมินูเรีย, ความแข็งของหลอดเลือด) การศึกษาทางคลินิกที่มีการศึกษามากที่สุดคือ omapatrilat ซึ่งแสดงให้เห็นประสิทธิภาพในการลดความดันโลหิตที่สูงกว่าเมื่อเทียบกับสารยับยั้ง ACE และในผู้ป่วยที่เป็น CHF ส่งผลให้สัดส่วนการดีดออกเพิ่มขึ้นและผลลัพธ์ทางคลินิกดีขึ้น (การศึกษา IMPRESS, OVERTURE) แต่ไม่มีข้อได้เปรียบเหนือสารยับยั้ง ACE
อย่างไรก็ตาม ในการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ที่ใช้ omapatrilat พบว่าอุบัติการณ์ของ angioedema สูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับสารยับยั้ง ACE เป็นที่ทราบกันดีว่าอุบัติการณ์ของ angioedema เมื่อใช้สารยับยั้ง ACE อยู่ในช่วง 0.1 ถึง 0.5% ในประชากรซึ่ง 20% ของกรณีเป็นอันตรายถึงชีวิตซึ่งสัมพันธ์กับความเข้มข้นของ bradykinin และสารเมตาบอไลต์ที่เพิ่มขึ้นหลายเท่า ผลการศึกษา OCTAVE แบบหลายศูนย์ขนาดใหญ่ (n = 25,302) ซึ่งได้รับการออกแบบมาโดยเฉพาะเพื่อศึกษาอุบัติการณ์ของ angioedema แสดงให้เห็นว่าอุบัติการณ์ของผลข้างเคียงนี้ในระหว่างการรักษาด้วย omapatrilate นั้นสูงกว่าในกลุ่ม enalapril - 2.17% เทียบกับ 0.68% ( ความเสี่ยงสัมพัทธ์ 3.4) . สิ่งนี้อธิบายได้จากผลที่เพิ่มขึ้นต่อระดับไคนินด้วยการยับยั้งการทำงานร่วมกันของ ACE และ NEP ซึ่งเกี่ยวข้องกับการยับยั้ง aminopeptidase P ซึ่งเกี่ยวข้องกับการย่อยสลายของ bradykinin
ตัวยับยั้ง vasopeptidase แบบคู่ใหม่ที่บล็อก ACE/NEP คือ ilepatril ซึ่งมีความสัมพันธ์กับ ACE สูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับ NEP เมื่อศึกษาผลทางเภสัชพลศาสตร์ของ ilepatril ต่อการทำงานของ RAAS และเปปไทด์ natriuretic ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีพบว่ายาขึ้นอยู่กับขนาดยา (ในขนาด 5 และ 25 มก.) และมีนัยสำคัญ (มากกว่า 88%) ยับยั้ง ACE ใน พลาสมาในเลือดเป็นระยะเวลามากกว่า 48 ชั่วโมง โดยไม่คำนึงถึงความไวของเกลือ ในเวลาเดียวกัน ยาดังกล่าวเพิ่มการทำงานของเรนินในพลาสมาอย่างมีนัยสำคัญภายใน 48 ชั่วโมง และลดระดับอัลโดสเตอโรน ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นการปราบปราม RAAS ที่เด่นชัดและยาวนานกว่า ตรงกันข้ามกับ ACE inhibitor ramipril ในขนาด 10 มก. ซึ่งอธิบายได้จากผลกระทบของเนื้อเยื่อที่มีนัยสำคัญยิ่งขึ้นของ ilepatril ต่อ ACE และความสัมพันธ์ที่มากขึ้นสำหรับ ACE และระดับที่เทียบเคียงได้ การปิดล้อม RAAS เมื่อเปรียบเทียบกับการรวมกันของ irbesartan 150 มก. + ramipril 10 มก. ตรงกันข้ามกับผลกระทบต่อ RAAS ผลของ ilepatril ต่อเปปไทด์ natriuretic แสดงให้เห็นโดยการเพิ่มขึ้นของระดับการขับถ่ายในระยะสั้นในช่วง 4-8 ชั่วโมงหลังจากรับประทานยาขนาด 25 มก. ซึ่งบ่งชี้ว่าลดลงและ ความสัมพันธ์ที่อ่อนแอกว่าสำหรับ NEP และแยกความแตกต่างจาก omapatrilat นอกจากนี้ในแง่ของระดับการขับถ่ายของอิเล็กโทรไลต์ยาไม่มีผล natriuretic เพิ่มเติมเมื่อเปรียบเทียบกับ ramipril หรือ irbesartan เช่นเดียวกับสารยับยั้ง vasopeptidase อื่น ๆ ฤทธิ์ลดความดันโลหิตสูงสุดจะเกิดขึ้นภายใน 6-12 ชั่วโมงหลังรับประทานยา และความดันโลหิตเฉลี่ยลดลง 5±5 และ 10±4 mmHg ที่ความไวต่อเกลือต่ำและสูงตามลำดับ ตามลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ ilepatril เป็น prodrug ที่มีสารออกฤทธิ์ซึ่งเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วถึงความเข้มข้นสูงสุดหลังจาก 1-1.5 ชั่วโมงและถูกกำจัดออกอย่างช้าๆ การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 กำลังอยู่ระหว่างดำเนินการ
เส้นทางอื่นในการปราบปรามแบบคู่ของ RAAS และ NEP แสดงด้วยการรวมกันของการปิดล้อมตัวรับ ATII และ NEP (รูปที่ 2) ตัวบล็อกตัวรับ ATII ไม่ส่งผลต่อการเผาผลาญของไคนิน ซึ่งแตกต่างจากตัวยับยั้ง ACE ดังนั้นจึงอาจมีความเสี่ยงน้อยกว่าในการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากแองจิโออีดีมา ปัจจุบัน ยาตัวแรกคือ ATII receptor blocker ซึ่งมีฤทธิ์ยับยั้ง NEP ในอัตราส่วน 1:1, LCZ696 อยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 โมเลกุลยาที่รวมกันประกอบด้วยวาลซาร์แทนและตัวยับยั้ง NEP (AHU377) ในรูปแบบผลิตภัณฑ์ ในการศึกษาขนาดใหญ่ในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง (n=1,328) LCZ696 ในขนาด 200-400 มก. แสดงให้เห็นข้อได้เปรียบในด้านผลความดันโลหิตตกมากกว่าวาลซาร์แทนในขนาด 160-320 มก. ในรูปแบบของการลดความดันโลหิตเพิ่มเติม 5 /3 และ 6/3 มิลลิเมตรปรอท . . ฤทธิ์ลดความดันโลหิตของ LCZ696 มาพร้อมกับความดันโลหิตชีพจรลดลงอย่างเห็นได้ชัดมากขึ้น: 2.25 และ 3.32 mmHg ตามลำดับในขนาด 200 และ 400 มก. ซึ่งปัจจุบันถือเป็นปัจจัยพยากรณ์เชิงบวกสำหรับผลกระทบต่อความแข็งของผนังหลอดเลือดและผลลัพธ์ด้านหัวใจและหลอดเลือด ในเวลาเดียวกัน การศึกษาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของระบบประสาทในระหว่างการรักษาด้วย LCZ696 แสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นของระดับของเปปไทด์ natriuretic โดยมีระดับการเพิ่มขึ้นของระดับ renin และ aldosterone ที่เทียบเคียงได้เมื่อเปรียบเทียบกับ valsartan ความสามารถในการทนต่อผู้ป่วยความดันโลหิตสูงอยู่ในเกณฑ์ดี และไม่มีกรณีของภาวะแองจิโออีดีมา ขณะนี้ การศึกษา PARAMOUMT เสร็จสิ้นแล้วในผู้ป่วย 685 รายที่มีอาการ CHF และ EF ที่ไม่บกพร่อง ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่า LCZ696 ลดระดับของ NT-proBNP ได้เร็วขึ้นและมีประสิทธิภาพมากขึ้น (จุดสิ้นสุดหลักคือเครื่องหมายของกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของเปปไทด์ natriuretic และการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีใน CHF) เมื่อเทียบกับวาลซาแทน และยังลดขนาดของด้านซ้ายด้วย เอเทรียม ซึ่งบ่งบอกถึงการถดถอยของการเปลี่ยนแปลง การศึกษาในผู้ป่วยที่เป็นโรค CHF และ EF ที่ลดลงกำลังดำเนินการอยู่ (การศึกษา PARADIGM-HF)
สารยับยั้งระบบเอนโดเทลิน
ระบบเอนโดทีลินมีบทบาทสำคัญในการควบคุมระดับหลอดเลือดและการไหลเวียนของเลือดในระดับภูมิภาค ในบรรดาไอโซฟอร์มทั้งสามที่รู้จัก endothelin-1 มีฤทธิ์มากที่สุด นอกเหนือจากผลกระทบของ vasoconstrictor ที่ทราบแล้ว endothelin ยังช่วยกระตุ้นการแพร่กระจายและการสังเคราะห์เมทริกซ์ระหว่างเซลล์และเนื่องจากผลกระทบโดยตรงต่อโทนสีของหลอดเลือดไตจึงมีส่วนร่วมในการควบคุมสภาวะสมดุลของน้ำและอิเล็กโทรไลต์ ผลของเอนโดทีลินเกิดขึ้นได้จากการมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับชนิด A และ B ซึ่งทำหน้าที่ตรงกันข้ามกัน: การหดตัวของหลอดเลือดเกิดขึ้นผ่านตัวรับชนิด A และการขยายตัวของหลอดเลือดเกิดขึ้นผ่านตัวรับชนิด B ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เป็นที่ยอมรับกันว่าตัวรับชนิด B มีบทบาทสำคัญในการกวาดล้างเอนโดทีลิน-1 กล่าวคือ เมื่อตัวรับเหล่านี้ถูกปิดกั้น การกวาดล้างที่ขึ้นกับตัวรับของ endothelin-1 จะหยุดชะงักและความเข้มข้นของมันจะเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ ตัวรับชนิด B ยังมีส่วนร่วมในการควบคุมผลกระทบของไตของเอนโดเทลิน-1 และรักษาสภาวะสมดุลของของเหลวและอิเล็กโทรไลต์ ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญ
ปัจจุบันบทบาทของเอนโดทีลินได้รับการพิสูจน์ในการพัฒนาของโรคต่างๆ ได้แก่ ความดันโลหิตสูง, CHF, ความดันโลหิตสูงในปอด, โรคไตเรื้อรัง; มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างระดับเอนโดทีลินกับกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม ความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือด และการสร้างหลอดเลือด ตั้งแต่ปี 1990 การค้นหาคู่อริตัวรับเอ็นโดเทลินอยู่ระหว่างดำเนินการซึ่งเหมาะสำหรับการใช้งานทางคลินิก ยา 10 ชนิด (“เซนทัน”) เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่ามีระดับการเลือกที่แตกต่างกันสำหรับตัวรับชนิด A/B bosentan ซึ่งเป็นศัตรูตัวรับเอนโดเทลินแบบไม่คัดเลือกตัวแรกในการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงแสดงให้เห็นประสิทธิภาพในการลดความดันโลหิตเทียบเคียงได้กับประสิทธิภาพของ enalapril ที่เป็นสารยับยั้ง ACE การศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับประสิทธิผลของการใช้ endothelin antagonists ในความดันโลหิตสูงแสดงให้เห็นความสำคัญทางคลินิกในการรักษาความดันโลหิตสูงที่ดื้อยาและความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจสูง ข้อมูลเหล่านี้ได้มาจากการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่สองครั้ง ได้แก่ DORADO (n = 379) และ DORADO-AC (n = 849) โดยมีการเพิ่ม darusentan เข้ากับการบำบัดแบบผสมผสานสามแบบในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงที่ดื้อยา ในการศึกษา DORADO ผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงดื้อยารวมกับโรคไตเรื้อรังและโปรตีนในปัสสาวะซึ่งเป็นผลมาจากการเติม darusentan ไม่เพียง แต่ความดันโลหิตลดลงอย่างมีนัยสำคัญเท่านั้น แต่ยังลดการขับถ่ายของโปรตีนด้วย ฤทธิ์ต้านโปรตีนนูริกของคู่อริตัวรับเอ็นโดเทลินได้รับการยืนยันในภายหลังในการศึกษาในผู้ป่วยโรคไตโรคเบาหวานโดยใช้ avosentan อย่างไรก็ตาม ในการศึกษา DORADO-AS ไม่พบข้อดีในการลดความดันโลหิตเพิ่มเติมเมื่อเทียบกับยาเปรียบเทียบและยาหลอก ซึ่งเป็นสาเหตุของการหยุดการศึกษาเพิ่มเติม นอกจากนี้การศึกษาขนาดใหญ่ 4 รายการเกี่ยวกับ endothelin antagonists (bosentan, darusentan, enrasentan) ในผู้ป่วย CHF แสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันซึ่งอธิบายได้จากการเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของ endothelin-1 การศึกษาเพิ่มเติมของคู่อริตัวรับเอนโดทีลินถูกระงับเนื่องจากผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับการกักเก็บของเหลว (อาการบวมน้ำที่อุปกรณ์ต่อพ่วง, ปริมาตรเกิน) การพัฒนาผลกระทบเหล่านี้เกี่ยวข้องกับผลของคู่อริเอนโดทีลินต่อตัวรับชนิดบี ซึ่งเปลี่ยนการค้นหายาที่ส่งผลต่อระบบเอนโดทีลินผ่านวิถีทางอื่น และคู่อริของตัวรับเอ็นโดเทลินในปัจจุบันมีเพียงข้อบ่งชี้เดียวเท่านั้นนั่นคือการรักษาความดันโลหิตสูงในปอด
เมื่อคำนึงถึงความสำคัญอย่างสูงของระบบ endothelin ในการควบคุมระดับหลอดเลือด การค้นหากลไกการออกฤทธิ์อื่นผ่าน vasopeptidase - EPF กำลังดำเนินการอยู่ซึ่งเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของ endothelin-1 ที่ใช้งานอยู่ (รูปที่ 3) การปิดกั้น ACE และการรวมเข้ากับการยับยั้ง NEP สามารถยับยั้งการก่อตัวของ endothelin-1 ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และเพิ่มผลของเปปไทด์ natriuretic ข้อดีของกลไกการออกฤทธิ์แบบคู่คือ ในด้านหนึ่ง เพื่อป้องกันข้อเสียของตัวยับยั้ง NEP ที่เกี่ยวข้องกับการหดตัวของหลอดเลือดที่เป็นไปได้ซึ่งอาศัยการกระตุ้นเอนโดเทลิน ในทางกลับกัน ฤทธิ์ทางธรรมชาติของตัวยับยั้ง NEP ช่วยให้สามารถชดเชยการกักเก็บของเหลวที่เกี่ยวข้องกับ การปิดล้อมแบบไม่เลือกสรรของตัวรับเอนโดเทลิน Daglutril เป็นตัวยับยั้ง dual NEP และ ACE ที่อยู่ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 การศึกษาแสดงให้เห็นถึงผลการป้องกันหัวใจที่เด่นชัดของยาเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของหัวใจและหลอดเลือดลดลงการถดถอยของการเจริญเติบโตมากเกินไปและการเกิดพังผืด
สารยับยั้ง renin โดยตรง
เป็นที่ทราบกันดีว่าสารยับยั้ง ACE และตัวบล็อกตัวรับ ATII เพิ่มกิจกรรมของ renin ผ่านกลไกป้อนกลับ ซึ่งเป็นสาเหตุที่ทำให้ประสิทธิผลของตัวบล็อก RAAS หายไป Renin เป็นตัวแทนของก้าวแรกของน้ำตก RAAS ผลิตโดยเซลล์ juxtaglomerular ของไต Renin ส่งเสริมการสร้าง ATII การหดตัวของหลอดเลือด และการหลั่งอัลโดสเตอโรนผ่าน angiotensinogen และยังควบคุมกลไกการตอบรับอีกด้วย ดังนั้นการยับยั้งเรนินจึงช่วยให้เราสามารถปิดล้อมระบบ RAAS ได้สมบูรณ์ยิ่งขึ้น การค้นหาสารยับยั้งเรนินดำเนินมาอย่างต่อเนื่องตั้งแต่ทศวรรษ 1970; เป็นเวลานานที่ไม่สามารถรับสารยับยั้ง renin ในรูปแบบช่องปากได้เนื่องจากมีการดูดซึมต่ำในระบบทางเดินอาหาร (น้อยกว่า 2%) สารยับยั้งเรนินโดยตรงตัวแรกที่เหมาะสำหรับการใช้ยาในช่องปาก คือ aliskiren ได้รับการจดทะเบียนในปี 2550 Aliskiren มีการดูดซึมต่ำ (2.6%) มีครึ่งชีวิตที่ยาวนาน (24-40 ชั่วโมง) และมีเส้นทางการกำจัดภายนอกไต เภสัชพลศาสตร์ของ aliskiren สัมพันธ์กับระดับ ATII ที่ลดลง 80% ในการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง aliskiren ในขนาด 150-300 มก./วัน ส่งผลให้ SBP ลดลง 8.7-13 และ 14.1-15.8 mmHg ตามลำดับและ DBP - 7.8-10.3 และ 10.3-12.3 มม. ปรอท . ฤทธิ์ลดความดันโลหิตของ aliskiren พบได้ในกลุ่มย่อยต่าง ๆ ของผู้ป่วยรวมถึงผู้ป่วยที่มีอาการเมตาบอลิซึม, โรคอ้วน; ในระดับความรุนแรงนั้นเทียบเคียงได้กับผลของสารยับยั้ง ACE, ตัวบล็อกตัวรับ ATII และยังพบผลเสริมเมื่อใช้ร่วมกับวาลซาแทน, ไฮโดรคลอโรไทอาไซด์และแอมโลดิพีน การศึกษาทางคลินิกจำนวนหนึ่งแสดงให้เห็นผลในการป้องกันอวัยวะของยา: ฤทธิ์ต้านโปรตีนนูริกในผู้ป่วยโรคไตโรคเบาหวาน (การศึกษาหลีกเลี่ยง, n = 599), การถดถอยของกระเป๋าหน้าท้องมากเกินไปในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง (การศึกษา ALLAY, n = 465) ดังนั้น ในการศึกษา AVOID หลังจากการรักษาด้วยยาโลซาร์แทนในขนาด 100 มก./วันเป็นเวลา 3 เดือน และบรรลุระดับความดันโลหิตเป้าหมาย (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
นอกจากนี้ ชุดการศึกษาทางคลินิกของ aliskiren ในการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือดอื่นๆ กำลังดำเนินการเพื่อประเมินผลต่อการพยากรณ์โรคของผู้ป่วย: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000 ) การศึกษาในผู้ป่วยโรค CHF, การศึกษา ALTITUDE ในผู้ป่วยโรคเบาหวานและมีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจสูง, การศึกษา ASPIRE ในผู้ป่วยที่มีการเปลี่ยนแปลงภายหลังภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย
บทสรุป
เพื่อแก้ปัญหาในการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือด การสร้างยาใหม่ที่มีกลไกการออกฤทธิ์ที่ซับซ้อนหลายอย่างยังคงดำเนินต่อไป ส่งผลให้สามารถปิดล้อม RAAS ได้อย่างสมบูรณ์ยิ่งขึ้นผ่านกลไกการควบคุมการไหลเวียนโลหิตและระบบประสาทและกระดูก ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากยาดังกล่าวทำให้ไม่เพียงแต่จะให้ผลความดันโลหิตตกเพิ่มเติมเท่านั้น แต่ยังช่วยให้สามารถควบคุมความดันโลหิตในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงได้ รวมถึงความดันโลหิตสูงที่ดื้อยาด้วย ยาที่มีกลไกการออกฤทธิ์หลายอย่างแสดงให้เห็นถึงข้อดีในฤทธิ์ป้องกันอวัยวะที่เด่นชัดยิ่งขึ้นซึ่งจะป้องกันความเสียหายเพิ่มเติมต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด การศึกษาคุณประโยชน์ของยาใหม่ๆ ที่ขัดขวาง RAAS จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมและการประเมินผลกระทบต่อการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงและโรคหลอดเลือดหัวใจอื่นๆ

วรรณกรรม
1. แคมป์เบลล์ ดีเจ การยับยั้ง Vasopeptidase: ดาบสองคม? // ความดันโลหิตสูง. 2546. ฉบับ. 41. หน้า 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. ยาใหม่ ขั้นตอน และอุปกรณ์สำหรับความดันโลหิตสูง // มีดหมอ. 2555. ฉบับ. 380 หน้า 591-600
3. คอร์ติ อาร์. เบอร์เน็ตต์ เจ.ซี. รูโล เจ.แอล. และคณะ สารยับยั้ง Vasopeptidase: แนวคิดการรักษาแบบใหม่ในโรคหลอดเลือดหัวใจ? // การไหลเวียน. 2544. ฉบับ. 104. หน้า 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. และคณะ การยับยั้ง endopeptidase ที่เป็นกลางและระบบเปปไทด์ natriuretic: กลยุทธ์ที่พัฒนาในการรักษาหลอดเลือดหัวใจ // Eur. ฮาร์ต เจ. 2012, ดอย:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. และคณะ การเปรียบเทียบสารยับยั้ง vasopeptidase, omapatrilat และ lisinopril ต่อความทนทานต่อการออกกำลังกายและการเจ็บป่วยในผู้ป่วยโรคหัวใจล้มเหลว: การทดลองแบบสุ่มของ IMPRESS // Lancet 2543. ฉบับ. 356. หน้า 615-620.
6. แพคเกอร์ เอ็ม., คาลิฟฟ์ อาร์.เอ็ม., คอนสตัม เอ็ม.เอ. และคณะ การเปรียบเทียบ omapatrilat และ enalapril ในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง: Omapatrilat กับ Enalapril การทดลองแบบสุ่มยูทิลิตี้ในการลดเหตุการณ์ (OVERTURE) // การไหลเวียน 2545. ฉบับ. 106. หน้า 920-926.
7. วอร์เนอร์ เค.เค., วิสคอนติ เจ.เอ., แชมเปล เอ็ม.เอ็ม. ตัวบล็อกตัวรับ Angiotensin II ในผู้ป่วยที่มี angioedema ที่เกิดจากสารยับยั้ง ACE // แอน เภสัชกร. 2543. ฉบับ. 34. หน้า 526-528.
8. คอสติส เจ.บี., แพคเกอร์ เอ็ม., แบล็ค เอช.อาร์. และคณะ Omapatrilat และ enalapril ในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง: การทดลอง Omapatrilat Cardiovascular Treatment เทียบกับ Enalapril (OCTAVE) // Am. เจ. ไฮเปอร์เทน. 2547. ฉบับ. 17. หน้า 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. และคณะ เภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของสารยับยั้ง vasopeptidase AVE7688 ในมนุษย์ // Clin เภสัช เธอ. 2549. ฉบับ. 79. ป.49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. และคณะ เภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของ LCZ696 ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง angiotensin receptor neprilysin ที่ออกฤทธิ์คู่ (ARNi) // J. Clin เภสัช 2553. ฉบับ. 50. หน้า 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. และคณะ การลดความดันโลหิตด้วย LCZ696 ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง dual-acting แบบใหม่ของตัวรับ angiotensin II และ neprilysin: การศึกษาแบบสุ่ม, double-blind, placebo-controlled, การศึกษาเปรียบเทียบแบบแอคทีฟ // Lancet 2553. ฉบับ. 375. หน้า 1255-1266.
12. โซโลมอน S.D., Zile M., Pieske B. และคณะ ตัวยับยั้ง angiotensin receptor neprilysin LCZ696 ในภาวะหัวใจล้มเหลวโดยมีส่วนที่ดีดออกที่เก็บรักษาไว้: การทดลองแบบสุ่มควบคุมแบบ double-blind ระยะที่ 2 // มีดหมอ 2555. ฉบับ. 380(9851) ป.1387-1395.
13. เลวิน อี.อาร์. Endothelins // N. อังกฤษ. เจ.เมด. 2538. ฉบับ. 333. หน้า 356-363.
14. ดฮอน เอ็น., ก็อดดาร์ด เจ., โคฮัน ดี.อี. และคณะ บทบาทของ endothelin-1 ต่อความดันโลหิตสูงทางคลินิก: 20 ปีต่อ // ความดันโลหิตสูง 2551. ฉบับ. 52. หน้า 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: สถานที่ในการจัดการความดันโลหิตสูงที่จำเป็น? //เนโฟรล. กดหมายเลข การปลูกถ่าย 2554 0:1-4. ดอย: 10.1093/ndt/gfr704.
16. ครัม เอช., วิสโคเปอร์ อาร์. เจ., ลาคูร์เซียร์ วาย. และคณะ ผลของ bosentan ซึ่งเป็นศัตรูตัวรับ endothelin ต่อความดันโลหิตในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงที่จำเป็น ผู้ตรวจสอบความดันโลหิตสูง Bosentan // N. Engl. เจ.เมด. 2541. ฉบับ. 338. หน้า 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. และคณะ คู่อริตัวรับเอนโดเทลินแบบเลือกสรรเพื่อลดความดันโลหิตในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงที่ดื้อต่อการรักษา: การทดลองแบบสุ่ม, ปกปิดสองทาง, ควบคุมด้วยยาหลอก // มีดหมอ 2552. ฉบับ. 374. หน้า 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. และคณะ ผลลัพธ์ที่แตกต่างโดยใช้คลินิกและความดันโลหิตผู้ป่วยนอก: รายงานการทดลองความดันโลหิตสูงที่ดื้อต่อดารูเซนแทน // ความดันโลหิตสูง 2553. ฉบับ. 56. หน้า 824-830.
19. แมนน์ เจ.เอฟ., กรีน ดี., เจมเมอร์สัน เค. และคณะ Avosentan สำหรับโรคไตโรคเบาหวานอย่างเปิดเผย // J. Am. สังคมสงเคราะห์ เนโฟรล. 2553. ฉบับ. 21. หน้า 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. และคณะ เอ็นไซม์ที่เปลี่ยนเอนโดเทลิน/ตัวยับยั้งเอนโดเพปทิเดสที่เป็นกลาง SLV338 ป้องกันการเปลี่ยนแปลงของหัวใจความดันโลหิตสูงในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับความดันโลหิต // ความดันโลหิตสูง 2554. ฉบับ. 57. หน้า 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. และคณะ การปราบปราม Angiotensin II ในมนุษย์โดยตัวยับยั้ง renin ที่ใช้งานในทางทฤษฎี Aliskiren (SPP100): เปรียบเทียบกับ enalapril // ความดันโลหิตสูง 2545. ฉบับ. 39(1) ป.E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin กับโรคหลอดเลือดหัวใจ: เส้นทางที่น่าเบื่อหรือทิศทางใหม่? // เวิลด์ เจ. คาร์ดิโอ. 2554. ฉบับ. 3(3) ป.72-83.
23. อินเกลฟิงเกอร์ เจ.อาร์. Aliskiren และการบำบัดแบบคู่ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 // N. Engl. เจ.เมด. 2551. ฉบับ. 358(23) ป.2503-2505.
24. Pouleur A.S., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (สำหรับผู้สืบสวน ALLAY) การปราบปรามอัลโดสเตอโรนเป็นสื่อกลางในการถดถอยของกระเป๋าหน้าท้องมากเกินไปในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2554. ฉบับ. 12. หน้า 483-490.
25. เคลลี่ ดี.เจ., จาง วาย., โม จี. และคณะ Aliskiren ซึ่งเป็นสารยับยั้ง renin ชนิดใหม่ ได้รับการปกป้องใหม่ในรูปแบบของโรคไตจากเบาหวานขั้นสูงในหนู // Diabetol 2550. ฉบับ. 50. หน้า 2398-2404.

03.07.2012

เข้าชม 386 ครั้ง

ในภาวะความดันโลหิตสูง (hypertension) ปริมาณของเอนไซม์ Renin ในเลือดจะเพิ่มขึ้น สิ่งนี้นำไปสู่การเพิ่มปริมาณโปรตีน Angiotensin 2 ในเลือดและเนื้อเยื่อของร่างกายอย่างต่อเนื่องและยาวนาน Angiotensin 2 มีฤทธิ์ vasoconstrictor ส่งเสริมการกักเก็บโซเดียมและน้ำในร่างกายซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของความดันโลหิต . angiotensin 2 ในระดับสูงในเลือดและเนื้อเยื่อเป็นเวลานานทำให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องนั่นคือความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดง สารยับยั้ง Renin เป็นสารยาที่รวมกับ Renin ซึ่งส่งผลให้ Renin ถูกทำให้เป็นกลางและสูญเสียการทำงานของเอนไซม์ สิ่งนี้เชื่อมโยงถึงกันทำให้ระดับของ angiotensin 2 ในเลือดและเนื้อเยื่อลดลง - ความดันโลหิตลดลง

AT2 มีฤทธิ์หดตัวของหลอดเลือด ส่งเสริมการกักเก็บโซเดียมและน้ำในร่างกาย สิ่งนี้นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของปริมาณการไหลเวียนของเลือด ประการที่สอง มีความแรงของการหดตัวของหัวใจเพิ่มขึ้น ทั้งหมดนี้ทำให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้นทั้งซิสโตลิก (บน) และไดแอสโตลิก (ล่าง) ยิ่งระดับ Renin ในเลือดสูง ระดับ AT2 ในเลือดก็จะยิ่งสูง ความดันโลหิตก็จะยิ่งสูงขึ้น

ลำดับของการเปลี่ยนแปลงของเอนไซม์: Renin + Angiotensinogen = Angiotensin 1 + ACE = Angiotensin 2 เรียกว่า ระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน (RAS)หรือ ระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน-อัลโดสเตอโรน (RAAS). โดยการเปิดใช้งาน (กิจกรรมที่เพิ่มขึ้น) ของ RAS เราหมายถึงการเพิ่มระดับ Renin และ AT2 ในเลือด

ระดับ Renin ในเลือดสูงส่งผลให้ระดับ AT2 ในเลือดและเนื้อเยื่อเพิ่มขึ้น ระดับ AT2 ในเลือดและเนื้อเยื่อในระดับสูงเป็นเวลานานทำให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องนั่นคือ -

การลดลงของระดับ Renin ในเลือดสัมพันธ์กันทำให้ระดับ AT2 ในเลือดและเนื้อเยื่อลดลง - ความดันโลหิตลดลง

สารยับยั้งเรนิน– สารยาที่รวมกับ Renin ซึ่งส่งผลให้ Renin ถูกทำให้เป็นกลาง สูญเสียการทำงานของเอนไซม์ และกิจกรรมของเอนไซม์ Renin ในเลือดลดลง Renin จับกับสารยับยั้ง Renin สูญเสียความสามารถในการสลาย angiotensinogen ไปเป็น AT1 ในเวลาเดียวกันระดับ AT2 ในเลือดและเนื้อเยื่อลดลงซึ่งเชื่อมโยงถึงกัน - ความดันโลหิตลดลง, กิจกรรมของ RAS ลดลง, การไหลเวียนของเลือดดีขึ้น, ปริมาณเลือดไปยังอวัยวะและเนื้อเยื่อของ ร่างกาย.

อลิสคิเรนเป็นตัวยับยั้ง Renin ตัวแรกและตัวเดียวในปัจจุบันที่มีการทดลองทางคลินิกทุกขั้นตอน และได้รับการแนะนำสำหรับการรักษาความดันโลหิตสูงตั้งแต่ปี 2550

สารยา อลิสคิเรนผลิตโดยอุตสาหกรรมยาภายใต้ชื่อทางการค้า (เชิงพาณิชย์):

1. ราซิเลซในรูปแบบของผลิตภัณฑ์ยาง่าย ๆ ที่มีสารยาเพียงชนิดเดียว - Aliskiren;
2. โค-ราซิเลซในรูปแบบของยารวม (ซับซ้อน) ที่มียาสองชนิด: Aliskiren สารยับยั้ง renin และยาขับปัสสาวะ Hydrochlorothiazide (saluretic, ยาขับปัสสาวะ thiazide)

คุณสามารถโพสต์บทวิจารณ์และความคิดเห็นของคุณเกี่ยวกับการใช้ Aliskiren ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง renin ในการรักษาความดันโลหิตสูงได้ที่ด้านล่างนี้