Лечение первичного билиарного цирроза. Билиарный цирроз: классификация, причины, симптомы.

Билиарный цирроз печени - особая форма цирроза печени, развивающаяся в связи с длительным поражением желчных путей и холестазом. Первичный билиарный цирроз печени - аутоиммунное заболевание печени, начинающееся как хронический деструктивный негнойный холангит, длительно протекающий без выраженной симптоматики, приводящий к развитию длительного холестаза и лишь на поздних стадиях к формированию цирроза печени.

Впервые заболевание было описано Аддисоном и Галлом в 1851 г., а затем - Хано. Из-за высокого уровня холестерина в сыворотке и наличия ксантом на коже заболевание стали называть ксантоматозным билиарным циррозом. Термин «первичный билиарный цирроз» предложили Аренс и соавт. Этот термин не совсем точен, так как на ранних стадиях заболевания узлы регенерации не выявляются и цирроза ещё нет. Более правильным было бы название «хронический негнойный деструктивный холангит», однако оно не вытеснило общепринятый термин «первичный билиарный цирроз».

Эпидемиология

Первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ) является наиболее частым хроническим холестатическим заболеванием печени у взрослых. Более 90 % случаев встречается у женщин в возрасте 35-70 лет. Распространенность заболевания - 23-25 больных на 1 млн. взрослого населения. Отмечается групповая заболеваемость в семьях.

Первичный билиарный цирроз встречается по всему миру. Заболеваемость в разных странах и в разных областях одной страны значительно различается. Увеличение заболеваемости связано с повышением осведомлённости врачей, улучшением диагностики, в частности с возможностью постановки реакции на сывороточные АМА, и выявлением больных на ранних стадиях заболевания, протекающих с минимальной симптоматикой. Заболевание может иметь семейный характер; первичный билиарный цирроз описан у сестёр, близнецов, у матерей и дочерей. В Нью-Йорке частота развития первичного билиарного цирроза в семьях составила 1,33%, а в Лондоне - 5,5%. Обычно заболевание передаётся от матерей дочерям, причём во втором поколении оно развивается в более молодом возрасте. У родственников больных чаще, чем в популяции, встречаются циркулирующие АМА.

В исследовании, проведённом в Шеффилде (Англия), была выявлена связь первичного билиарного цирроза с определённым источником водоснабжения. Однако особенных факторов, связанных с этим источником, выявить не удалось. В исследовании, выполненном в Онтарио (Канада), расовой и географической предрасположенности не наблюдалось. Для уточнения роли этих факторов требуются дополнительные эпидемиологические исследования.

Существует связь между заболеваемостью первичного билиарного цирроза и антигенами гистосовместимости. Среди белого населения США, болеющего первичным билиарным циррозом, часто обнаруживался антиген HLA-DRw8.

Антиген C4A-QO и аллель HLA класса III выявляются при многих аутоиммунных заболеваниях. При генетическом типировании аллель C4A-QO обнаруживался чаще, чем у здоровых лиц, и весьма значительная часть больных первичным билиарным циррозом имели и DRw8, и аллели C4A-QO. У матери и двух сестёр, страдавших первичным билиарным циррозом, гаплотип антигенов гистосовместимости оказался одинаковым. Антигены HLA класса III относятся к системе комплемента. Это позволяет объяснить частичную недостаточность С4А-компонента комплемента у больных с первичным билиарным циррозом. Кроме того, у немцев выявлена связь первичного билиарного цирроза с генотипом DRB1*0301 HLA, а у японцев - с DRB1*0803 HLA.

Все эти наблюдения трудно объединить. Они показывают, что в патогенезе первичного билиарного цирроза значительную роль играет иммуногенетический фон, обусловливающий наследственную предрасположенность. Нельзя исключить значение факторов среды, особенно инфекций; эти факторы влияют преимущественно на предрасположенных к заболеванию лиц.

Причины первичного билиарного цирроза печени

Его причина неизвестна, но есть подозрение на аутоиммунный механизм, так как более чем в 95 % случаев выявляются антитела к антигенам, расположенным на внутренних митохондриальных мембранах. Эти антимитохондриальные антитела не являются цитотоксичными и не вовлечены в разрушение желчных протоков.

CD4 nCD8 Т-лимфоциты являются типичными медиаторами воспаления в слое эпителия мелких желчных протоков. Наблюдается пролиферация желчных протоков. Желчные кислоты поддерживают и вызывают воспаление паренхимы печени, приводя к развитию фиброза в перипортальных зонах. В конечном итоге, воспаление уменьшается, а фиброз печени прогрессирует в цирроз.

Причины первичного билиарного цирроза печени неизвестна. Определенную роль могут играть генетические факторы, доказательством чего служат семейные случаи заболевания, правда, частота их невелика (1-7%).

Первичный билиарный цирроз печени - пример нарушения иммунорегуляции, при котором утрачивается толерантность к тканям, несущим большое количество антигенов гистосовместимости. Как и почему в жёлчных протоках происходят эти нарушения и какова природа этих «аутоантигенов», неизвестно. Пусковыми факторами иммунопатологической реакции могут послужить вирусные, бактериальные, некоторые другие неоантигены, возможно, просто нарушение иммунорегуляции.

Во многих отношениях первичный билиарный цирроз напоминает болезнь «трансплантат против хозяина», наблюдаемую, например, после пересадки костного мозга, когда иммунная система становится сенсибилизированной к чужеродным белкам системы HLA. При этих заболеваниях в жёлчных протоках развиваются сходные структурные изменения. Поражаются другие протоки, эпителий которых содержит большие количества антигенов класса II HLA, например протоки слёзных желез и поджелудочной железы. Заболевание может протекать по типу сухого синдрома.

У больных первичным билиарным циррозом печени часто обнаруживаются HLADR3, DR4, DR2.

Факторы риска

Первичный билиарный цирроз печени связан с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, синдром Шегрена, CREST-синдром, аутоиммунный тиреоидит и тубулярный почечный ацидоз, при которых также предполагается аутоиммунный механизм развития.

Патогенез

Основные патогенетические факторы первичного билиарного цирроза:

1. Развитие аутоиммунных реакций, направленных против желчных протоков.

В основе первичного билиарного цирроза печени лежат асептический аутоиммунный деструктивный холангит и холангиолит, что связано с образованием аутоантител к внутрипеченочным желчным путям (междольковым и септальным желчным протокам). В качестве мишени иммунной агрессии выступают антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) желчных протоков. На мембранах билиарного эпителия под влиянием гиперпродукции у-интерферона Т-лимфоцитами и натуральными киллерами происходит экспрессия антигенов HLA I и II классов. В итоге клетки желчных протоков становятся объектом воздействия цитотоксических Т-лимфоцитов и антител. Основными антителами, имеющими ведущее патогенетическое значение, являются антитела к внутренней мембране желчных протоков - антимитохондриальные антитела. В настоящее время известны антитела к 9 антигенам внутренней и внешней митохондриальной мембраны. Антитела к антигену внутренней мембраны митохондрий М 2 обнаруживают почти во всех случаях первичного билиарного цирроза печени и считают их патогномоничными. Антимитоховдриальные антитела (к антигену митохондрий М 4) выявляются при первичном билиарном циррозе печени, сочетающемся с аутоиммунным гепатитом, к антигену митохондрий М 8 - при быстропрогрессирующей форме первичного билиарного цирроза печени, к антигену М 9 - на ранних стадиях первичного билиарного цирроза печени.

Антимитохондриальные антитела относятся к классу IgM. Формируются иммунные комплексы, содержащие гепатобили-арные и митохондриальные антигены, антимитохондриальные антитела и С3-фракцию комплемента. Иммунные комплексы в большом количестве циркулируют в крови и откладываются в желчных протоках, вызывая иммунное воспаление - аутоиммунный небактериальный холангит и холангиолит. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера) при первичном билиарном циррозе печени не способны элиминировать иммунные комплексы, что создает предпосылки для длительной персистенции иммунного воспаления.

Антимитохондриальные антитела (АМА) выявляются в крови почти 100% больных с первичным билиарным циррозом. Они не являются органе- или видоспецифичными. Антигены, против которых направлены эти антитела, находятся на внутренней мембране митохондрий. Для сыворотки больных с первичным билиарным циррозом специфичен антигенный компонент М2. Выявлено четыре антигенных полипептида М2, все они входят в состав пируват-дегидрогеназного (ПДГ) комплекса ферментов митохондрий. El-2-оксокислотодегидрогеназный комплекс с молекулярной массой 50 кДа, Е2 - комплекс дигидролипоамидацилтрансферазы с молекулярной массой 74 кДа, Е3-2-оксоглутаратный комплекс с молекулярной массой 50 кДа. В ПДГ входит и белок Х (52 кДа), который перекрестно реагирует с Е2. Е2 и компоненты комплекса М2 можно выявлять с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Это исследование позволяет диагностировать первичный билиарный цирроз в 88% случаев. Его специфичность составляет 96%. При отсутствии антител к М2 в сыворотке диагноз первичным билиарным циррозом маловероятен. Проведение специфического чувствительного ИФА далеко не всегда возможно; в таких случаях обычно проводят исследование сыворотки на антитела к митохондриям с помощью непрямой иммунофлюоресценции, используя в качестве субстрата почку крысы. Это сложная методика, которая в лабораториях, не имеющих достаточного опыта, может дать ложноотрицательные результаты.

Существуют другие митохондриальные антигены и антитела. Анти-М9-антитела выявляют на ранних стадиях первичного билиарного цирроза, их можно обнаружить также у здоровых родственников больных и у лаборантов, работающих с сывороткой больных с первичным билиарным циррозом. Анти-М9-антитела имеются у 10-15% здоровых людей. При наличии М2 могут выявляться также М4 и М8; возможно, их наличие свидетельствует о более прогрессирующем течении заболевания. М3 связывают с реакциями на лекарства, Мб - с приёмом ипрониазида, а М5 - с системными заболеваниями соединительной ткани.

Антинуклеарные антитела (AHA) к полипептиду с молекулярной массой 200 кДа вызывают перинуклеарное свечение у 29% больных с первичным билиарным циррозом. Их связь с АМА при первичном билиарном циррозе не выяснена.

Наряду с антимитохондриальными антителами при первичном билиарном циррозе печени обнаруживаются и другие антитела: антинуклеарные (в 20-40% случаев); антитела к компонентам гладкой мускулатуры (в 10-50%); антитела к компонентам желчных протоков (в 60%); ревматоидный фактор; антитиреоидные, антилимфоцитарные, антитромбоцитарные антитела; антитела к рибонуклеопротеину, к ацетилхолиновому рецептору. Однако наиболее характерны антимитохондриальные антитела, они выявляются у 80-100% больных первичном билиарном циррозе печени.

1. Экспрессия межклеточных адгезивных молекул на эпителиальных клетках билиарных канальцев.

В последние годы установлена большая патогенетическая роль определенного класса клеточных мембранных белков - межклеточных адгезивных молекул (МКАМ). Индукция и поддержание Т-клеточной цитотоксичности в эпителии билиарных канальцев осуществляется посредством адгезии лимфоцитов к клеткам-мишеням и иммуноцитам. В свою очередь адгезия лимфоцитов реализуется через взаимодействие лейкоцитарного антигена и межклеточных адгезивных молекул МКАМ-1 и МКАМ-2.

Экспрессия МКАМ-1 на эпителиальных клетках билиарных канальцев наблюдается только у больных первичным билиарным циррозом печени и первичным склерозирующим холангитом.

МКАМ-1 является ключевым медиатором адгезии лимфоцитов, следовательно, повышенная экспрессия этих молекул в межлобулярныхдуктулах увеличивает их повреждение, опосредованное 1-клетками.

1. Развитие гиперчувствительности замедленного типа.

В ответ на митохондриальные антигены эпителия желчных протоков развивается реакция гиперчувствительности замедленного типа, которая вызывает цитолиз эпителия внутрипеченочных желчных путей (антигенспецифический или антителозависимый-К-клеточный). Этому способствует экспрессия МКАМ-1 на эпителиальных клетках билиарных канальцев.

1. Нарушение в субпопуляциях Т-лимфоцитов.

У больных первичным билиарным циррозом печени развивается врожденный или приобретенный дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов и значительное повышение активности Т-лимфоцитов-хелперов, что способствует развитию аутоиммунных реакций по отношению к компонентам билиарных канальцев.

1. Нарушение метаболизма желчных кислот.

Повреждение эпителия желчных ходов приводит к поступлению желчных кислот в перидуктулярные пространства, что способствует развитию воспалительных реакций, фиброза, формированию цирроза печени.

Симптомы первичного билиарного цирроза печени

Приблизительно у 30-50 % пациентов заболевание начинается без клинических проявлений; первичный билиарный цирроз печени выявляется случайно по изменениям в функциональных печеночных тестах, при этом обычно определяется повышение щелочной фосфатазы. Симптомы или признаки могут появляться на любой стадии заболевания и включать усталость или симптомы холестаза (и, как результат, мальабсорбцию жира и дефицит витаминов, остеопороз), гепатоцеллюлярной дисфункции или цирроза печени. Симптомы обычно появляются постепенно. Кожный зуд, усталость или оба признака вместе являются начальными симптомами у более чем 50 % пациентов и могут опережать появление других симптомов на месяцы или годы. Другие общие признаки при развитии заболевания включают увеличение печени, уплотнение, легкую болезненность (25 %); спленомегалию (15 %); гиперпигментацию (25 %); ксантелазмы (10 %) и желтуху (10 %). В конечном итоге, развиваются все симптомы и осложнения цирроза печени. Также могут развиться периферическая нейропатия и другие аутоиммунные нарушения, связанные с ПБЦ.

Первичным билиарным циррозом печени болеют преимущественно женщины, чаще в возрасте 35-50 лет. Мужчины болеют первичным билиарным циррозом очень редко. болеют преимущественно женщины, чаще в возрасте 35-50 лет. Мужчины болеют первичным билиарным циррозом очень редко.

Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда, не сопровождающегося желтухой. Вначале больные, как правило, обращаются к дерматологу. Желтуха может отсутствовать, но в большинстве случаев она развивается в течение 6 мес - 2 лет после появления зуда. Примерно в четверти случаев желтуха и зуд появляются одновременно. Развитие желтухи до появления зуда наблюдается крайне редко; наличие желтухи без зуда нехарактерно для любой стадии заболевания. Зуд может появиться во время беременности и быть расценён как холестатическая желтуха последнего триместра. Больных часто беспокоят постоянные боли в правом верхнем квадранте живота (17%). Со временем они могут исчезнуть. Для уточнения диагноза необходимо эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Часто отмечается повышенная утомляемость.

Начальная стадия первичного билиарного цирроза

1. Кожный зуд - самый характерный симптом начального периода первичного билиарного цирроза. Вначале кожный зуд может быть непостоянным, затем становится постоянным, мучительным, усиливающимся ночью и после теплой ванны.

Чаще всего кожный зуд сочетается с желтухой, но у некоторых больных он предшествует желтухе, которая может появиться спустя лишь несколько месяцев и даже лет. Кожный зуд сопровождается расчесами, а нередко и инфицированием кожи. Зуд настолько сильно беспокоит больных, что может казаться невыносимым, больные почесываются даже во сне. Кожный зуд обусловлен накоплением в крови желчных кислот и раздражением ими кожных нервных окончаний. Предполагается также, что печень вырабатывает особые вещества - пруритогены, вызывающие кожный зуд. Наблюдается лихенизация кожи (утолщение, огрубление, подчеркнутость ее рисунка).

1. Темно-коричневая пигментация кожи - наблюдается у 55-60% больных в начальной стадии болезни. Она обусловлена отложением меланина, появляется сначала в области лопаток, затем в области разгибательной поверхности суставов и на остальных участках тела.
2. Медленно нарастающая желтуха холестатического типа - в раннем периоде первичного билиарного цирроза встречается приблизительно у 50% больных. Быстро нарастающая желтуха в раннем периоде заболевания считается прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о высокой активности и быстром прогрессировании заболевания.
3. Ксантелазмы - наблюдаются у 20-35% больных. Они представляют собой возвышающиеся над кожей образования желтого цвета мягкой консистенции, обусловленные отложением холестерина. Ксантелазмы локализуются преимущественно в области верхних век, но могут обнаруживаться также на ладонях, груди, спине, разгибательной поверхности локтей, коленных суставов, ягодицах.
4. Внепеченочные проявления - «печеночные ладони», «сосудистые звездочки» в начальном периоде первичного билиарного цирроза встречаются очень редко (лишь у отдельных больных).
5. Гепатомегалия - характерный признак первичного билиарного цирроза, выявляется у большинства больных. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2-3 см, она плотна, край ее гладкий, заострен.
6. Спленомегалия - выявляется у 50-60% больных, степень спленомегалии невелика, признаков гиперспленизма нет.
7. Неспецифические симптомы - в начальной стадии первичного билиарного цирроза могут наблюдаться боли в области правого подреберья, в суставах, миалгии, диспепсические явления (отсутствие аппетита, тошнота, горечь во рту), возможно повышение температуры тела.

Развернутая стадия первичного билиарного цирроза

1. Общие симптомы (неспецифические проявления). В развернутой стадии первичного билиарного цирроза неспецифические симптомы заболевания резко выражены. Больных беспокоит резко выраженная общая слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр (иногда до фебрильных), значительное снижение массы тела, отсутствие аппетита.
2. Кожный зуд, изменения кожи и ее придатков. В этой стадии продолжается мучительный кожный зуд. Пигментированная кожа утолщается, грубеет, особенно в области ладоней и на подошвах, в далеко зашедшей стадии появляется плотный отек кожи (напоминающий склеродермию, сходство еще более усиливает пигментация). Видны следы многочисленных расчесов, которые могут инфицироваться. Часто наблюдаются очаги депигментации (напоминают витилиго), папулезная, везикулярная сыпь, после вскрытия пузырьков остаются корочки. Возможна пигментация ногтей и утолщение их в виде часовых стеклышек, концевые фаланги пальцев кистей утолщаются в виде барабанных палочек. В редких случаях отмечается усиленный рост волос на лице и конечностях. Характерны ксантелазмы. Характерно появление «печеночных ладоней» и «сосудистых звездочек».
3. Увеличение печени и селезенки. В развернутой стадии первичного билиарного цирроза печень резко увеличивается, становится плотной, край ее заостряется. Значительно увеличиваются размеры селезенки, у некоторых больных развивается синдром гиперспленизма (панцитопения).
4. Синдром портальной гипертензии. В развернутой стадии первичного билиарного цирроза характерно развитие синдрома портальной гипертензии, в частности, определяются варикозно расширенные вены пищевода и желудка, возможны кровотечения из них. Однако асцит в этой стадии бывает нечасто, он более характерен для заключительной (терминальной) стадии болезни.
5. Синдром мальабсорбции жирорастворимых витаминов. Нарушение секреции и экскреции желчи приводит к атрофии ворсинок тонкого кишечника и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов D, А, К. Дефицит витамина D проявляется следующей симптоматикой:

• развивается остеопороз, для которого характерны боли в суставах («билиарный ревматизм»), костях, ребрах, позвонках; патологические переломы; кифозы; обнаружение зон разрежения костной ткани на рентгенограммах костей (ребер, лопаток, таза, шейки ребра и др.).
• разрушается твердая пластина зубов, расшатываются и выпадают зубы.

Уменьшение всасывания витамина А способствует трофическим нарушениям кожи, увеличению ее сухости, а также нарушениям зрения.

Нарушение всасывания витамина К способствует развитию геморрагического синдрома, что усугубляется также нарушением синтеза в печени протромбина и других прокоагулянтов.

1. Системные проявления. Для развернутой стадии первичного билиарного цирроза закономерна также системность поражений различных внутренних органов:

• синдром Шегрена выявляется у 70-100% больных при наличии выраженного холестаза. Проявления синдрома Шегрена могут оказаться слабовыраженными и нераспознанными, тем более, что в субъективной симптоматике болезни доминирует интенсивный кожный зуд.
• эндокринные нарушения проявляются нарушением функции яичников у женщин (аменорея, дисменорея), нарушением функции яичек у мужчин (снижение libido sexualis, половая слабость, редукция вторичных половых признаков, атрофия яичек, уменьшение размеров полового члена); развитием гипофункции коры надпочечников; гипоталамуса; недостаточностью инкреторной функции поджелудочной железы в виде нарушенной толерантности к глюкозе или манифестного сахарного диабета;
• поражение легких в виде диффузного пневмосклероза (деформация легочного рисунка, тяжистые, петлистые, ячеистые тени на рентгенограммах легких) и фиброзирующего альвеолита.
• поражение почек характеризуется развитием гломерулонефрита, тубулоинтерстициального нефрита;
• нарушение функции системы пищеварения проявляется хроническим гастритом, дуоденитом, развитием дуоденостаза, гипотонией тонкой кишки. Нередко развивается хронический панкреатит со снижением секреторной функции поджелудочной железы и стеатореей;
• увеличение периферических лимфоузлов.

Системные проявления первичного билиарного цирроза обусловлены перекрестными иммунными реакциями, развивающимися вследствие общности тканевых антигенов внутрипеченочных желчных протоков, слюнных желез, почек, других внутренних органов и эндокринных желез, а также в связи с наличием васкулита различных органов.

1. Сопутствующие заболевания.

Описано сочетание первичного билиарного цирроза почти со всеми известными аутоиммунными заболеваниями. Особенно часто он сочетается с системными заболеваниями соединительной ткани, в частности с ревматоидным артритом, дерматомиозитом, смешанным заболеванием соединительной ткани и системной красной волчанкой.

В 4% случаев первичного билиарного цирроза сочетается со склеродермией, может сочетаться и с CREST-синдромом. Склеродермия обычно ограничивается склеродактилией, могут вовлекаться лицо, предплечья и голени. Встречается кератоконъюнктивит. У этих больных обычно выявляются Ro-антитела с молекулярной массой 20-52 кДа. Сухость во рту и в глазах выявляется почти у 75% больных; в некоторых случаях в сочетании с артритом эти проявления составляют полный синдром Шегрена.

Другие сопутствующие кожные поражения включают иммунокомплексный капиллярит и красный плоский лишай. Аутоиммунный тиреоидит развивается примерно в 20% случаев. Описано развитие диффузного токсического зоба.

Возможна атрофия ресничек тощей кишки, напоминающая целиакию. Другим редким сочетанным заболеванием может быть язвенный колит.

Показана возможность развития при первичном билиарном циррозе аутоиммунной тромбоцитопении и появления аутоантител к рецепторам инсулина.

Осложнения со стороны почек включают IgM-ассоциированный мембранозный гломерулонефрит.

В результате отложения меди в дистальных почечных канальцах может развиваться почечный канальцевый ацидоз. Другими проявлениями повреждения канальцев почек могут служить гипоурикемия и гиперурикозурия. В 35% случаев развивается бактериурия, которая может протекать бессимптомно.

Описано сочетание первичного билиарного цирроза с селективной недостаточностью IgA. Это показывает, что IgA-зависимые иммунные механизмы не принимают участия в патогенезе заболевания.

Риск развития рака молочной железы у больных с первичным билиарным циррозом в 4,4 раза больше, чем в популяции.

Выявлено сочетание первичного билиарного цирроза с поперечным миелитом, развивающимся вследствие ангиита и некротизирующей миелопатии. Часто встречается изменение пальцев в виде барабанных палочек, может развиться гипертрофическая остеоартропатия.

В результате снижения оттока жёлчи, а возможно, и иммунного повреждения панкреатического протока развивается недостаточность поджелудочной железы.

Камни жёлчных протоков, обычно пигментного типа, при ЭРХПГ наблюдались в 39% случаев. Иногда они сопровождаются клиническими проявлениями, но редко перемещаются в общий жёлчный проток.

Нарушения газообмена в лёгких, по-видимому, связаны с выявляемыми при рентгенологическом исследовании узелками и интерстициальным фиброзом. При биопсии лёгких выявляют поражение интерстициальной ткани лёгких. Кроме того, описано образование в интерстиции лёгких гигантоклеточных гранулём. У таких больных часто развивается синдром Шегрена с образованием Ro-антител.

CREST-синдром сопровождается интерстициальным пневмонитом и поражением лёгочных сосудов.

При компьютерной томографии у 81% больных в желудочно-печёночной связке и в воротах печени обнаруживаются увеличенные (лимфатические) узлы. Наблюдается увеличение также околосердечных и брыжеечных узлов.

У мужчин первичный билиарный цирроз может сочетаться с лимфогранулематозом, раком толстой кишки, бронхов, предстательной железы.

Терминальная стадия первичного билиарного цирроза

Клинические проявления в терминальной стадии (стадии декомпенсированной печеночной недостаточности и портальной гипертензии) те же, что и во II стадии, но значительно более выраженные и неуклонно прогрессирующие. Кроме того, характерны выраженные явления декомпенсированной портальной гипертензии (отеки, асцит, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желудка, геморроидальных вен), истощение больных, тяжело протекающий синдром мальабсорбции, поражение почек.

В терминальной стадии возможно уменьшение и даже исчезновение кожного зуда. Прогрессирует печеночная, гепаторенальная недостаточность, развивается тяжелая печеночная энцефалопатия, которая заканчивается печеночной комой.

Основными причинами смерти больных первичным билиарным циррозом являются печеночная кома, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желудка.

«Бессимптомный» больной

Широкое распространение автоматизированных биохимических исследований привело к более частому выявлению случаев заболевания на бессимптомной стадии, обычно по повышению уровня щелочной фосфатазы в сыворотке. При биопсии печени, проводимой у лиц с титром АМА 1:40 и выше, почти всегда выявляются изменения, обычно соответствующие картине первичного билиарного цирроза, даже если обследуемого ничего не беспокоит и уровень щелочной фосфатазы в сыворотке нормальный.

Первичный билиарный цирроз может быть диагностирован у больных, проходящих обследование по поводу заболеваний, которые могут сочетаться с ним, например по поводу системных заболеваний соединительной ткани или заболеваний щитовидной железы, а также при отягощённом семейном анамнезе.

При клиническом обследовании признаки заболевания могут отсутствовать. АМА обнаруживаются всегда. Уровень щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке может быть нормальным или слегка повышенным. Уровень холестерина и трансаминаз может быть неизменённым.

Течение первичного билиарного цирроза

Продолжительность жизни больных при бессимптомном течении обычно составляет 10 лет. При клинических проявлениях заболевания и желтухе продолжительность жизни составляет около 7 лет.

Вследствие стеатореи может развиваться диарея. Медленно уменьшается масса тела. Больных больше всего беспокоит утомляемость, но их обычный образ жизни, как правило, не нарушается. Заболевание протекает без лихорадки; боль в животе наблюдается редко, но может быть длительной.

Часто наблюдаются ксантомы на коже, которые иногда появляются остро, однако во многих случаях болезнь протекает без образования ксантом; в терминальной стадии заболевания ксантомы могут исчезнуть.

Кожа на пальцах, лодыжках и голенях утолщается и грубеет. Ксантоматоз может вызывать периферическую полиневропатию, которая проявляется болями в пальцах рук (особенно при открывании дверей) и ног. На спине может сохраняться область неповреждённой кожи в виде крыльев бабочки, до которой невозможно дотянуться и на которой нет следов расчесов.

Изменения костей развиваются как осложнение хронического холестаза и особенно выражены при значительной желтухе. На далеко зашедших стадиях больных беспокоят боли в спине и по ходу рёбер, иногда развиваются патологические переломы.

Часто образуются язвы в двенадцатиперстной кишке, которые осложняются кровотечением.

Невыраженный (поддается лечению диуретиками)

Умеренный, несмотря на терапию диуретиками

ПВ (увеличение в секундах)

Альбумин (г/дл)

Билирубин (мг/дл)

1 Классификация оценок: 5-6 баллов - класс А (низкий риск); 7-9 баллов - класс В; 10-15 баллов - класс С (высокий риск).

• Стадия 1: нарушение сна; снижение концентрации; депрессия, чувство тревоги или раздражительность.
• Стадия 2: сонливость; дезориентация; снижение кратковременной памяти; расторможенное поведение.
• Стадия 3: сомноленция; спутанность сознания; амнезия; гневливость; паранойя или другое аномальное поведение.
• Стадия 4: кома.

Макроскопически печень увеличена, зеленоватого цвета, в воротах печени определяются увеличенные лимфоузлы.

По данным пункционной биопсии выделяют 4 морфологических стадии эволюции первичного билиарного цирроза печени.

1. Стадия негнойного деструктивного холангита: воспалительная инфильтрация и деструкция междольковых (портальных) и септальных желчных протоков с гранулематозной реакцией. Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, эозинофилами. Инфильтрат портальных трактов, как правило, не проникает глубоко в паренхиму, в печеночные дольки неглубоко проникают лишь отдельные лимфоциты или группы лимфоцитов. При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживается нарушение целостности базальной мембраны. Возле пораженных желчных протоков обнаруживаются гранулемы, состоящие из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток. Гистологических признаков холестаза в этой стадии еще нет.
2. Стадия пролиферации холангиол и перидуктулярный фиброз. В портальных трактах наряду с лимфоплазмоклеточной инфильтрацией и разрушающимися желчными протоками появляются очаги пролиферации билиарного эпителия, которые распространяются в перипортальные отделы долек вместе с инфильтратами. Появляется специфический для первичного билиарного цирроза признак - «пустые портальные тракты», воспалительные инфильтраты которых не содержат желчных протоков. Вокруг сохранившихся билиарных протоков разрастается соединительная ткань. В связи с редукцией желчных протоков развивается холестаз. В дальнейшем число гранулем в печени уменьшается, многие из них подвергаются фиброзу.
3. Фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации печени.

В этой стадии формируются соединительнотканные прослойки, отходящие от портальных трактов и соединяющиеся с соседними трактами (портопортальные септы), а также соединяющие центральные вены с портальными трактами (портоцентральные септы). Снижается пролиферация желчных протоков, нарастает редукция междольковых и септальных желчных протоков, что, естественно, ведет к усилению холестаза. Наряду с этим усиливается клеточная инфильтрация паренхимы, некрозы гепатоцитов более многочисленны, увеличивается фиброз, формируются монолобулярные псевдодольки.

1. Заключительная стадия.

Эта стадия характеризуется всеми признаками крупноузлового или смешанного цирроза печени с выраженным холестазом на фоне обеднения паренхимы желчными канальцами.

Диагностика первичного билиарного цирроза печени

Первичный билиарный цирроз печени подозревается у женщин средних лете классическими признаками или изменениями в биохимических анализах, указывающих на холестаз: повышение уровня щелочной фосфатазы и гаммаглутамил-транспептидазы, но минимальные изменения уровня аминотрансфераз (АЛТ и ACT). На ранних стадиях уровень билирубина в сыворотке обычно в пределах нормы; его повышение указывает на прогрессирова-ние заболевания и неблагоприятный прогноз. Уровень IgM в сыворотке заметно повышен. Положительный результат при определении антимитохондриальных антител сыворотки крови (иногда также положительны в низких титрах при аутоиммунном гепатите типа 1) уверенно указывает на диагноз. Другие аутоантитела у пациентов с ПБЦ включают ревматоидный фактор (66 %), антигладкомышечные антитела (66 %), антитиреоидные антитела (40 %) и антинуклеарные антитела (35 %). Биопсия печени обычно выполняется для подтверждения диагноза и выявления ранних патогномоничных симптомов поражения желчных протоков в течение заболевания. Однако первичный билиарный цирроз печени имеет четыре стадии, и по мере прогрессирования фиброза становится морфологически неотличимым от других форм цирроза печени.

Должна быть исключена внепеченочная билиарная обструкция, при необходимости для этого используют инструментальные методы исследования (в том числе УЗИ, магнитно-резонансную холангиопанкреатографию и, по показаниям, ЭРХПГ).

Лабораторные данные

1. Общий анализ крови: признаки анемии, увеличение СОЭ, в активном периоде заболевания возможен лейкоцитоз, при развитии синдрома гиперспленизма панцитопения.
2. Общий анализ мочи: протеинурия, билирубинурия, отсутствие уробилина. Анализ кала на стеркобилин слабо положительный или отрицательный, кал слабо окрашен или обесцвечен (ахолия).
3. Биохимический анализ крови: характерен биохимический синдром холестаза - гипербилирубинемия (преимущественно за счет увеличения конъюгированной фракции билирубина); при полном прекращении оттока желчи гипербилирубинемия достигает 250-340 мкмоль/л, увеличение содержания в крови щелочной фосфатазы, 5-нуклеотвдазы, у-глютамилтранспептидазы, желчных кислот (особенно литохолевой), меди, холестерина, бета-липопротеинов, фосфолипидов, неэстерифицированных жирных кислот; уменьшение содержания в крови железа. Активность вышеназванных ферментов холестаза повышается при первичном билиарном циррозе уже на ранних стадиях. Повышается также активность аминотрансфераз в сыворотке крови, увеличивается содержание у- и бета-глобулинов, снижается уровень альбуминов.
4. Иммунологический анализ крови: снижено общее количество Т-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов, а также Т-лимфоцитов-супрессоров. Характерно повышение количества циркулирующих иммунных комплексов. Увеличено содержание в крови IgM, нередко также IgA и IgG.

Чрезвычайно характерно обнаружение антимитохондриальных антител (АМА), они выявляются уже на ранних стадиях заболевания. Титр АМА коррелирует со степенью активности, стадией и гистологическими проявлениями первичного билиарного цирроза. АМА могут обнаруживаться даже на доклинической стадии и не исчезают в течение всего периода заболевания. Наиболее характерно выявление антител против митохондриального адениннуклеотидтранслокатора (ANT-антитела) или митохондриальной АТФ-азы-антигена М 2 . Диагностически значимым является титр 1:20 - 1:40. В ряде случаев возможно обнаружение в сыворотке крови антител к тиреоглобулину, ревматоидного фактора и др.

Инструментальные данные

• УЗИ печени и желчевыводящих путей: увеличение печени, неизмененные крупные желчные протоки. Возможно обнаружение камней в желчевыводящих путях (у 20-30% больных).
• УЗИ селезенки: спленомегалия.
• ФЭГДС: в стадии сформировавшегося цирроза печени обнаруживаются варикозно расширенные вены пищевода и желудка.
• Пункционная биопсия печени.

Поражение септальных или междольковых жёлчных протоков - диагностический признак, характерный для первичного билиарного цирроза. При пункционной биопсии печени эти жёлчные протоки часто не визуализируются, но обычно отчётливо выявляются в ткани печени, взятой открытым способом. Такую биопсию выполняют всё реже, поскольку частота проведения оперативных вмешательств уменьшается. Материал, полученный при пункционной биопсии, должен исследовать опытный патоморфолог.

Заболевание начинается с повреждения эпителия мелких жёлчных протоков. При гистометрическом исследовании показано, что разрушаются, особенно на ранних стадиях, жёлчные протоки диаметром менее 70 - 80 мкм. Эпителиальные клетки отёчны, более эозинофильны и имеют неправильную форму. Просвет жёлчных протоков неравномерный, базальная мембрана повреждена. Иногда происходит разрыв жёлчных протоков. Вокруг повреждённого протока выявляется клеточная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и гистиоцитами. Часто образуются гранулёмы, обычно в зоне 1.

Жёлчные протоки разрушаются. По ходу их расположения отмечаются скопления лимфоидных клеток, жёлчные канальцы начинают пролиферировать. В портальных зонах можно видеть ветви печёночной артерии, но без сопровождающих их жёлчных протоков. Фиброз распространяется за пределы портальных зон, видны ступенчатые некрозы. Гистохимические методы исследования выявляют отложение значительного количества меди и связанного с медью белка. Фиброзные септы постепенно разрушают архитектонику печени, образуются узлы регенерации. Последние часто распределены неравномерно, так что в одних участках биоптата цирроз виден, в других - нет. В некоторых участках дольковое строение не нарушено. На ранних стадиях холестаз ограничен зоной 1 (портальной).

Отложение гиалина, аналогичное наблюдаемому при алкогольной болезни, обнаруживается в гепатоцитах в 25% случаев.

В зависимости от гистологической картины можно выделить 4 стадии:

• I стадия - ярко выраженное поражение жёлчных протоков;
• II стадия - пролиферация жёлчных канальцев;
• III стадия - рубцевание (фиброз септальный и мостовидный);
• IV стадия - цирроз. Значение такого деления на стадии невелико, поскольку изменения в печени носят очаговый характер и происходят с разной скоростью в разных её участках. Чёткие различия между стадиями отсутствуют. Особенно сложно различить II и III стадии. Течение заболевания отличается значительной изменчивостью, в случае отсутствия симптоматики можно наблюдать картину, соответствующую далеко зашедшей III стадии. Более того, при многократных биопсиях показано, что одна и та же стадия может сохраняться в течение многих лет.

• Радиоизотопная гепатография с бенгальской розовой, меченной 131I, выявляет резкое нарушение экскреторной функции печени.
• Инфузионная холангиография (выполняется при гипербилирубинемии, не превышающей норму в 3-4 раза): выявляет неизменные внепеченочные желчные ходы.

Диагностические критерии

1. Интенсивный кожный зуд, внепеченочные проявления (сухой синдром Шегрена, ревматоидный артрит и др.).
2. Повышение активности ферментов холестаза в сыворотке крови в 2-3 раза по сравнению с нормой.
3. Нормальные внепеченочные желчные ходы при ультразвуковом и рентгеновском контрастном исследовании.
4. Обнаружение антимитохондриальных антител в сыворотке крови в титре выше 1:40.
5. Повышение содержания IgM в сыворотке крови.
6. Характерные изменения в пунктате печени.

Диагноз первичного билиарного цирроза ставят при наличии 4-го и 6-го критериев или 3-4 указанных признаков. Следует учитывать также отсутствие маркеров вирусов гепатита В, С, D.

Программа обследования

1. Общий анализ крови, мочи, кала. Анализ мочи на билирубин, уробилин, анализ кала на стеркобилин.
2. Биохимический анализ крови: определение содержания общего белка и белковых фракций, уровня аминотрансфераз, сулемовой и тимоловой проб; выявление биохимического холестатического синдрома (определение активности щелочной фосфатазы, у-глютамил-транспептидазы, 5-нуклеотидазы, содержания билирубина, холестерина, липопротеинов, НЭЖК, меди). Определение содержания мочевины, креатинина.
3. Иммунологическое исследование крови: определение содержания и активности Т-лимфоцитов и их субпопуляций, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, антимитохондриальных антител, ревматоидного фактора, антител к гладкой мускулатуре, тиреоглобулину, циркулирующих иммунных комплексов.

Дифференциальный диагноз первичного билиарного цирроза печени и активного гепатита с синдромом холестаза бывает весьма затруднителен на ранних стадиях первичного билиарного цирроза при отсутствии четкой гистологической картины, тем более, что первичный билиарный цирроз длительное время протекает как хронический деструктивный холангит без явных признаков цирроза печени.

Нередко приходится дифференцировать первичный билиарный цирроз с лекарственным холестатическим гепатитом. Для лекарственного холестатического гепатита в отличие от первичного билиарного цирроза характерны:

• указание в анамнезе на прием лекарственных средств, вызывающих холестаз (стероидные анаболические средства, аминазин, оральные контрацептивы, метилтестостерон, хлорпропамид, бугамид, сульфаниламиды и др.);
• отсутствие в крови антимитохондриальных антител;
• в биоптатах печени менее выражена деструкция междольковых желчных ходов и клеточная инфильтрация портальных трактов;
• отмена лекарственных препаратов приводит к обратному развитию холестатического синдрома.

Нередко приходится дифференцировать первичный билиарный цирроз с механической (подпеченочной) желтухой.

Основой диагностики в этих случаях является использование УЗИ (обнаружение камня, опухоли, сдавления извне общего печеночного протока, холедоха), ретроградной холангиографии, компьютерной томографии, в диагностически неясных случаях применяют лапароскопию и даже лапаротомию.

Дифференциальная диагностика первичного билиарного цирроза

Заболевание	Особенности		Биопсия печени
	Чаще болеют женщины Сопровождается зудом	Выявляются	Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы Дольки интактны Перисептальный холестаз
Первичный склерозирующий холангит	Чаще болеют мужчины Сочетается с язвенным колитом Диагностируется при холангиографии	Отсутствуют или в низком титре	Фиброз и пролиферация жёлчных канальцев Фиброз протоков в виде луковой шелухи
Холестатический вариант саркоидоза	Половые различия в частоте отсутствуют Негры болеют чаше Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыворотке Изменения на рентгенограммах грудной клетки	Отсутствуют	Большое количество гранулём Умеренные изменения жёлчных протоков
Аутоиммунная холангиопатия	Чаще болеют женщины Высокий уровень ШФ в сыворотке Высокий титр AHA в сыворотке	Отсутствуют	Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы
Холестатические реакции на лекарства	Развитие в течение 6 нед от начала приёма лекарства Острое начало	Отсутствуют	Инфильтрация портальных трактов мононуклеарами, иногда эозинофилами; образование гранулём и жировая инфильтрация

Лечение первичного билиарного цирроза печени

Задачи лечения включают остановку или обратное развитие патологических изменений в печени, лечение осложнений (хронический холестаз и печеночная недостаточность) и, в конечном счете, трансплантацию печени. Употребление алкоголя и любого гепатотоксичного препарата должно быть исключено. Урсодезоксихолевая кислота (4,3-5 мг/кг внутрь 2 раза в сутки или 3,25-3,75 мг/кг внутрь 4 раза в сутки во время приема пищи) уменьшает поражение печени, продлевает продолжительность жизни и отдаляет сроки проведения трансплантации печени. Приблизительно у 20 % пациентов после 4 месяцев лечения никакого улучшения биохимических показателей не наблюдается; заболевание у этих пациентов, скорее всего, прогрессирует, и через несколько лет им потребуется трансплантация печени. Другие предлагаемые для лечения лекарственные препараты не улучшают общий клинический исход или дают противоречивые результаты; к таким препаратам относятся глюкокортикоиды, пеницилламин, колхицин, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин и хлорамбуцил.

Кожный зуд можно контролировать холестирамином (по 6-8 г перорально 2 раза в сутки). У некоторых пациентов с зудом положительный эффект отмечается при лечении урсодезоксихолевой кислотой и УФО; у других - при приеме рифампина или антагонистов опиатов, например налтрексона. Мальабсорбция жира может требовать дополнительного приема препаратов кальция и витаминов А, D, Е и К. При остеопорозе к препаратам кальция следует добавить витамин D, лечебную физкультуру, бисфосфонаты, эстрогены или ралоксифен. На более поздних стадиях становится необходимым лечение портальной гипертензии или цирроза печени.

Трансплантация печени приводит к превосходным результатам. Общим показанием является декомпенсация заболевания печени: повторяющиеся кровотечения из варикозно расширенных вен, рефрактерный асцит, тяжелый кожный зуд и печеночная энцефалопатия. Выживаемость в течение года после трансплантации печени превышает 90 %; в течение 5 лет более 80 %. Первичный билиарный цирроз печени рецидивирует приблизительно у 15 % пациентов в течение первых нескольких лет, хотя эти данные не имеют клинического значения.

Симптоматическое лечение

Симптоматическое лечение первичного билиарного чирооза печени проводится у всех на уменьшение зуда и стеатореи.

Потеря витамина Д и кальция вследствие недостаточного поступления жёлчи в кишечник приводит к остеомаляции, для устранения которой дополнительно назначают витамин Д и кальций. Гораздо чаще встречается и значительно большее клиническое значение имеет остеопороз. Он плохо поддаётся лечению, но тем не менее требует назначения кальция, инсоляции и расширения уровня физической активности. Можно проводить курсы заместительной гормональной терапии, хотя при этом увеличивается опасность развития рака молочной железы. Лечение кальцитонином оказалось неэффективным.

Иммунодепрессанты

Их эффективность невелика, гораздо ниже, чем при аутоиммунном хроническом активном гепатите, при котором назначение кортикостероидов приводит к значительному улучшению. Показана неэффективность азатиоприна, пеницилламина и хлорамбуцила. Применение кортикостероидов позволяет уменьшить клинические проявления и улучшить биохимические показатели, но связано с усилением резорбции костной ткани, в связи с чем их использование нежелательно.

В небольших исследованиях показано, что циклоспорин А облегчает симптомы и улучшает биохимические показатели. Данные биопсии печени свидетельствуют о замедлении прогрессирования заболевания. Применение этого препарата ограничивается его нефротоксичностью и гипертензивным эффектом; длительный приём его небезопасен.

Метотрексат в дозе по 15 мг внутрь 1 раз в неделю также способствует уменьшению выраженности симптомов и снижению уровней щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке. Биопсия печени выявляет уменьшение воспаления. Прогностический индекс Мэйо при этом не изменяется. Среди побочных эффектов отмечалась тенденция к снижению содержания лейкоцитов и тромбоцитов в крови, указывающая на обратимую миелотоксичность. В 12-15% случаев развивается интерстициальный пневмонит, который подвергается обратному развитию после прекращения лечения и назначения кортикостероидов. Метотрексат слабо влияет на выживаемость. Влияние препарата на течение первичного билиарного цирроза весьма разнообразно. Вообще при этом заболевании назначать препарат не следует; его применяют лишь в продолжающихся клинических испытаниях.

Колхицин подавляет синтез коллагена и усиливает его разрушение. У больных с первичным билиарным циррозом препарат улучшает синтетическую функцию печени, но не влияет на выживаемость. Колхицин - недорогой препарат и почти не даёт побочных эффектов, но его эффективность при первичном билиарном циррозе следует признать минимальной.

Урсодезоксихолевая кислота - нетоксичная для печени гидрофильная жёлчная кислота, уменьшающая возможную гепатотоксичность эндогенных жёлчных кислот. Она стоит дорого, применяется в общей дозе 13-15 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день: после обеда и после ужина. В исследовании с применением плацебо, проведённом во Франции, показано, что урсодезоксихолевая кислота замедляет прогрессирование заболевания, увеличивает выживаемость и уменьшает необходимость в трансплантации печени. Уровень билирубина в сыворотке снижается. При высоком исходном уровне билирубина и наличии цирроза печени результаты лечения были хуже. Исследование, проведённое в Канаде, показало не столь обнадёживающие результаты: уровень билирубина в сыворотке снижался, биохимические показатели улучшались, но клинические проявления, гистологическая картина в печени, выживаемость или продолжительность лечения до трансплантации печени не изменялись. В исследовании, проведённом в клинике Мэйо с применением плацебо, у больных, получавших урсодезоксихолевую кислоту, было выявлено лишь незначительное увеличение времени, за которое уровень билирубина в сыворотке удваивался. Гистологическая картина в печени не изменялась. На более ранних стадиях заболевания результаты были лучше. При метаанализе результатов всех исследований по этой проблеме выявлено достоверное, но небольшое увеличение продолжительности жизни и продолжительности лечения до трансплантации печени. Урсодезоксихолевую кислоту при лечении первичного билиарного цирроза нельзя считать панацеей. Тем не менее её следует назначать всем пациентам, за исключением больных в терминальной стадии, которым планируется произвести трансплантацию печени. Трудно принять решение, лечить ли урсодезоксихолевой кислотой больных на ранних, бессимптомных стадиях; решение принимается индивидуально, с учётом расходов на лечение.

Комбинированное лечение более низкими дозами препаратов может быть более эффективным, например можно сочетать колхицин и урсодезоксихолевую кислоту или урсодезоксихолевую кислоту и метотрексат.

В настоящее время достаточно эффективной специфической терапии первичного билиарного цирроза нет. На ранних стадиях заболевания некоторое улучшение приносит назначение урсодезоксихолевой кислоты.

Проведённые исследования имели много недостатков, они были непродолжительными, охватывали небольшое количество больных. При заболевании со столь длительным и изменчивым течением трудно выявить статистически достоверные длительные эффекты каких-либо воздействий. В любом исследовании должно быть указано количество больных в каждой группе. На ранних, бессимптомных стадиях заболевания больным с хорошим самочувствием лечение вообще не требуется. При неблагоприятном прогнозе и далеко зашедшем заболевании эффект лечения также маловероятен. В исследования следует включать группы, находящиеся на промежуточных стадиях заболевания. При оценке эффективности каких-либо методов лечения необходимо основываться на результатах крупных контролируемых клинических исследований.

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода может развиваться на ранних стадиях, ещё до развития истинного узлового цирроза. Неудивительно поэтому, что проведение портокавального шунтирования у таких больных даёт положительный эффект. Печёночная энцефалопатия развивается редко. Особенно благоприятны результаты лечения больных из групп низкого риска. В некоторых случаях эффективно трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с помощью стентов.

Жёлчные камни, если они не вызывают выраженных болей или не располагаются в общем жёлчном протоке, удалять не следует. Показания к холецистэктомии возникают очень редко, больные её плохо переносят.

Трансплантация печени

Трансплантация печени показана в случае значительного снижения активности больного, когда он практически не способен выходить из дома. Показаниями к трансплантации печени являются также не поддающийся лечению зуд, асцит, печёночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, рецидивирующие инфекции. Трансплантация более успешна и экономически более выгодна, если она производится на ранних сроках заболевания. Вероятно, направлять больных в центр по пересадке печени следует при уровне билирубина в сыворотке 150 мкмоль/л (9 мг%).

Выживаемость при трансплантации значительно увеличивается. Годичная выживаемость после трансплантации печени составляет 85-90%, а 5-летняя достигает 60-70%. В 25% случаев приходится производить повторную трансплантацию, обычно вследствие развития синдрома исчезающих жёлчных протоков. После операции состояние больных часто значительно улучшается.

Хотя в первые несколько месяцев титр АМА в сыворотке снижается, впоследствии он вновь повышается. Вероятно, заболевание рецидивирует в результате поражения пересаженной печени. В одной группе гистологические признаки рецидива заболевания через 1 год после трансплантации выявлены у 16% больных. Симптомы заболевания при этом обычно отсутствовали, хотя у некоторых больных появился зуд.

В течение первых 1-3 мес отмечается уменьшение плотности костей, что может иметь катастрофические последствия. Вероятно, остеопороз обусловлен постельным режимом и терапией кортикостероидами. Через 9-12 мес после трансплантации начинается образование новой кости и увеличение её плотности.

Иммунная холангиопатия

Почти у 5% больных с началом заболевания, напоминающим первичный билиарный цирроз, АМА в сыворотке не выявляются. В то же время в сыворотке обнаруживаются высокие титры AHA и антител к актину. Клинические проявления заболевания обычно отсутствуют. Гистологические изменения в печени соответствуют картине при первичном билиарном циррозе. Назначение преднизолона приводит к некоторому улучшению клинических и биохимических показателей. Гистологически в печени наблюдается уменьшение воспаления, однако поражение жёлчных протоков сохраняется, а уровень ГГТП в сыворотке очень высок. Заболевание в этих случаях представляет собой сочетание первичного билиарного цирроза и аутоиммунного хронического гепатита.

Прогноз

Течение первичного билиарного цирроза при отсутствии симптомов непредсказуемо, что создаёт значительные трудности в диагностике заболевания у больного и членов его семьи. В некоторых случаях симптомы не развиваются вообще, в других отмечается прогрессирующее ухудшение. В настоящее время больным с первичным билиарным циррозом в терминальной стадии с помощью трансплантации печени удаётся сохранить жизнь.

Продолжительность жизни при бессимптомном течении первичного билиарного цирроза по сравнению с показателем в популяции не уменьшается. Описываемые в литературе сроки развития симптомов очень различны, что, вероятно, определяется особенностями изучаемых групп больных и методами исследования. Продолжительность заболевания зависит от сроков установления диагноза. В специализированных центрах, например в клинике Мэйо или Royal Free Hospital, обычно наблюдаются больные с более поздними стадиями заболевания, поэтому вероятность клинических проявлений у них выше, чем у больных в региональных центрах, например в Осло или в Ньюкасле. В целом клинические проявления у больных с бессимптомным течением первичного билиарного цирроза развиваются через 2-7 лет.

В случае клинических проявлений прогнозирование особенно важно, так как позволяет определить оптимальные сроки для выполнения трансплантации печени. Если уровень билирубина в сыворотке постоянно превышает 100 мкмоль/л (6 мг%), то продолжительность жизни больного не превысит 2 лет. Кроме того, выживаемость снижается при наличии клинических проявлений, у пожилых больных, при гепатоспленомегалии, асците и уровне альбумина в сыворотке ниже 435 мкмоль/л (3 г%). Прогноз хуже, если при гистологическом исследовании выявляются ступенчатые некрозы, холестаз, мостовидный фиброз и цирроз.

Варикозное расширение вен развивается у 31% больных в среднем через 5,6 года, и у 48% из них впоследствии происходят кровотечения. Вероятность варикозного расширения вен выше при наличии высокого уровня билирубина в сыворотке и при выраженных гистологических изменениях. При выявлении варикозного расширения вен пищевода выживаемость в течение года составляет 83%, а в течение 3 лет - 59%. После первого кровотечения выживаемость в течение года составляет 65%, а в течение 3 лет - 46%.

Точно оценить выживаемость отдельного больного не позволяет ни одна модель. В этих моделях не учитывается ряд факторов, отражающих динамику заболевания. По ним нельзя предсказать опасные для жизни внезапные осложнения, например кровотечение из варикозно-расширенных вен.

Терминальная стадия длится приблизительно 1 год и характеризуется быстрым усугублением желтухи на фоне исчезновения как ксантом, так и зуда. Уровни альбумина и общего холестерина в сыворотке снижаются. Развиваются отёки и асцит. В терминальной стадии отмечаются эпизоды печёночной энцефалопатии с трудноостанавливаемым кровотечением, обычно из варикозно-расширенных вен пищевода. Причиной смерти может оказаться также сопутствующая инфекция, иногда сепсис, обусловленный грамотрицательными бактериями.

Первичный билиарный цирроз печени обычно прогрессирует к терминальной стадии в течение 15-20 лет, хотя эти сроки варьируют. Первичный билиарный цирроз печени может не влиять на качество жизни много лет. У пациентов с бессимптомным течением заболевания клинические признаки обычно появляются через 2-7 лет, но возможно их появление и через 10-15 лет. После появления клинических симптомов средняя продолжительность жизни составляет 10 лет. Прогностическими признаками быстрого прогрессирования заболевания являются быстрое нарастание симптомов, прогрессирование гистологических изменений, пожилой возраст пациента, появление отеков, наличие ассоциированных аутоиммунных заболеваний и изменения в показателях билирубина, альбумина, ПВ или MHO. Прогноз является неблагоприятным, если исчезает кожный зуд, ксантомы сжимаются и снижается уровень холестерина в сыворотке крови.

Первичный билиарный цирроз печени - аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся прогрессирующей деструкцией внутрипеченочных желчных протоков, приводящей к холестазу, циррозу печени и печеночной недостаточности. Пациенты при осмотре обычно жалоб не предъявляют, но могут жаловаться на усталость или у них могут наблюдаться признаки холестаза (например, кожный зуд, стеаторея) и цирроза печени (например, портальная гипертензия, асцит). Лабораторные исследования указывают на холестаз, повышение уровня IgM и наличие характерных антимитохондриальных антител в сыворотке. Биопсия печени обычно необходима для верификации диагноза и стадии процесса. Лечение включает урсодезоксихолевую кислоту, холестирамин (при зуде), дополнительно жирорастворимые витамины и при прогрессировании заболевания - трансплантацию печени.

Первичный билиарный цирроз - хроническое заболевание, характеризующееся необратимым прогрессирующим разрушением внутрипеченочных желчных протоков в результате возникновения в них воспалительного процесса. Эти патологические изменения становятся причиной застоя желчи (холестаза) и значительного нарушения функции печени (печеночной недостаточности).

• Почему заболевают первичным билиарным циррозом?

  Причины развития первичного билиарного цирроза печени не установлены. Однако определенная роль отводится генетическим факторам, воздействию возбудителей инфекционных заболеваний и нарушениям иммунной системы.

  При первичном билиарном циррозе во внутрипеченочных желчных протоках развивается воспалительный процесс, который приводит к их необратимому и прогрессирующему разрушению. Эти патологические изменения становятся причиной застоя желчи (холестаза) и значительного нарушения функции печени (печеночной недостаточности).

• Как подтверждается или исключается первичный билиарный цирроз?

  Подозрение на первичный билиарный цирроз должно возникнуть, если пациенты (чаще женщины 40-60 лет) жалуются на кожный зуд, повышенную утомляемость, чувство дискомфорта в правом верхнем квадранте живота. Примерно в 25% случаев первичный билиарный цирроз диагностируется случайно, при проведении общего анализа крови (при выявлении тромбоцитопении).

  • Лабораторные методы диагностики
    • Общий анализ крови.

      У пациентов с первичным билиарным циррозом повышена СОЭ. При развитии портальной гипертензии наблюдается тромбоцитопения.

    • Коагулограмма.

      По мере прогрессирования цирроза печени удлиняется протромбиновое время. Протромбиновое время (сек) отражает время свертывания плазмы после добавления тромбопластин-кальциевой смеси. В норме этот показатель составляет 15-20 сек.

    • Биохимический анализ крови.

      У пациентов с первичным билиарным циррозом могут повышаться активность аланинаминотрансферазы аспартатаминотрансферазы.

      Однако наиболее ранним признаком болезни является значительное увеличение щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы.

      При прогрессировании цирроза печени повышается общий билирубин, снижается содержание альбумина. Могут расти значения гиалуроновой кислоты в сыворотке крови.

      • У больных с содержанием билирубина в сыворотке 2-6 мг/дл (34,2-102,6 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 4,1 года.
      • При содержании билирубина в сыворотке 6-10 мг/дл (102,6-170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 2,1 года.
      • У пациентов с показателями билирубина в сыворотке более 10 мг/дл (более 170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 1,4 года.
    • Определение иммунологических показателей.
      • Маркером заболевания является обнаружение антимитохондриальных антител (АМА) в сыворотке крови: выявляются у 90-95% пациентов с первичным билиарным циррозом.
      • АМА определяются при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Специфичность метода составляет 98%, чувствительность 95%.
      • Наличие АМА анти-М2, М4, М8 и М9 коррелирует с тяжестью заболевания.
      • У 20-50% больных первичным билиарным циррозом в крови определяются антинуклеарные антитела.
      • У 90% пациентов с первичным билиарным циррозом могут повышаться значения иммуноглобулина М в плазме крови.
      • При первичном билиарном циррозе в крови могут появляться ревматоидный фактор, антигладкомышечные антитела.
  • Инструментальные методы диагностики

    Инструментальные визуализирующие методы диагностики выполняются для исключения вероятности билиарной обструкции.

    У пациентов с циррозом печени, осложненным портальной гипертензией, выявляются такие признаки, как: повышение эхогенности печени, наличие коллатералей, варикозно-расширенные вены, асцит. У 10-15% пациентов с первичным билиарным циррозом обнаруживается портальная лимфоаденопатия.

    • УЗИ.

      С помощью этого метода можно выявить коллатеральное кровообращение, варикозные вены пищевода. УЗИ позволяет определить размеры и структуру печени и селезенки, наличие асцитической жидкости в брюшной полости, диаметр воротной вены, печеночных вен и нижней полой вены; выявить места сдавления воротной и нижней полой вены.

      Больным, находящимся на поздней стадии первичного билиарного цирроза, УЗИ проводится каждые 6 месяцев для исключения возникновения злокачественных новообразований.

    • Компьютерная томография - КТ.

    Это исследование позволяет получить информацию о величине, форме, состоянии сосудов печени, плотности паренхимы органа. Визуализация внутрипеченочных сосудов печени зависит от соотношения их плотности к плотности паренхимы печени. Так, в норме сосудистые стволы печени визуализируются в виде овальных и вытянутых образований, однако при снижении плотности печени изображения сосудов сливаются с паренхимой.

    • Магнитнорезонансная томография - МРТ.

      Магнитнорезонансная томография позволяет получить изображение паренхиматозных органов брюшной полости, крупных сосудов, забрюшинного пространства. С помощью этого метода можно диагностировать заболевания печени и других органов; определить уровень блокады портального кровообращения и степень выраженности коллатерального кровотока; состояние отводящих вен печени и наличие асцита; оценить функцию спленоренального анастомоза после хирургического лечения.

    • Эзофагогастродуоденоскопия.

      Проводится у пациентов, находящихся на поздней стадии первичного билиарного цирроза. У этих больных формируются варикозно-расширенные вены пищевода и желудка. Скрининг могут проходить и больные с низким содержанием тромбоцитов в крови, спленомегалией.

      Кроме того, с помощью этого исследования можно определить тяжесть трофических изменений слизистой пищевода и стенки вен, а также выявить факторы риска возникновения кровотечений (расширение пищевода, эрозивный эзофагит, телеангиэктазии и красные маркеры: пятна «красной вишни», гематоцистные пятна).

    • Биопсия печени.

      Биопсия печени при подозрении на первичный билиарный цирроз проводится для установления или подтверждения диагноза. Кроме того, в ходе этого исследования можно уточнить стадию заболевания и оценить прогноз.

  • Дополнительное обследование больных с первичным билиарным циррозом

    Пациентам с установленным первичным билиарным циррозом проводится дополнительное обследование с целью выявления патологических состояний, сопутствующих этому заболеванию, а также для проведения дифференциальной диагностики.

    • Диагностика нарушений метаболизма меди.

      Примерно у половины больных первичным билиарным циррозом возникает почечный тубулярный ацидоз. В канальцах почек откладывается медь. Поэтому у пациентов с первичным биларным циррозом может повышаться содержание сывороточного церулоплазмина. В норме этот показатель составляет 2040 мг/л (20 мг/дл; 1,25-2,81 мкмоль/л).

    • Диагностика гепатоцеллюлярной карциномы.

      Эта опухоль обнаруживается у 6% больных первичным билиарным циррозом (чаще у мужчин). С целью ее выявления необходимо определять содержание альфа-фетопротеина в крови.

      Определение альфа-фетопротеина пригодно для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы в группах риска, особенно на фоне постоянно возрастающей активности таких ферментов, как щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза и аспартатаминотрансфераза. При раке печени содержание альфа-фетопротеина составляет ≥ 400 нг/мл.

    • Диагностика бессимптомной бактериурии.

      Бессимптомная бактериурия выявляется у 35% пациентов с первичным билиарным циррозом. Имеет значение инфицирование возбудителем Enterobacteriaceae spp., так как установлена перекрестная реактивность между антигенами бактериальной стенки этого микроорганизма и антигенами митохондрий. Кроме того, у больных часто обнаруживаются инфекции мочевых путей, вызванные грам-отрицательной флорой.

    • Диагностика нарушений липидного профиля.

      У 85% больных первичным билиарным циррозом могут повышаться содержание общего холестерина и липопротеинов высокой плотности.

      По мере прогрессирования заболевания концентрация липопротеинов высокой плотности в крови снижается, а уровень липопротеинов низкой плотности значительно повышается. Однако риск развития атеросклероза у пациентов с гиперлипидемией при первичном билиарном циррозе низкий.

    • Диагностика нарушений метаболизм глюкозы.

      У пациентов с первичным билиарным циррозом может наблюдаться гипогликемия; могут появляться антитела к рецепторам инсулина.

    • Диагностика аутоиммунного хронического активного гепатита.

      В сыворотке пациентов с этим заболеванием обнаруживаются низкие титры антимитохондриальных антител (< 1:40); в биоптатах печени редко выявляется поражение желчных протоков.

• Профилактика первичного билиарного цирроза

  Профилактические мероприятия у пациентов с первичным билиарным циррозом сводятся к предупреждению прогрессирования заболевания. С этой целью лечение необходимо начинать как можно раньше.

  С этой целью лечение заболевания необходимо начинать на I стадии (стадии воспаления) или, в крайнем случае, на II стадии (стадии прогрессирующего воспаления).

  На поздних стадиях болезни, когда развились цирроз печени и портальная гипертензия, профилактические мероприятия должны быть направлены на предупреждение кровотечений из варикозных вен. С этой целью всем пациентам с циррозом печени проводится эзофагогастродуоденоскопия.

  Если риск возникновения кровотечений высокий, то пациенту необходимо назначить терапию бета-адреноблокаторами. При непереносимости этих препаратов проводится склерозирование или лигирование варикозных вен. В дальнейшем повторные обследования проводятся каждые 6 месяцев.

  Если размеры варикозных вен небольшие, то повторное обследование проводится через 2-3 года для оценки динамики прогрессирования патологического процесса.

• Что делать пациенту с первичным билиарным циррозом?

  У пациентов с первичным билиарным циррозом необходимо производить оценку динамики прогрессирования заболевания. С этой целью производится определение в крови содержание билирубина. Содержание билирубина является важным прогностическим фактором при первичном билиарном циррозе и служит показателем необходимости проведения трансплантации печени:

  На поздних стадиях болезни, когда развился цирроз, важно предупредить появление желудочно-кишечных кровотечений, которые могут возникать из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка, кишечника. С этой целью всем пациентам с первичным билиарным циррозом проводится эзофагогастродуоденоскопия.

  Если риск возникновения кровотечений высокий, то пациенту необходимо назначить лечение бета-адреноблокаторами - пропранолол (Анаприлин, Обзидан). При непереносимости этих препаратов проводятся хирургические процедуры (перевязка вен, введение в вены склерозирующих препаратов).

  В дальнейшем эзофагогастродуоденоскопия повторно проводится каждые 6 месяцев.

  Если размеры варикозных вен небольшие, то повторное обследование проводится через 2-3 года для оценки степени прогрессирования патологического процесса.

  Если у больного варикозные вены не обнаружены, то повторное обследование проводится через 3-5 лет.

  Больным, находящимся на поздней стадии первичного билиарного цирроза, каждые 6 месяцев проводится УЗИ, КТ или МРТ для исключения возникновения рака печени.

• Какой прогноз для больных первичным билиарным циррозом?

  В случаях, когда у больных нет проявлений заболевания, в сыворотке крови обнаруживаются антимитохондриальные антитела, но биохимические показатели функции печени остаются в пределах нормальных значений, то это свидетельствует в пользу медленно-прогрессирующего характера течения первичного билиарного цирроза. Параметры выживаемости у таких пациентов приближаются к таковым в общей популяции.

  У этой категории больных, как правило, от момента манифестации первичного билиарного цирроза (обнаружение в сыворотке крови антимитохондриальных антител) до терминальной стадии проходит 15-20 лет.

  Средняя продолжительность жизни пациентов с бессимптомным течением первичного билиарного цирроза составляет 16 лет от момента установления диагноза, а у пациентов с развернутой клинической симптоматикой этот показатель - 7,5 лет.

  При I стадии первичного билиарного цирроза клинически выраженный цирроз печени развивается в течение 5 лет у 4% пациентов, а при III стадии - у 59% больных.

  Средняя продолжительность перехода в IV стадию при первичном билиарном циррозе составляет для больных с I стадией 25 лет, для больных со II стадией 20 лет, для больных с III стадией всего лишь 4 года.

  Наиболее важными прогностическими факторами при первичном билиарном циррозе являются: содержание билирубина сыворотки крови и показатели шкалы Мэйо:

  • У больных с содержанием билирубина в сыворотке 2-6 мг/дл (34,2-102,6 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 4,1 года.
  • При содержании билирубина в сыворотке 6-10 мг/дл (102,6-170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 2,1 года.
  • У пациентов с показателями билирубина в сыворотке более 10 мг/дл (более 170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 1,4 года.

  Шкала риска Мэйо является надежным методом для оценки течения первичного билиарного цирроза, как в естественных условиях, так и на фоне лечения. Шкала риска Мэйо дает возможность оценить прогноз заболевания и контролировать эффективность лечения. Кроме того, шкала риска Мэйо (модель Мэйо) позволяет рассчитать наиболее оптимальное время для проведения трансплантации печени.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) -заболе­вание неизвестной этиологии, при котором посте­пенно разрушаются внутрипеченочные жёлчные протоки. Впервые заболевание было описано Аддисоном и Галлом в 1851г. [I],а затем -Хано . Из-за высокого уровня холестерина в сыворотке и наличия ксантом на коже заболевание стали назы­вать ксантоматозным билиарным циррозом . Термин «первичный билиарный цирроз» предло­жили Аренс и соавт. . Этот термин не совсем точен, так как на ранних стадиях заболевания узлы регенерации не выявляются и цирроза ещё нет. Более правильным было бы название «хроничес­кий негнойный деструктивный холангит» ,од­нако оно не вытеснило общепринятый термин «пер­вичный билиарный цирроз».

Этиология

Заболевание сопровождается выраженными им­мунными нарушениями, которые, как установле­но ,связаны с разрушением жёлчных про­токов. Эпителий жёлчных протоков оказывается инфильтрированым цитотоксическими Т-лимфоци­тами и Т4-лимфоцитами, рестриктированными по HLA IIкласса. В результате цитотоксичес­кие Т-лимфоциты повреждают эпителий жёлчных протоков. Цитокины, вырабатываемые активиро­ванными Т-лимфоцитами, способствуют повреж­дению клеток печени .Количество и актив­ность супрессорных Т-лимфоцитов снижаются (рис. 14-1)[б]. Роль иммунной системы в разру­шении протоков доказывают усиление выработки антигенов класса I HLAи экспрессияde novo ан­тигенов класса II HLA[б].

ПБЦ -пример нарушения иммунорегуляции, при котором утрачивается толерантность к тканям, несущим большое количество антигенов гистосов­местимости. Как и почему в жёлчных протоках происходят эти нарушения и какова природа этих «аутоантигенов», неизвестно. Пусковыми факто­рами иммунопатологической реакции могут послу­жить вирусные, бактериальные, некоторые другие неоантигены, возможно, просто нарушение имму­норегуляции.

Во многих отношениях ПБЦ напоминает болезнь «трансплантат против хозяина», наблюдаемую, например, после пересадки костного мозга, когда иммунная система становится сенсибилизирован­ной к чужеродным белкам системы HLA .При этих заболеваниях в жёлчных протоках развива­ются сходные структурные изменения. Поражаются другие протоки, эпителий которых содержит боль­шие количества антигенов класса II HLA,напри­мер протоки слёзных желез и поджелудочной же­лезы. Заболевание может протекать по типу сухо­го синдрома.

Рис. 14-1. ПБЦ: на жёлчных протоках представлены анти­гены HLAкласса IIи другие неизвестные антигены. По­давление Т-супрессоров привело к снижению толерантнос­ти к билиарным антигенам.

Эпителиоидноклеточные гранулёмы свидетельству­ют о реакции гиперчувствительности замедленного типа. Они выявляются на ранней стадии на фоне ярких клинических проявлений и, возможно, сви­детельствуют о более благоприятном прогнозе .

В печени задерживается медь, но не в гепато­токсичной форме .

Антигены и антитела к митохондриям

Антимитохондриальные антитела (АМА) выявля­ются в крови почти 100%больных с ПБЦ . Они не являются органе- или видоспецифичными. Антигены, против которых направлены эти антите­ла, находятся на внутренней мембране митохондрий (рис. 14-2). Для сыворотки больных с ПБЦ специфичен антигенный компонент М2. Выявлено четыре антигенных полипептида М2, все они входят в состав пируватдегидрогеназного (ПДГ) комплекса ферментов митохондрий (рис. 14-2).El -2-оксокислотодегидрогеназный комплекс с молекулярной массой 50кДа, Е2 -комплекс дигидролипоамидацилтрансферазы с молекулярной массой 74кДа, Е3 -2-оксоглутаратный комплекс с молекуляр­ной массой 50кДа. В ПДГ входит и белок Х (52 кДа), который перекрестно реагирует с Е2 . Е2 и компоненты комплекса М2 можно выявлять с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Это исследование позволяет диагностировать ПБЦ в 88%случаев. Его специфичность составляет 96% . При отсутствии антител к М2 в сыворотке диагноз ПБЦ маловероятен . Проведение спе­цифического чувствительного ИФА далеко не все­гда возможно; в таких случаях обычно проводят исследование сыворотки на антитела к митохонд­риям с помощью непрямой иммунофлюоресцен­ции, используя в качестве субстрата почку крысы. Это сложная методика, которая в лабораториях, не имеющих достаточного опыта, может дать лож­ноотрицательные результаты.

Существуют другие митохондриальные антиге­ны и антитела. Анти-М9-антитела выявляют на ранних стадиях ПБЦ, их можно обнаружить также у здоровых родственников больных и у лаборан­тов, работающих с сывороткой больных с ПБЦ. Анти-М9-антитела имеются у 10-15%здоровых людей. При наличии М2 могут выявляться также М4 и М8; возможно, их наличие свидетельствует о более прогрессирующем течении заболевания [ИЗ]. М3 связывают с реакциями на лекарства, Мб -с приёмом ипрониазида, а М5 -с системными за­болеваниями соединительной ткани.

Рис. 14-2. АМА и митохондриальные ан­тигены.

Антинуклеарные антитела (AHA) к полипепти­ду с молекулярной массой 200кДа вызывают пе­ринуклеарное свечение у 29%больных с ПБЦ. Их связь с АМА при ПБЦ не выяснена.

Этиологическая роль

В патогенезе ПБЦ существенную роль отводят митохондриальным антигенам и АМА. По-види­мому, основной аутоантиген связан с митохонд­риями. Показано, что на ранних стадиях ПБЦ на эпителии жёлчных протоков экспрессируется ком­понент Е2 комплекса ПДГ .

Важную роль играют Т-клеточные реакции. В крови и в печени больных с ПБЦ выявлены Е2/Х-специфичные Т-лимфоциты. Не исключено, что повреждение эпителия жёлчных протоков проис­ходит с их участием .

Эпидемиология и генетика

Заболевание встречается по всему миру. Заболе­ваемость в разных странах и в разных областях одной страны значительно различается. Увеличе­ние заболеваемости связано с повышением осве­домлённости врачей, улучшением диагностики, в частности с возможностью постановки реакции на сывороточные АМА, и выявлением больных на ранних стадиях заболевания, протекающих с ми­нимальной симптоматикой. Заболевание может иметь семейный характер; ПБЦ описан у сестёр, близнецов, у матерей и дочерей , а в Лондоне - 5,5%

Среди больных с ПБЦ 90%составляют женщи­ны. Причина такой распространённости заболева­ния среди женщин неизвестна. Возраст больных обычно составляет 40-60лет, но может колебать­ся от 20до 80лет .У мужчин, которые составля­ют 10%больных, ПБЦ имеет аналогичное течение.

Таблица 14-1. Диагностика ПБЦ в дебюте заболе­вания

Симптомы

Женщина среднего возраста с зудом, который сопро­вождается медленно прогрессирующей желтухой

Увеличенная печень

Уровень билирубина в сыворотке примерно в 2раза выше нормы; уровень ЩФ превышает норму в 4раза, а АсАТ-в 2раза; уровень альбумина нормальный

Титр АМА в сыворотке 1:40

Соответствующие изменения при биопсии печени

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (если диагноз вызывает сомнения): неизменён­ные внутрипеченочные жёлчные протоки

Бессимптомное течение

Обычное лабораторное обследование Повышение уровня ЩФ в сыворотке Наличие АМА в сыворотке

Обследование для выявления других заболеваний, осо­бенно системных заболеваний соединительной ткани или заболеваний щитовидной железы Гепатомегалия

Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда, не сопровождающегося желтухой. Вначале больные, как правило, обращаются к дерматологу. Желтуха может отсутствовать, но в большинстве случаев она развивается в течение 6мес - 2лет после появления зуда. Примерно в четверти слу­чаев желтуха и зуд появляются одновременно. Раз­витие желтухи до появления зуда наблюдается крайне редко; наличие желтухи без зуда нехарак­терно для любой стадии заболевания. Зуд может появиться во время беременности и быть расце­нён как холестатическая желтуха последнего три­местра. Больных часто беспокоят постоянные боли в правом верхнем квадранте живота (17%).Со вре­менем они могут исчезнуть .Для уточнения диагноза необходимо эндоскопическое исследова­ние верхних отделов желудочно-кишечного трак­та. Часто отмечается повышенная утомляемость.

При осмотре больная с ПБЦ -почти всегда упитанная женщина, иногда с гиперпигментацией кожи. Желтуха выражена слабо или отсутствует. Печень обычно увеличена и уплотнена, селезёнку удаётся пальпировать.

«Бессимптомный» больной

Широкое распространение автоматизированных биохимических исследований привело к более час­тому выявлению случаев заболевания на бессимп­томной стадии, обычно по повышению уровня ЩФ в сыворотке. При биопсии печени, проводимой у лиц с титром АМА 1:40и выше, почти всегда выяв­ляются изменения, обычно соответствующие кар­тине ПБЦ, даже если обследуемого ничего не бес­покоит и уровень ЩФ в сыворотке нормальный.

ПБЦ может быть диагностирован у больных, проходящих обследование по поводу заболеваний, которые могут сочетаться с ним, например по по­воду системных заболеваний соединительной тка­ни или заболеваний щитовидной железы, а также при отягощённом семейном анамнезе.

При клиническом обследовании признаки забо­левания могут отсутствовать. АМА обнаруживаются всегда. Уровень ЩФ и билирубина в сыворотке может быть нормальным или слегка повышенным. Уровень холестерина и трансаминаз может быть неизменённым.

Продолжительность жизни больных при бессимп­томном течении обычно составляет 10лет (рис. 14-3) .При клинических проявлениях заболевания и желтухе продолжительность жизни составляет око­ло 7лет .

Рис. 14-3.Течение заболевания у 20больных с ПБЦ, диаг­ностированным на доклинической стадии. Следует обра­тить внимание на то, что у одного больного заболевание протекало бессимптомно в течение 10лет .Сухость во рту и в глазах выявляется почти у 75%больных; в некоторых случаях в сочетании с артритом эти про­явления составляют полный синдром Шегрена.

Другие сопутствующие кожные поражения вклю­чают иммунокомплексный капиллярит и красный плоский лишай .Аутоиммунный тиреоидит развивается примерно в 20%случаев. Описано раз­витие диффузного токсического зоба .

Возможна атрофия ресничек тощей кишки, напо­минающая целиакию . Другим редким сочетан­ным заболеванием может быть язвенный колит .

Показана возможность развития при ПБЦ ауто­иммунной тромбоцитопении и появления аутоан­тител к рецепторам инсулина .

Осложнения со стороны почек включают IgM-ассоциированный мембранозный гломерулонеф­рит .

В результате отложения меди в дистальных по­чечных канальцах может развиваться почечный канальцевый ацидоз .Другими проявлениями повреждения канальцев почек могут служить гипоурикемия и гиперурикозурия .В 35%случа­ев развивается бактериурия, которая может проте­кать бессимптомно .

Описано сочетание ПБЦ с селективной недо­статочностью IgA .Это показывает, чтоIgA-зависимые иммунные механизмы не принимают участия в патогенезе заболевания.

Риск развития рака молочной железы у больных с ПБЦ в 4,4раза больше, чем в популяции .

Выявлено сочетание ПБЦ с поперечным миели­том, развивающимся вследствие ангиита и некро­тизирующей миелопатии .Часто встречается изменение пальцев в виде барабанных палочек, может развиться гипертрофическая остеоартропа­тия (см. рис. 13-18) .

В результате снижения оттока жёлчи ,а воз­можно, и иммунного повреждения панкреатичес­кого протока развивается недостаточность поджелудочной железы.

Камни жёлчных протоков, обычно пигментного типа, при ЭРХПГ наблюдались в 39%случаев. Иногда они сопровождаются клиническими про­явлениями, но редко перемещаются в общий жёл­чный проток.

Нарушения газообмена в лёгких, по-видимому, связаны с выявляемыми при рентгенологическом исследовании узелками и интерстициальным фиб­розом. При биопсии лёгких выявляют поражение интерстициальной ткани лёгких. Кроме того, опи­сано образование в интерстиции лёгких гиганток­леточных гранулём. У таких больных часто разви­вается синдром Шегрена с образовани­ем Ro-антител .

CREST-синдромсопровождается интерстициаль­ным пневмонитом и поражением лёгочных сосудов.

При компьютерной томографии у 81%больных в желудочно-печёночной связке и в воротах пече­ни обнаруживаются увеличенные (лимфатические) узлы. Наблюдается увеличение также околосердеч­ных и брыжеечных узлов .

Биохимические показатели

В начале заболевания уровень билирубина в сы­воротке редко бывает очень высоким, обычно на фоне клинических проявлений заболевания он не превышает 35мкмоль/л (2мг%). Уровни ЩФ и ГГТП повышены. Уровень общего холестерина в сыворотке повышается, но это повышение не но­сит постоянного характера. Уровень альбумина в сыворотке в начале заболевания обычно нормаль­ный, а общий уровень глобулинов в сыворотке слег­ка повышен. Повышен уровеньIgM. Этот признак не является достаточно надёжным, но тем не менее он имеет определённое диагностическое значение.

Биопсия печени

Поражение септальных или междольковых жёлч­ных протоков -диагностический признак, харак­терный для ПБЦ. При пункционной биопсии пече­ни эти жёлчные протоки часто не визуализируются, но обычно отчётливо выявляются в ткани печени, взятой открытым способом (рис. 14-4).Такую био­псию выполняют всё реже, поскольку частота про­ведения оперативных вмешательств уменьшается. Материал, полученный при пункционной биопсии, должен исследовать опытный патоморфолог.

Заболевание начинается с повреждения эпителия мелких жёлчных протоков. При гистометрическом исследовании показано, что разрушаются, особен­но на ранних стадиях, жёлчные протоки диаметром менее 70 - 80мкм .Эпителиальные клетки отёч­ны, более эозинофильны и имеют неправильную форму. Просвет жёлчных протоков неравномерный, базальная мембрана повреждена. Иногда происхо­дит разрыв жёлчных протоков. Вокруг повреждён­ного протока выявляется клеточная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозино­филами и гистиоцитами. Часто образуются грану­лёмы, обычно в зоне 1(см. рис. 14-4).

Жёлчные протоки разрушаются. По ходу их рас­положения отмечаются скопления лимфоидных кле­ток, жёлчные канальцы начинают пролиферировать (рис. 14-5).В портальных зонах можно видеть вет­ви печёночной артерии, но без сопровождающих их жёлчных протоков. Фиброз распространяется за пределы портальных зон, видны ступенчатые некро­зы. Гистохимические методы исследования выявля­ют отложение значительного количества меди и свя­занного с медью белка. Фиброзные септы постепен­но разрушают архитектонику печени, образуются узлы регенерации (рис. 14-6и 14-7).Последние часто распределены неравномерно, так что в од­них участках биоптата цирроз виден, в других - нет. В некоторых участках дольковое строение не нарушено. На ранних стадиях холестаз ограничен зоной 1(портальной).

Рис. 14-4. Портальная зона содержит сформировавшуюся гранулёму. Прилежащий к ней жёлчный проток повреждён.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

Рис. 14-5. Поражение на IIстадии со значительными скоп­лениями лимфоидных клеток. Начинается пролиферация жёлчных протоков. Окраска гематоксилином и эозином, х10.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

Отложение гиалина, аналогичное наблюдаемо­му при алкогольной болезни, обнаруживается в гепатоцитах в 25%случаев.

В зависимости от гистологической картины мож­но выделить 4стадии: I стадия - ярко выражен­ное поражение жёлчных протоков; II стадия - пролиферация жёлчных канальцев; III стадия - рубцевание (фиброз септальный и мостовидный);

IV стадия -цирроз. Значение такого деления на стадии невелико, поскольку изменения в печени носят очаговый характер и происходят с разной скоростью в разных её участках. Чёткие различия между стадиями отсутствуют. Особенно сложно различить IIи IIIстадии. Течение заболевания отличается значительной изменчивостью, в случае отсутствия симптоматики можно наблюдать кар­тину, соответствующую далеко зашедшей IIIста­дии. Более того, при многократных биопсиях по­казано, что одна и та же стадия может сохраняться в течение многих лет.

Рис. 14-6. Рубцевание, в септах скопления лимфоидных клеток. Жёлчные протоки не видны. Начинается образование гиперплази­рованных узлов регенерации. Окраска гема­токсилином и эозином, х48 . Проявления этих заболеваний сходны, и дифференцировать их невозможно.

Дифференциальная диагностика на поздних ста­диях ПБЦ и аутоиммунного хронического актив­ного гепатита также может быть затруднена. Раз­ный характер биохимических нарушений позволяет установить правильный диагноз. При биопсии пе­чени в пользу ПБЦ свидетельствуют сохранность долек, слабовыраженный некроз зоны 1и пери-септальный холестаз.

Стойкий холестаз развивается при хроническом вирусном гепатите С; при этом биохимически вы­являют признаки цитолиза, а серологически - маркёры вируса гепатита С.

При иммунной холангиопатии клинические, биохимические и гистологические изменения в печени напоминают ПБЦ |9]. При этом АМА не выявляются, а титр AHAвсегда высокий.

При первичном склерозирующем холангите (ПСХ) АМА отсутствуют или их титр невысок, при холангиографии видно типичное поврежде­ние жёлчных протоков.

Таблица 14-2. Дифференциальная диагностика ПБЦ

Заболевание	Особенности		Биопсия печени
	Чаще болеют женщины Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыво­ротке	Выявляются	Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы Дольки интактны Перисептальный холестаз
Первичный склерози­рующий холангит	Чаще болеют мужчины Сочетается с язвенным колитом Диагностируется при холангио­графии	Отсутствуют или в низком титре	Фиброз и пролиферация жёлч­ных канальцев Фиброз протоков в виде луковой шелухи
Холестатический вари­ант саркоидоза	Половые различия в частоте от­сутствуют Негры болеют чаше Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыво­ротке Изменения на рентгенограммах грудной клетки	Отсутствуют	Большое количество гранулём Умеренные изменения жёлчных протоков
Аутоиммунная холан-гиопатия	Чаще болеют женщины Высокий уровень ШФ в сыво­ротке Высокий титр AHAв сыворотке	Отсутствуют	Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы
Холестатические реак­ции на лекарства	Анамнез Развитие в течение 6нед от на­чала приёма лекарства Острое начало	Отсутствуют	Инфильтрация портальных трак­тов мононуклеарами, иногда эозинофилами; образование гра­нулём и жировая инфильтрация

Таблица 14-3. Сравнение холестатического варианта саркоидоза и ПБЦ

Показатель	Саркоидоз
	Одинаково часто у мужчин и у женщин	80%больных -женщины
Жалобы со стороны дыхательной системы		Отсутствуют
Гепатоспленомегалия
Уровень ЩФ в сыворотке
Лимфаденопатия в области ворот лёгких
Гранулёмы в печени	Рассеянные или в виде скоплений	Недостаточно организованы Окружены смешанным клеточ­ным инфильтратом
Уровень ангиотензинпревращающего фер­мента в сыворотке
	Отсутствуют
Проба Квейма-Зильцбаха	Положительная	Отрицательная
Бронхоальвеолярный лаваж: лимфоцитоз
Активированные макрофаги

При идиопатической дуктопении у взрослых от­сутствуют междольковые жёлчные протоки. Её эти­ология неизвестна, но в некоторых случаях так может протекать ПСХ с поражением мелких про­токов .

В пользу холестатической реакции на лекарства свидетельствуют анамнестические указания на при­ём препаратов и острое развитие с быстро прогрес­сирующей желтухой, появляющейся через 4-6нед после начала приёма лекарства.

Прогноз

Течение ПБЦ при отсутствии симптомов не­предсказуемо, что создаёт значительные трудности в диагностике заболевания у больного и членов его семьи. В некоторых случаях симптомы не развива­ются вообще, в других отмечается прогрессирую­щее ухудшение (рис. 14-8).В настоящее время боль­ным с ПБЦ в терминальной стадии с помощью трансплантации печени удаётся сохранить жизнь.

Продолжительность жизни при бессимптомном течении ПБЦ по сравнению с показателем в по­пуляции не уменьшается. Описываемые в лите­ратуре сроки развития симптомов очень различ­ны, что, вероятно, определяется особенностями изучаемых групп больных и методами исследова­ния (табл. 14-4).Продолжительность заболевания зависит от сроков установления диагноза. В спе­циализированных центрах, например в клинике Мэйо илиRoyalFreeHospital, обычно наблюда­ются больные с более поздними стадиями забо­левания, поэтому вероятность клинических про­явлений у них выше, чем у больных в региональ­ных центрах, например в Осло или в Ньюкасле. В целом клинические проявления у больных с бес­симптомным течением ПБЦ развиваются через 2- 7 лет .

Рис. 14-8. Течение ПБЦ: промежуток времени от острого повреждения жёлчных протоков до терминальной стадии билиарного цирроза неизвестен .

В случае клинических проявлений прогнозиро­вание особенно важно, так как позволяет опреде­лить оптимальные сроки для выполнения транс­плантации печени. Если уровень билирубина в сы­воротке постоянно превышает 100мкмоль/л (6мг%), то продолжительность жизни больного не превы­сит 2лет (рис. 14-9) .Кроме того, выживае­мость снижается при наличии клинических прояв­лений, у пожилых больных, при гепатоспленомега­лии, асците и уровне альбумина в сыворотке ниже435мкмоль/л (3г%) .Прогноз хуже, если при гистологическом исследовании выявляются ступенчатые некрозы, холестаз, мостовидный фиб­роз и цирроз.

Варикозное расширение вен развивается у 31% больных в среднем через 5,6года, и у 48%из них впоследствии происходят кровотечения. Вероят­ность варикозного расширения вен выше при на­личии высокого уровня билирубина в сыворотке и при выраженных гистологических изменениях. При выявлении варикозного расширения вен пищево­да выживаемость в течение года составляет 83%,а в течение 3лет - 59%.После первого кровотече­ния выживаемость в течение года составляет 65%, а в течение 3лет - 46% .

Таблица 14-4. Прогноз ПБЦ при бессимптомном течении

		Число больных	Количество больных, у которых появились симптомы, %	Продолжительность болезни до появления симптомов, мес
	RoyalFree(Великобритания)
	Уппсала
	Клиника Мэйо
	Ньюкасл (Великобритания)
	Кинге (Великобритания)

Рис. 14-9. Течение печёночной недостаточности при ПБЦ. Номограмма разработана на основании усреднённых пока­зателей билирубина при многократном определении его с момента постановки диагноза до смерти больного. С её помощью можно предсказать выживаемость, соответству­ющую тому или иному уровню билирубина в сыворотке .

* 17 мкмоль/л = 1 мг%.

Снижению выживаемости способствует также наличие аутоиммунных заболеваний, например тиреоидита, сухого синдрома или болезни Рейно.

Прогностические модели разработаны на осно­вании регрессионного анализа по методу Кокса. В модели клиники Мэйо учитываются возраст, уров­ни билирубина и альбумина в сыворотке, протром­биновое время, наличие отёков (табл. 14-5) .

Таблица 14-5. Модель прогнозирования выживае­мости, предложенная клиникой Мэйо

Уровень в сыворотке:

билирубина

альбумина

Протромбиновое время

Эта модель позволяет точно предсказывать выжи­ваемость и особенно удобна тем, что не зависит от биопсии печени. Результаты биопсии печени учи­тывались в работе шотландских авторов .В другой европейской модели были учтены возраст, уровни билирубина и альбумина в сыворотке, на­личие цирроза и холестаза; результаты её приме­нения соответствовали данным модели клиники Мэйо .

Точно оценить выживаемость отдельного боль­ного не позволяет ни одна модель. В этих моделях не учитывается ряд факторов, отражающих дина­мику заболевания. По ним нельзя предсказать опас­ные для жизни внезапные осложнения, например кровотечение из варикозно-расширенных вен.

Терминальная стадия длится приблизительно 1 год и характеризуется быстрым усугублением жел­тухи на фоне исчезновения как ксантом, так и зуда. Уровни альбумина и общего холестерина в сыво­ротке снижаются. Развиваются отёки и асцит. В терминальной стадии отмечаются эпизоды печёноч­ной энцефалопатии с трудноостанавливаемым кро­вотечением, обычно из варикозно-расширенных вен пищевода. Причиной смерти может оказаться так­же сопутствующая инфекция, иногда сепсис, обус­ловленный грамотрицательными бактериями.

Лечение

Симптоматическое лечение проводится у всех больных с холестазом и направлено на уменьше­ние зуда и стеатореи (см. главу 13).

Потеря витамина Д и кальция вследствие недо­статочного поступления жёлчи в кишечник при­водит к остеомаляции, для устранения которой дополнительно назначают витамин Д и кальций. Гораздо чаще встречается и значительно большее клиническое значение имеет остеопороз .Он плохо поддаётся лечению, но тем не менее требует назначения кальция, инсоляции и расширения уровня физической активности. Можно проводить курсы заместительной гормональной терапии, хотя при этом увеличивается опасность развития рака молочной железы. Лечение кальцитонином оказа­лось неэффективным .

Иммунодепрессанты. Их эффективность невели­ка, гораздо ниже, чем при аутоиммунном хрони­ческом активном гепатите, при котором назначе­ние кортикостероидов приводит к значительному улучшению. Показана неэффективность азатиоп­рина ,пеницилламина и хлорамбуцила . Применение кортикостероидов позволяет умень­шить клинические проявления и улучшить биохи­мические показатели, но связано с усилением ре­зорбции костной ткани ,в связи с чем их ис­пользование нежелательно.

В небольших исследованиях показано, что цик­лоспорин А облегчает симптомы и улучшает биохи­мические показатели |114]. Данные биопсии пече­ни свидетельствуют о замедлении прогрессирова­ния заболевания. Применение этого препарата ограничивается его нефротоксичностью и гипер­тензивным эффектом; длительный приём его не­безопасен.

Метотрексат в дозе по 15мг внутрь 1раз в не­делю также способствует уменьшению выражен­ности симптомов и снижению уровней ЩФ и би­лирубина в сыворотке .Биопсия печени выяв­ляет уменьшение воспаления. Прогностический индекс Мэйо при этом не изменяется. Среди по­бочных эффектов отмечалась тенденция к сниже­нию содержания лейкоцитов и тромбоцитов в кро­ви, указывающая на обратимую миелотоксичность. В 12-15%случаев развивается интерстициальный пневмонит, который подвергается обратному раз­витию после прекращения лечения и назначения кортикостероидов .Метотрексат слабо влияет на выживаемость. Влияние препарата на течение ПБЦ весьма разнообразно. Вообще при этом за­болевании назначать препарат не следует; его при­меняют лишь в продолжающихся клинических испытаниях.

Колхицин подавляет синтез коллагена и усили­вает его разрушение. У больных с ПБЦ препарат улучшает синтетическую функцию печени, но не влияет на выживаемость. Колхицин -недорогой препарат и почти не даёт побочных эффектов, но его эффективность при ПБЦ следует признать минимальной .

Урсодезоксихолевая кислота - нетоксичная для печени гидрофильная жёлчная кислота, уменьша­ющая возможную гепатотоксичность эндогенных жёлчных кислот. Она стоит дорого, применяется в общей дозе 13-15мг на 1кг массы тела 2раза в день: после обеда и после ужина. В исследовании с применением плацебо, проведённом во Фран­ции, показано, что урсодезоксихолевая кислота замедляет прогрессирование заболевания, увели­чивает выживаемость и уменьшает необходимость в трансплантации печени. Уровень билирубина в сыворотке снижается. При высоком исходном уров­не билирубина и наличии цирроза печени резуль­таты лечения были хуже .Исследование, про­ведённое в Канаде, показало не столь обнадёжи­вающие результаты: уровень билирубина в сыворотке снижался, биохимические показатели улучшались, но клинические проявления, гисто­логическая картина в печени, выживаемость или продолжительность лечения до трансплантации печени не изменялись .В исследовании, про­ведённом в клинике Мэйо с применением плаце­бо, у больных, получавших урсодезоксихолевую кислоту, было выявлено лишь незначительное уве­личение времени, за которое уровень билирубина в сыворотке удваивался. Гистологическая картина в печени не изменялась. На более ранних стадиях заболевания результаты были лучше .При метаанализе результатов всех исследований по этой проблеме выявлено достоверное, но небольшое увеличение продолжительности жизни и продол­жительности лечения до трансплантации печени.Урсодезоксихолевую кислоту при лечении ПБЦ нельзя считать панацеей. Тем не менее её следует назначать всем пациентам, за исключени­ем больных в терминальной стадии, которым пла­нируется произвести трансплантацию печени. Трудно принять решение, лечить ли урсодезокси­холевой кислотой больных на ранних, бессимп­томных стадиях; решение принимается индивиду­ально, с учётом расходов на лечение.

Комбинированное лечение более низкими доза­ми препаратов может быть более эффективным, например можно сочетать колхицин и урсодезок­сихолевую кислоту или урсодезоксихолевую кислоту и метотрексат .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время достаточно эффективной специфической терапии ПБЦ нет. На ранних ста­диях заболевания некоторое улучшение приносит назначение урсодезоксихолевой кислоты.

Проведённые исследования имели много недо­статков, они были непродолжительными, охваты­вали небольшое количество больных. При заболе­вании со столь длительным и изменчивым течени­ем трудно выявить статистически достоверные длительные эффекты каких-либо воздействий . В любом исследовании должно быть указано коли­чество больных в каждой группе. На ранних, бес­симптомных стадиях заболевания больным с хоро­шим самочувствием лечение вообще не требуется. При неблагоприятном прогнозе и далеко зашедшем заболевании эффект лечения также маловероятен. В исследования следует включать группы, находя­щиеся на промежуточных стадиях заболевания. При оценке эффективности каких-либо методов лече­ния необходимо основываться на результатах круп­ных контролируемых клинических исследований.

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода может развиваться на ранних стадиях, ещё до развития истинного узлового цирроза. Не­удивительно поэтому, что проведение портокаваль­ного шунтирования у таких больных даёт положи­тельный эффект .Печёночная энцефалопатия развивается редко. Особенно благоприятны резуль­таты лечения больных из групп низкого риска. В некоторых случаях эффективно трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с помощью стентов.

Жёлчные камни, если они не вызывают выражен­ных болей или не располагаются в общем жёлч­ном протоке, удалять не следует. Показания к холецистэктомии возникают очень редко, больные её плохо переносят.

Трансплантация печени

Трансплантация печени показана в случае значи­тельного снижения активности больного, когда он практически не способен выходить из дома. Пока­заниями к трансплантации печени являются также не поддающийся лечению зуд, асцит, печёночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно-расши­ренных вен пищевода, рецидивирующие инфекции. Трансплантация более успешна и экономически бо­лее выгодна, если она производится на ранних сро­ках заболевания. Вероятно, направлять больных в центр по пересадке печени следует при уровне би­лирубина в сыворотке 150мкмоль/л (9мг%).

Выживаемость при трансплантации значитель­но увеличивается (рис. 14-10) .Годичная выживаемость после трансплантации печени состав­ляет 85-90%,а 5-летняя достигает 60-70%. В 25%случаев приходится производить повторную трансплантацию, обычно вследствие развития син­дрома исчезающих жёлчных протоков .После операции состояние больных часто значительно улучшается (см. главу 35).

Рис. 14-10. Выживаемость после трансплантации печени у161больного с ПБЦ по сравнению с выживаемостью, про­гнозируемой по модели, разработанной в клинике Мэйо (контроль)|64].

Хотя в первые несколько месяцев титр АМА в сыворотке снижается, впоследствии он вновь по­вышается. Вероятно, заболевание рецидивирует в результате поражения пересаженной печени . В одной группе гистологические признаки рецидива заболевания через 1год после трансплан­тации выявлены у 16%больных. Симптомы забо­левания при этом обычно отсутствовали, хотя у некоторых больных появился зуд .

Рис. 14-11. Аутоиммунная холангиопатия. Гистологическая картина в печени, полу­ченная при биопсии у молодого мужчи­ны с незначительным зудом, высоким уровнем ЩФ и ГГТП в сыворотке. М2 в сыворотке не выявлен. ТитрAHAв сы­воротке высокий. В препарате видно по­вреждение жёлчного протока зоны 1с выраженным воспалением. Картина со­ответствует изменениям при ПБЦ. Окрас­ка гематоксилином и эозином, х400. См. также цветную иллюстрацию на с. 774.

В течение первых 1-3мес отмечается уменьше­ние плотности костей, что может иметь катастро­фические последствия. Вероятно, остеопороз обус­ловлен постельным режимом и терапией кортико­стероидами. Через 9-12мес после трансплантации начинается образование новой кости и увеличе­ние её плотности .

Иммунная холангиопатия

Почти у 5%больных с началом заболевания, напоминающим ПБЦ, АМА в сыворотке не выяв­ляются. В то же время в сыворотке обнаружива­ются высокие титрыAHAи антител к актину .Клинические проявления заболевания обыч­но отсутствуют. Гистологические изменения в пе­чени соответствуют картине при ПБЦ (рис. 14-11). Назначение преднизолона приводит к некоторому улучшению клинических и биохимических пока­зателей. Гистологически в печени наблюдается уменьшение воспаления, однако поражение жёлч­ных протоков сохраняется, а уровень ГГТП в сы­воротке очень высок. Заболевание в этих случаях представляет собой сочетание ПБЦ и аутоиммун­ного хронического гепатита.

Одно из аутоиммунных недугов печени, которое проявляется патогенными процессами в желчных путях органа (холангит), называется вторичный и первичный билиарный цирроз печени (БЦП). Болезнь ведет к разрушению основных функций органа, к выраженной его недостаточности и летальному исходу. Вторичный билиарный прогрессирует при значительном нарушении нормального выхода производимой желчи. Заболевание поражает трудоспособную категорию населения, при этом первичная форма чаще встречается у женщин, а вторичная у мужчин. Продолжительность жизни таких больных небольшая, но во многом этот показатель зависит от особенностей организма.

Застойные процессы в протоках, неправильный отход желчи – это основная причина появления печеночного билиарного цирроза.

Такие процессы приводят к разрушению печеночных долек и клеток. В структуре печени начинает формироваться фиброзная ткань, которая постепенно замещает паренхимы печени. Эти процессы в органе приводят к потере и нарушению основных функций печени, и развитию ее недостаточности. В зависимости от причин, которые вызвали развитие заболевания, выделяют два типа билиарного цирроза.

Каждый из них имеет свои характеристики и симптомы.

• Первичный билиарный цирроз. Основной причиной появления считается воспалительный процесс в ткани, который несет аутоиммунный характер. При этом иммунитет воспринимает клетки печени как чужеродные и начинает вести активную борьбу с ними, разрушая, вызывая застойные и воспалительные процессы в них. Почему такое происходит, до сих пор до конца не изучено, но официально медицина выделяет несколько теорий такой аутоиммунной реакции: генетическая предрасположенность, нарушение функции иммунной системы вследствие перенесенных некоторых заболеваний, инфицирование организма вирусом герпеса, краснухи. Очень часто он протекает на фоне эндокринологических заболеваний.

• Вторичный билиарный печеночный цирроз. Его основной причиной считают закупорку и сужение просвета желчевыводящих протоков. Такие изменения происходят в результате врождённых аномалий, образовавшихся камней, киста в желчном протоке, после оперативных вмешательств на органе, сдавливание органа расположенными рядом воспалёнными лимфатическими узлами.

Заболевание не имеет инфекционного начала и связано с нарушениями работы внутренних органов и систем человека. К тому же замечено, что если один из родителей имеет это заболевание, то, в большинстве случаев, недуг проявится в дальнейшем и у детей.

БЦП значительно снижает качество жизни. Больному нужно постоянно проходить терапию, но при этом развитие заболевания не всегда удается приостановить.

Продолжительность жизни больного билиарным циррозом во многом зависит от того, как рано было диагностировано заболевание. Поэтому очень важно уметь различать первые симптомы этого недуга, чтобы вовремя обратиться за помощью к специалисту для уточнения диагноза и назначения терапии. Только в этом случае назначенное вовремя лечение значительно продлит жизнь пациента. Статистика утверждает, что после обнаружения этого аутоиммунного заболевания терапия продлевает жизнь до 8 лет у 50% пациентов. Но эти цифры очень неточны, так как во многом зависят от особенностей организма каждого человека, специалиста и точности проведенной диагностики.

Симптоматика течения недуга

Врачи заметили, что первичный билиарный цирроз печени долгое время может быть вялотекущим и практически никак себя не проявлять.

Но уже на такой стадии заметны изменения в лабораторных анализах при исследовании:

• повышенная реактивность фосфатазы щелочной;
• постоянное увеличение показаний холестерина в крови;
• обнаружение АМА.

Довольно часто больные с первичным билиарным циррозом жалуются на появление значительного кожного жжения и невыносимого зуда, появления желтухи. Это основные симптомы проявления заболевания.

Причем кожный зуд проявляется намного раньше и беспокоит постоянно. Многие больные до обнаружения этого аутоиммунного заболевания долгое время лечатся у врача дерматолога. Спустя полгода после проявления зуда начинают проявляться симптомы желтухи, которые характеризуются желтым оттенком кожных покровов и склер.

Своими признаками первичный билиарный цирроз также напоминает и другие функциональные изменения в органе. Например, ноющая боль в правом боку может свидетельствовать о многих проблемах. Эти ощущения при первичном БЦП имеют свойство к нарастанию по мере развития заболевания. Другие симптомы – это появление сосудистых звездочек на коже, изменение формы пальцев, появление так называемых «печеночных» ладоней и т. д. Пациенты жалуются на ухудшение самочувствия, отсутствие аппетита, снижение показателей массы тела.

Первичный БЦП дает осложнения и в виде желчнокаменной болезни, раковых образований, язвы двенадцатиперстной кишки.

На более поздних стадиях первичного БЦП развивается хрупкость костей, изменения в венозном кровотоке пищевода, остеопороз, печеночная недостаточность, открытые кровотечения в желудке.

По мере прогрессирования заболевания, вся симптоматика продолжает нарастать и увеличиваться.

Вторичный билиарный цирроз печени характеризуется такими симптомами:

• значительный кожный зуд, который доставляет массу дискомфорта;
• болезненные ощущения в правом боку;
• ощущение выпячивания органа;
• печенка при пальпации болезненная, ярко выраженная;
• заметен и желтый цвет кожи и слизистых, темный цвет мочи и светлый кал;
• значительное повышение температуры тела свыше 38 градусов;

Симптомы осложнения наступают намного раньше, и это самые тяжелые формы острой недостаточности органа и портальной гипертензии.

Диагностирование заболевания

Диагностика билиарного ЦП проходит путем использования инструментального и лабораторного методов исследования. Следует отметить, что результаты лабораторных анализов крови и мочи будут приблизительно одинаковы как для первичного, так и для вторичного БЦП.

Кровь (общий анализ). Сдается с пальца и помогает определить степень работы нашей иммунной системы, возможные нагрузки на нее. Так при БЦП характерными считаются увеличенные показатели СОЭ (до 45мм/ч при номе в 15) при сниженном гемоглобине (не более 60 г/л при норме 140). Наблюдаются значения чуть ниже нормы эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Сдается с вены. Эта диагностика показывает изменения в составе крови в результате неправильной работы внутренних органов. При билиарном циррозе наблюдается повышение показателей креатинина. Печёночные пробы показывают значительное повышение по всем показателям: общий и прямой билирубин доходит до показателей в 500мкл/л при норме в 20,5 мкл/л, тимоловая проба поднимается выше 4 единиц, АЛТ и АСТ также повышены и достигают 180 и 160 МЕ/л соответственно при норме в 30 и 40 МЕ\л. Уже на ранних стадиях БЦП наблюдается значительное повышение уровня холестерина. Также отличительной чертой заболевания считается высокий процент содержания меди при сниженном показателе железа в крови у пациента.

Моча (общий анализ) дает нейтральную или щелочную реакцию РН. Имеет темный окрас. В результате лабораторного исследования появляется белок, повышенное содержание лейкоцитов, эпителия и эритроцитов.

Различить и выделить вторичный или первичный билиарный цирроз можно только посредством инструментального обследования – биопсии, УЗИ, томографии. Такая диагностика также помогает выявить истинные причины развития вторичного БЦП (камни, кисты, изменения желчевыводящих путей) и выставить окончательный диагноз пациенту. Это позволит подобрать нормальное лечение.

Диагностика посредством биопсии проводится под местным обезболиванием. Ее суть состоит в том, чтобы взять очень маленький кусочек ткани печени на исследование.

В результате биопсия помогает определить не только степень повреждения клеток, но и раковые образования на ранней стадии.

Результаты проведения биопсии тканей печени могут выделить 4 стадии развития БЦП:

1. Портальная. Изменения тканей будут иметь патологический характер. Воспалительные процессы сопровождаются некрозами, инфильтрацией лимфоцитными клетками, макрофагами. Гистологические признаки наличия развития холестаза не определяются.
2. Перипартальная – это вторая стадия, на которой начинают появляться признаки холестаза, а воспалительный инфильтрат появляется за пределами портальных путей.
3. Третья стадия – септальная, которая имеет фибротические изменения. Инфильтрат воспалительного характера переходит в центральную область. Наблюдается увеличение содержания меди в тканях печени.
4. Цирроз – это четвертая стадия, имеющая ярко выраженную морфологическую картину нарушения и изменения органа, явные признаки центрального холестаза.

Диагностика органа ультразвуковая и компьютерной томографии не покажет изменения в желчных внепеченочных протоках. Основная функция правильного диагностирования – это выделить и дифференцировать недуг от других заболеваний (карциномы, хронического вирусного гепатита С, аутоиммунного гепатита и т. д.).

Терапевтические методы

Органа во многом зависит от того, какая разновидность заболевания у больного. Если речь идет о первичном БЦП, то все внимание направлено на снижение показателей билирубина, щелочной фосфатазы.

Если же проведенная диагностика показала вторичный БЦП, то делают все, чтобы вернуть органу нормальный отток желчи.

Урсодезоксихолевая кислота – это препарат, которым проводят терапию, если обнаруживают первичный билиарный цирроз. Он хорошо сводит к минимуму уровень билирубина, снижает показатели иммуноглобулина М в крови, нормализует щелочную фосфатазу, холестерин. Лечение этой кислотой является очень результативным на начальных стадиях проявления недуга.

Совместно с препаратами урсодезоксихолевой кислоты приписывают также:

• метотрексат – иммуностимулирующее действие, замедляет возможность развития цирроза печени;
• колхицин – используют для увеличения времени до возможной трансплантации органа, останавливая развитие тяжелых осложнений основного заболевания.

Лечение первичного БЦП включает в себя противофиброзные средства.

Терапия заболевания также должна включать и симптоматическое влияние, что позволяет больному чувствовать себя намного лучше, убирая основные симптомы. Так, для устранения постоянного зуда прописывают холестирамин, который больной принимает под постоянным контролем показаний кальция в крови. С этой же целью назначают и другие препараты (римфампин, налоксон, антигистаминные средства).

Если пациента ожидает трансплантация, то больному могут проводить процедуру плазмафереза, которая помогает очистить кровь и снять нагрузку с печени.

Лечение гепатопротекторами первичного билиарного цирроза не практикуют, так как его эффективность сводится к нулю.

Свою тактику лечения, отличающуюся от вышеизложенной, имеет вторичный БЦП.

Здесь очень важно вернуть нормальный отток желчи с органа, который проводят одним из двух методов:

• эндоскопическим;
• хирургическим.

Если же по определенным причинам проведение манипуляций невозможно, то назначаются курсы антибиотикотерапии, которые предупреждают переход вторичного билиарного цирроза в термальную стадию. При кожном зуде проводят лечение физиопроцедурами, а именно используют воздействие ультрафиолетом (УФО) кожных участков.

Трансплантационная хирургия – это единственный способ терапии больных БЦП, которые имеют осложнения с варикозным расширением вен пищевода, остеопорозом, энцефалопатией. Но и здесь она должна быть проведена до того, как начнется процесс функциональной декомпенсации органа. Окончательное решение о необходимости применения такой формы терапии должно приниматься коллегиально. Результативность трансплантации также во многом зависит от степени поражения органа и развития заболевания. Рецидив заболевания возможен даже в пересаженном органе. Препараты, которые пациент принимает после трансплантации (иммуносупрессоры) препятствуют развитию БЦП, но, тем не менее, процент рецидива наблюдается у 30% пациентов.

Лечение БЦП включает также в себя постоянное придерживание строгой диеты с ограниченным потреблением белков, жиров и поваренной соли. Диетическое питание помогает снизить нагрузку на печень. Строго запрещаются свежеиспеченные изделия из муки, жирные супы и бульоны, жареные, копченные, маринованные и острые блюда, ягоды и фрукты, имеющие кислоту, а также компоты из них. Полностью исключается алкоголь, никотин, кофе и крепкий чай. Кушать нужно часто, до 7 раз в день небольшими порциями. Разрешены вареные и запеченные овощи, каши, рыба и мясо постных сортов в запечённом и вареном виде, компоты из сухофруктов, хлеб вчерашней выпечки.

Правильное лечение значительно облегчает состояние больного.

Прогнозы заболевания

Если у пациента биллиарный печеночный цирроз имеет бессимптомное протекание, то продолжительность жизни достигает 20 и более лет. Если же говорить о больных, которые имеют явные признаки и клинические проявления заболевания, то их продолжительность жизни в несколько раз снижена и составляет около 8 лет.

Первичный билиарный цирроз печени имеет свое отягощающее развитие, которое проявляется в асците, нарушением кровообращения в пищеводе, геморрагическим синдромом. Все это также влияет на сокращение продолжительности жизни пациента.

Люди, которые столкнулись с БЦП, знают, что заболевание на сегодняшний день практически не излечимо.

Лечение направлено на уменьшение развития осложнений и улучшение состояния больного. Трансплантация органа от донора – это также метод терапии, но он не всем доступен и не всегда является решением вопроса. Даже после успешно проведённой операции вероятность рецидива достигает 30%.

Профилактикой появления заболевания считается рациональное питание, умеренное занятие физическим спортом, нормальная и своевременная терапия инфекций в организме и сбалансированное питание.