Ингибирующее действие на бактериальную гиалуронидазу. Круглый стол по аспектам использования гиалуронидазы в практике врача-косметолога. Использование гиалуронидазы для лечения послеоперационного фиброза

Лидаза — ферментативный препарат с международным названием (МНН) — гиалуронидаза. Гиалуронидазы — это группа ферментов-протеолитиков, расщепляющая гликозаминогликаны, входящие в молекулу сложных белков (протеогликанов), в том числе гиалуроновую кислоту.

Эти белки входят в состав матрица (каркаса) соединительной ткани и в ее межклеточное вещество, в суставную (синовиальную) жидкость. Глубокие травмы и раны, воспалительные процессы в сочленениях человеческого тела восстанавливаются с образованием грубого рубца или контрактуры сустава. Способность вещества растворять такую ткань, делает его неоценимым помощником в лечении процессов, сопровождающихся рубцеванием и нарушением двигательной функции отдельных систем человеческого организма.

Фармакологические свойства препарата

Активный компонент Лидазы существует для того, чтобы вызывать разложение гиалуроната:

• до глюкуроновой кислоты;
• глюкозамина.

Гиалуроновая кислота – довольно вязкое соединение. Вязкость нужна, чтобы межклеточное вещество соединительной ткани «скрепляло» остальные элементы матрикса (коллагеновые и эластиновые волокна) в целостную структуру, примерно, как замазка.

Но в случае образования келоидных рубцов или фиброзирования сустава, эта замазка играет с организмом злую шутку, цементируя ткани там, где в этом нет необходимости. Тогда в терапевтических целях нужно сделать эту субстанцию более жидкой. Лидаза как раз и приводит к временному уменьшению вязкости гиалуроната и позволяет «разжижить» соединительную ткань, улучшить подвижность суставов и помочь рассасыванию рубцовой ткани.

Важно! После окончания процедур с использованием описываемого лекарственного средства (ЛС) вязкость соединительнотканной «замазки» восстанавливается.

Кроме описываемого эффекта, скорейшему восстановлению тканей способствует улучшение движения жидкости в межтканевом пространстве и повышению проницаемости тканей (то есть диффузию вещества в ткани) в месте введения. Это происходит тоже благодаря распаду гиалуроновой кислоты.

Причем скорость диффузии зависит от количества фермента введенного в ткани, а зона, на которую распространяется действие ЛС — от объема введенного вещества. Если ввести медпрепарат в/к (внутрикожно) или аппликаторно, эффект от введения продержится 2 суток. Затем вязкость восстановится.

Благодаря воздействию на гиалуроновую кислоту Лидаза:

• повышает проницаемость стенок сосудов и тканей;
• уменьшает отек, и стимулирует рассасывание кровоизлияний (гематом);
• повышает подвижность сочленений;
• предупреждает образование суставных сращений (контрактур);
• делает рубцы мягче и менее заметными (более «плоскими»).

Выпускается в виде лиофилизата (пористого вещества, полученного с помощью определенной обработки) из семенников КРС (крупного рогатого скота). Лиофилизат спрессован в таблетку кремового либо бежево-коричневого цвета с содержанием 64 условных единиц (так определяется активность активного вещества). Вещество предназначено для разведения:

• физраствором (0,9% раствором NaCl);
• либо Новокаином (Прокаином) в виде 0,5% раствора;

Важно! Полученный раствор применяется инъекционно и местно. Реже средство используется для ингаляций. В последнем случае препарат растворяют в дистиллированной воде.

Показания к применению

При воспалительных процессах, затрагивающих суставы, особенно когда процесс принимает хроническую форму, нарушается подвижность суставов. Некоторые системные заболевания (болезнь Бехтерева) приводят к сращению суставов и нарушению подвижности скелета. Другие системные болезни проявляются как фиброзирование кожи и мышц (системная склеродермия или коллагеноз). Есть наследственные болезни, приводящие к излишней пролиферации (делению клеток) соединительной ткани и нарушению разгибания суставов (сгибательная контрактура пальцев рук).

В инструкции по применению уколов Лидаза описаны такие показания:

1. ДОА (деформирующий остеоартроз), остеохондроз.
2. Артриты ревматоидной природы.
3. Болезнь Бехтерева.
4. Коллагенозы (в случае кожных симптомов).
5. Повреждения межпозвоночных дисков (грыжи).
6. Хронического воспалительного процесса, затрагивающего внутреннюю оболочку места крепления связки (влагалища связки).
7. Серьезные травмы и операции на суставах.

При образовании келоида на этапе подготовки к операции по иссечению рубца, Лидаза используется местно. Хороший эффект препарат демонстрирует как средство рассасывающее подкожные кровоизлияния.

Как дополнительный компонент лечения препарат задействуют неврологи при лечении плекситов (поражений нервных сплетений) и невритов, связанных с травмой (отеком и гематомой). Полезной может оказаться Лидаза при обструкции бронхов и при туберкулезе легких. Сам туберкулез препарат не лечит, а используется при неспецифическом поражении бронхов, осложняющем туберкулез. Это нужно для увеличения концентрации антибиотиков в очаге воспаления при продуктивном процессе.

В офтальмологической практике показанием к применению является:

• кровоизлияние в переднюю камеру глаза (гифема);
• проникновение крови в стекловидное тело (гемофтальм);
• поражения сетчатой оболочки разного происхождения (ретинопатии).

В официальной аннотации детский возраст считается противопоказанием к применению Лидазы. Тем не менее, при гидроцефалии, как элемент терапии, рассасывающие средства, в том числе Лидаза и алоэ используются. Врожденная гидроцефалия — это серьезная патология, часто сопровождающая ДЦП и становящаяся причиной отставания в интеллектуальном развитии детей. Методы лечения состояния все еще разрабатываются, и медики не упускают шанс дать детям возможность нормально развиваться, в том числе используя рассасывающие средства.

Кроме гидроцефалии врожденной, заболевание развивается после инфекций и травм, как приобретенное заболевание. Причем это не только у детей, но и у взрослых. Для взрослых эта патология протекает тяжелее. Гидроцефалия у взрослых – одно из важных показаний в применении этого препарата.

Препарат применяется для улучшения рассасывания веществ, которые не очень хорошо самостоятельно рассасываются при введении препарата в мышцу либо под кожу. Иногда Лидаза рекомендуется после интенсивного инъекционного курса лечения, во избежание образования инфильтрата, а затем и абсцесса.

Назначается препарат и для лечения рубцов, возникших после:

• ожогов;
• операций;
• травм.

Важно! Используется в терапии длительно не проходящих язв на коже. Такие язвы могут возникать вследствие обменных нарушений или лучевого поражения.

Энзимные препараты используются для лечения поражений миокарда на этапе восстановления больных.

Используется Лидаза и в гинекологии для борьбы со спаечными процессами, после сальповагинитов и аднекситов. В этом случае используют либо свечи, либо Лидазу в виде уколов или тоже средство, но в виде раствора для электрофореза.

Интересно, что в некоторых клиниках медикамент применяется для лечения больных, перенесших инсульт, осложненный арахноидитом. У таких больных очень сильные (невыносимые) цефалгии (головные боли), которые благодаря Лидазе становятся меньше.

Препарат усиливает действие местноанестезирующих препаратов и ускоряет всасывание введенных лекарств. При грамотном применении средство возвращает эластичность коже, потому что положительно влияет на трофику тканей (питание) и улучшает проницаемость для других полезных веществ, которые можно вводить трансдермально (через кожу).

Конечно, основное действие Лидазы — келлоидолитическое (рассасывающее рубцы). Но это не мешает эффективно использовать медикамент и в других сферах медицины. Например, этот медпрепарат использует как вспомогательное средство для лечения мужских болезней (хронического простатита). Лидаза прекращает процесс склерозирования тканей, способствует нормализации микроциркуляции и оттоку застоявшейся семенной жидкости.

При использовании средства помните, что максимально эффективен медикамент при использовании на «свежих» рубцах и в начале патологического процесса. С запущенными и старыми рубцами Лидаза не справится. То есть шрамы станут менее заметными, но совсем не рассосутся.

Важно! К сожалению, несмотря на все свои плюсы, у препарата есть и минус — довольно часто он вызывает у пациентов аллергические проявления.

Противопоказания

Не назначают лекарственное средство при непереносимости входящих в состав веществ. При острых заболеваниях, присоединившихся к основному недугу случайно (интеркуррентных). Детям до 18 лет препарат не показан, потому что нет достаточного количества исследований, подтверждающих безопасность использования средства в этом возрасте. Производитель не может предоставить данные об использовании средства у детей.

Нельзя применять Лидазу ингаляторно:

• при появлении признаков крови в бронхиальном или легочном секрете;
• при легочном кровотечении;
• при онкообразованиях легких;
• при туберкулезе с выраженным синдромом дыхательной недостаточности.

Не разрешается использовать медпрепарат при «свежей» гематоме в стекловидном теле и любых только что полученных кровоподтеках, новообразованиях и если пациент принимает эстрогенсодержащие лекарства. Не вводят лекарство в область воспалительного расплавления тканей (например, в абсцесс). Нельзя использовать просроченное лекарство.

Перед использованием препарата целесообразно провести пробу на чувствительность к гиалуронидазе. Нельзя вводить медпрепарат с помощью катетера, через который были введены катионсодержащие растворы.

Методы применения и дозы препарата

Для лечения рубцов средство используется несколькими способами:

• п/к инъекции в шрам;
• в/м вблизи места деформации;

Для лечения нужно 10-20 процедур в одной дозе на прием (1 мл и 64 УЕ). Инъекции могут назначаться каждый день либо раз в 2 дня.

Для наружного применения (при лечении язв) одну дозу лекарства растворяют в 10 мл 0,9% раствора NaCl и накладывают в виде стерильной повязки. Доза Лидазы зависит от площади очага поражения примерно 300 МЕ уходит на повязку. Такой метод используют от 1/2 до 2 месяцев (с перерывом в 3 суток через каждые 14 дней). Повязка накладывается на 18 часов.

При использовании метода электро- или фонофореза доза на процедуру будет такой же, как при аппликации. Разводят средство буферным раствором либо дистиллированной водой (60 кубиков) с добавлением хлороводородной кислоты 3 капли 0,1% раствора.

Препарат вводят с анода на зону повреждения. Терапевтический курс – 20 процедур. Можно чередовать аппликации и электрофорез. Время проведения каждой процедуры – полчаса.

При плекситах и невритах курс лечения меньше 12-15 введений. Обычно назначается ЛС п/к в одной дозе раз в 2 дня. Вводят препарат вблизи места поражения. Если нужно курс по решению врача может быть повторен. Для разведения используют Новокаин.

При туберкулезе и обструкции бронхов лекарство вводится с помощью ингаляции. Ингаляцию делают раз в сутки, курс составляет 25 процедур. Для ингаляторного введения потребуется 5 доз Лидазы (320 УЕ) и 5 мл физиологического раствора.

При поражении сетчатой оболочки глаза ЛС вводят п/к в области виска. Одну дозу растворяют в 20 мл физраствора или прокаина и в дозе 0,5 мл вводят. Под конъюнктиву вводится лекарство в дозе 0,3 мл, а в область между надкостницей и глазным яблоком — 0,5 мл.

Побочное действие и передозировка

К побочному действию официальная аннотация относит аллергию и раздражение тканей в месте контакта с препаратом при длительном лечении.

ЛС можно и передозировать. К симптомам превышения дозы относят:

• учащенное сердцебиение;
• ощущение озноба;
• снижение АД (давления);
• тошнота;
• местный отек;
• выраженные признаки аллергии (крапивница, эритема).

Для лечения используют антигистамины, ГКС (гормональные средства) и адреналин (эпинефрин).

Даже появление одно из указанных симптомов требует прекращения лечения препаратом. При признаках анафилаксии обязательно введение адреналина. При развитии острой аллергической реакции ГКС вводят инъекционно. При ограниченной крапивнице может быть достаточно пероральных (для приема через рот) антигистаминов.

Средства аналогичного действия

Прямых аналогов препарату немного: это Гиалуронидаза, Лираза, Нидаза ИмБио и Актиногиал. Для наружного применения фармрынок предлагает еще одно средство с тем же активным компонентом — Ронидаза. В качестве замены используют растительные рассасывающие средства. В зависимости от показаний, это может быть Алоэ (гидроцефалия, последствия аднекситов), Карипазим (при поражении межпозвоночных дисков, суставов, рубцах).

Гиалуроновая кислота – это природный полимер, который можно обнаружить в составе многих косметологических средств как наружного применения (маски, кремы, сыворотки, лосьоны), так и инъекционных форм. Стабилизированная с помощью поперечных связей ГК является основой большинства современных филлеров – препаратов, предназначенных для устранения морщин и складок, увеличения объема и изменения формы губ, коррекции зон депрессии и волюметрического моделирования лица и тела. Нестабилизированная гиалуроновая кислота входит в состав препаратов для мезотерапии (биоревитализации), которые при внутрикожном введении способствуют увлажнению кожи и стимуляции метаболических процессов, а также обеспечивают равномерное и пролонгированное поступление и распределение других активных ингредиентов.

При использовании препаратов нестабилизированной гиалуроновой кислоты в качестве нежелательных явлений и осложнений, связанных с препаратом, могут наблюдаться аллергические реакции, стойкий воспалительный процесс (обычно признаки воспаления разрешаются в течение нескольких часов или дней), ангионевротический отек. Эти реакции являются крайне редкими, и тщательный сбор анамнеза - лучший способ их профилактики.

Побочные эффекты от применения филлеров на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты в основном связаны с гиперкоррекцией, миграцией материала, формированием областей с голубоватым окрашиванием кожи при поверхностном введении препарата (эффект Тиндаля), инфицированием и образованием гранулем, как проявлением реакции на инородное тело. Описаны также случаи местного некроза в результате эмболии/компрессии сосудов и случай легочной эмболии после проведения инъекции в аногенитальной области. Все вышеуказанные побочные эффекты развиваются редко, и практикующие врачи смогли убедиться в том, что гиалуроновые филлеры (если речь идет о качественных препаратах) являются безопасными.

Одним из важнейших клинических преимуществ филлеров на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты является возможность ее ускоренной биодеградации под действием специфического фермента – гиалуронидазы. Полная элиминация введенного материала способствует скорейшему разрешению неблагоприятных реакций. Медицинские препараты гиалуронидазы используются в случаях гиперкоррекции, фиброза и гранулем, сформировавшихся в ответ на введение филлера, а также для декомпрессии кровеносных сосудов и профилактики некроза.

Гиалуронидаза

Гиалуронидаза – фермент (точнее группа ферментов), способный расщеплять гиалуроновую кислоту до олигомеров (низкомолекулярных фрагментов) (рис. 1). В организме человека идентифицировано несколько типов гиалуронидазы, как в цитоплазме клеток, так и во внеклеточном матриксе. Согласованная работа этих ферментов способствует поддержанию оптимального баланса ГК в соединительной ткани.

Рис. 1. Гиалуронидаза отвечает за деполимеризацию гиалуроновой кислоты, способствуя гидролизу гликозидной связи

Гиалуронидазы синтезируются не только в организме человека – это поистине универсальный фермент. Большинство функций, которые выполняют гиалуронидазы, связаны с их способностью повышать проницаемость тканей за счет снижения вязкости межклеточного матрикса. Высокая активность гиалуронидазы обеспечивает условия, облегчающие проникновение сперматозоидов в яйцеклетку. Гиалуронидаза является компонентом ядовитого секрета некоторых животных, поскольку за счет снижения вязкости межклеточного матрикса тканей и повышения проницаемости капилляров облегчается распространению токсина из места укуса. Это же эффект, «подсмотренный» в природе, активно используется в медицине, когда гиалуронидаза вводится в ткани совместно с препаратами, например, местных анестетиков, способствуя их распространению в тканях при инфильтрационной анестезии.

Гиалуронидаза в составе секрета слюны пиявок способствует нарушению целостности сосудистой стенки, следствием чего становится капиллярное кровотечение, а именно кровью и питаются пиявки. «Пищеварительные» функции выполняет гиалуронидаза слюны млекопитающих, а также секретируемая бактериями.

Повышенная активность гиалуронидазы характерна для метастазирующих злокачественных опухолей. Предпринимаются попытки использовать препараты, подавляющие эту активность, в качестве противоопухолевых средств.

В соответствии с классификацией, составленной Карлом Мейером, гиалуронидазы можно разделить на типы с использованием таких признаков как источник фермента, субстраты, условия, тип катализируемой реакции, образующиеся продукты .

Тип I - гиалуронидазы тестикулярного типа (гиалуронат-эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы). Как правило, именно они входят в состав фармацевтических препаратов.

Разные подтипы тестикулярной гиалуронидазы содержатся в семенниках и сперме млекопитающих, молоках рыб; в лизосомах клеток разных тканей; в некоторых физиологических жидкостях (сыворотка крови, синовиальная жидкость и др.), а также в слюне и слюнных железах млекопитающих, в пчелином и змеином ядах. Конечными продуктами гидролиза являются тетрасахариды.

Тестикулярная гиалуронидаза проявляет ферментативную активность в диапазоне рН 4,0-7,0.

Тип II - гиалуронидаза слюны пиявок (гиалуронат-эндо-β-глюкуронидаза).

Тип III - микробные гиалуронидазы (гиалуронат-лиазы; элиминирующие гиалуронат-эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы), которые продуцируются клостридиями, бактериями рода Pneumococcus, Streptococcus, Staphylococcus и др. Конечными продуктами ферментативной реакции являются гекса-, тетра- и дисахариды.

Медицинские препараты гиалуронидазы

В медицине используются препараты тестикулярной гиалуронидазы, выделенной из семенников крупного рогатого скота.

Специфическим субстратом тестикулярной гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин сульфат), составляющие основу межклеточного матрикса соединительной ткани. В результате деполимеризации под действием гиалуронидазы гликозаминогликаны теряют вязкость, способность связывать воду, ионы металлов. В результате затрудняется формирование коллагеновых волокон, увеличивается проницаемость тканевых барьеров, облегчается движение жидкости в межклеточном пространстве, улучшается трофика тканей. Клинические последствия этих процессов - повышение эластичности соединительной ткани, уменьшение контрактур и предупреждение их формирования, уменьшение спаечного процесса, уплощении рубцов, ускоренное рассасывание гематом.

Медицинские показания к применению препаратов гиалуронидазы включают ожоговые, травматические, послеоперационные рубцы (келоидные, гипертрофические); длительно незаживающие раны и язвы; тугоподвижность и контрактуры суставов (после воспалительных процессов, травм), остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, тяжелые заболевания поясничных дисков; хронический тендовагинит; склеродермию (кожные проявления); гематомы мягких тканей поверхностной локализации; профилактику образования грубого рубцевания пораженных участков роговицы (в офтальмологии). Терапия гиалуронидазой проводится при подготовке к пластическим операциям по коррекции рубцов.

Еще одна сфера – повышение биодоступности лекарственных препаратов (антибиотиков, цитостатиков, антигистаминных, радиоконтрастных соединений, местных анестетиков и вакцин), которые вводятся подкожно или внутримышечно.

Широкое применение инъекций гиалуроновой кислоты в эстетической медицине обусловило расширение показаний для использования гиалуронидазы: как уже упоминалось выше, гиалуронидаза успешно применяется в терапии нежелательных явлений и осложнений инъекционной пластики, когда необходимо быстро элиминировать введенный препарат.

При этом надо помнить о специфичности этого фермента: нет смысла рассчитывать, что гиалуронидаза сможет оказать «экстренную помощь» при введении избыточного количества полимолочной кислоты, коллагена, силикона, гидроксиапатита кальция или в случае иммунных реакций на данные соединения.

Противопоказания для использования гиалуронидазы включают индивидуальную гиперчувствительность, острые воспалительные и инфекционные заболевания, недавние кровоизлияния, злокачественные новообразования. При беременности и кормлении грудью используется только по особым показаниям.

Поскольку гиалуронидаза улучшает всасывание лекарственных препаратов, вводимых подкожно или внутримышечно, ее следует с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами, так как возможно непрогнозируемое повышение абсорбции и усиление системного действия.

У пациентов, получающих большие дозы салицилатов, кортизона, АКТГ, эстрогенов или антигистаминных препаратов, может быть снижена эффективность действия гиалуронидазы.

Гиалуронидаза, как правило, выпускается в лиофилизированной форме. Активность препарата обозначается в международных единицах (МЕ). Перед применением порошок гиалуронидазы разводится стерильным физиологическим раствором. Препараты не содержат консервантов, поэтому подлежат немедленному использованию после разведения.

При внутрикожном введении гиалуронидаза действует в течение 48 часов.

Аллергия на гиалуронидазу

Как в момент инъекции, так и некоторое время после нее в месте введения гиалуронидазы может отмечаться болезненность (поэтому иногда для разведения гиалуронидазы используются растворы местных анестетиков) (рис. 2). У 25% пациентов наблюдаются местные реакции в виде гиперемии кожи и отечности . Эти реакции разрешаются самопроизвольно в течение через 48–72 ч.

Рис. 2. Инъекция гиалуронидазы: разметка области введения (А), инъекция препарата (В)

При передозировке отмечаются озноб, тошнота, рвота, головокружение, тахикардия, снижение артериального давления, в крайне редких случаях - фибрилляция желудочков. В эстетической медицине используются низкие дозы препарата, исключающие проявления передозировки.

Не стоит забывать, что гиалуронидаза – белковый препарат, а потому обладает антигенными свойствами.

Описан случай развития анафилаксии после эпидурального введения гиалуронидазы . Реакции немедленного типа (типа I) проявляются главным образом в виде отека, сыпи, зуда, боли, угнетения дыхания, тошноты, рвоты и гипотензии. Как правило, такие симптомы развиваются после внутрисосудистого введения, и были отмечены после инъекций гиалуронидазы и химиотерапевтического препарата при лечении онкологической патологии. Клинические симптомы аллергических реакций эффективно устраняются инъекциями кортикостероидов, адреналина и антигистаминных средств. При симптомах гипотонии следует незамедлительно использовать сосудосуживающие препараты.

После повторной внутридермальной инъекции гиалуронидазы возможно возникновение транзиторной аллергической реакции замедленного типа (в течение 24 часов), и это достаточно распространенное явление. Такая реакция проявляется образованием крупных эритематозых отечных папул или пузырей, сопровождающихся зудом, однако самопроизвольно разрешающихся в течение нескольких дней даже при отсутствии лечения. Местное нанесение кортикостероидной мази в активной фазе процесса способствует более быстрому восстановлению. В таких случаях следует исключить повторные инъекции гиалуроновой кислоты.

У большинства пациентов гиперчувствительность формируется после, по меньшей мере, одной инъекции в прошлом, что предрасполагает к развитию сенсибилизации и появлению клинических симптомов при последующих инъекциях. Тем не менее, существует вероятность, что во время первой инъекции может развиться аллергическая реакция любого типа, в связи с чем требуется проведение аллергопробы перед любой инъекцией гиалуронидазы.

Внутрикожные пробы - точные и чувствительные - играют важную роль при оценке возможного риска развития аллергической реакции на гиалуронидазу. Проведение такой пробы не представляет сложности: 1500 МЕ (стандартная дозировка фермента в зарубежных препаратах. – Прим. редактора) гиалуронидазы растворяют в 8-10 мл физиологического раствора. Затем 0,1 мл раствора (в российских рекомендациях – 0,02 мл раствора. – Прим. редактора ) вводят внутрикожно в области предплечья. В течение часа пациент находится под наблюдением врача. Любая реакция (зуд, опухание, покраснение) на участке инъекции гиалуроновой кислоты свидетельствует о том, что пациенту противопоказано лечение гиалуронидазой из-за индивидуальной гиперчувствительности.

Проанализируем клинический опыт использования гиалуронидазы в эстетической медицине.

Гиалуронидаза в лечении целлюлита и фиброза после липосакции

Клинический опыт в этой области одного из авторов статьи (Ф. Депре) насчитывает около 35 лет.

Действительно, в течение долгого времени гиалуронидаза использовалась в терапии фиброзной формы целлюлита. Для этого 1500 МЕ фермента разводили 8-10 мл физиологического раствора и вводили глубоко под кожу (на глубину не менее 1 см) в области фиброза. За одну процедуру рекомендовалось инъецировать не более 3000 МЕ гиалуронидазы; курс лечения включал 1-2 процедуры, которые проводились раз в неделю. В настоящее время препараты гиалуронидазы при лечении целлюлита используются редко, так как разработаны более эффективные комплексные препараты, в том числе адиполитического действия на основе комплекса дезоксихолата натрия с фосфатидилхолином.

По опыту авторов, раннее применение препаратов гиалуронидазы позволяет уменьшить фиброз и посттравматический отек после липосакции в области грудной железы (при гинекомастии у мужчин) и в субментальной области («второй» подбородок). Эти процедуры часто приводят к выраженному фиброзу, который редуцируется очень медленно, иногда в течение нескольких лет. Своевременные инъекции гиалуронидазы позволяют в значительной степени снизить или полностью устранить послеоперационный фиброз в течение короткого промежутка времени. Однократного применения 500 МЕ гиалуронидазы (1500 МЕ разводят в 9 мл физиологического раствора; вводят 3 мл раствора, веерообразно) достаточно для уменьшения фиброза в субментальной области. В завершении процедуры проводится легкий массаж для лучшего распространения препарата. И уже во время массажа можно заметить уменьшение плотности фиброзных образований.

Коррекция последствий избыточного введения стабилизированной гиалуроновой кислоты

Применение гиалуронидазы устраняет симптомы гиперкоррекции или технически неправильного введения филлеров на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты, например, при слишком поверхностном инъецировании, миграции препарата, введении плотного препарата в тонкую кожу (рис. 3).

Рис. 3. Папулы после интрадермального введения стабилизированной гиалуроновой кислоты в области лба

Временной интервал между инъекцией гиалуроновой кислоты и гиалуронидазы не играет особой роли. Однако необходимо оценить объем вводимого раствора и концентрацию в нем гиалуронидазы для удаления именно избытка экзогенной гиалуроновой кислоты. В данном вопросе отсутствуют точные стандарты, однако известно, что в некоторых филлерах стабилизированная гиалуроновая кислота менее чувствительны к гиалуронидазе, чем в других .

В случае визуализирующихся папул (или тяжей) поверхностно введенных препаратов одна микроинъекция (буквально «на кончике иглы») гиалуронидазы (1500 МЕ препарата разводят в 4 мл физиологического раствора) непосредственно в центр папулы быстро устраняет проблему.

Достаточно часто мы наблюдаем последствия гиперкоррекции в периорбитальной области, когда филлер вводится с целью разглаживания «гусиных лапок» или уменьшения степени выраженности подглазничной борозды. При этом визуально отмечаются «отек» или выбухание препарата.

К нам обратилась пациентка с характерной клинической картиной гиперкоррекции в подглазничной области (рис. 4 А). После проведения теста на гиперчувствительность была введена гиалуронидаза (1500 МЕ препарат разведено в 4 мл физиологического раствора) в три точки в области нижнего века (с каждой стороны по 0,1 мл раствора) с использованием линейно-ретроградной техники. Препарат вводился в области инъецирования филлера, причем достаточно глубоко. После такой процедуры могут наблюдаться небольшие гематомы и преходящая отечность.

После инъекции гиалуронидазы пациент должен в течение часа находиться под наблюдением лечащего врача, после чего проводится осмотр и оценивается результат. Как правило, контрольный осмотр осуществляется на 3-й день. В описываемом выше случае мы наблюдали возвращение тканей к исходному состоянию, к сожалению, с морщинами и депрессией под глазами (рис. 4 В). Последующее повторное введение стабилизированной гиалуроновой кислоты может быть рекомендовано спустя 2 недели после инъекций гиалуронидазы. Повторная коррекция депрессии подглазничной области должна выполняться с учетом предыдущего негативного опыта.

Рис. 4. Визуализация филлера, инъецированного в избыточном объеме при коррекции подглазничной борозды (А). Филлер на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты был введен 2 года назад. Коррекцию этого нежелательного явления провели с помощью инъекций гиалуронидазы (В)

В литературе описаны случаи гиперкоррекции при проведении объемной пластики губ . Мы лишь однажды столкнулись с такой проблемой, консультируя пациентку нашего коллеги. Инъекция гиалуронидазы позволила быстро исправить ситуацию без каких-либо побочных эффектов.

Применение гиалуронидазы для профилактики некроза

Некрозы, развивающиеся вследствие эмболии сосудов введенной в них стабилизированной гиалуроновой кислотой, относятся к наиболее серьезным осложнениям инъекционной пластики. И если раньше мы говорили о единичных случаях таких осложнений, то теперь, по мере стремительного роста популярности метода, с сосудистыми осложнениями приходится сталкиваться чаще. И связаны они могут быть не с незнанием анатомии, а с атипичным расположением сосуда у конкретного пациента.

По данным литературы, при раннем введении в проблемную зону гиалуронидазы создается возможность ограничить последствия ишемии и уменьшить риск развития некроза. К сожалению, инъекция гиалуронидазы, проведенная по истечении 24 часов после развития ишемии, не оказывает желаемого эффекта . Kim с коллегами провели ряд экспериментов: в ушную артерию кроликов делали инъекции гиалуроновой кислоты; затем через 4 и 24 часа проводили инъекцию гиалуронидазы. Поздняя инъекция не вызывала уменьшение очага некроза, тогда как проведенная через 4 часа позволяла в значительной степени уменьшить площадь некроза кожи. Таким образом, на практике при появлении симптомов ишемии или подозрении на нее в области введения препаратов на основе гиалуроновой кислоты необходимо незамедлительно ввести в проблемную зону гиалуронидазу .

Эффект Тиндаля

Поверхностные инъекции гиалуроновой кислоты может придавать кожному покрову различные оттенки, отличные от естественного цвета, причем как над областью введения филлера, так и вокруг нее. В случае, показанном на рис. 5 А, кожа в области внутреннего угла глаза имела явный голубой оттенок. Филлер на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты был введен в эту область несколькими месяцами ранее, пациентка говорила о своем удовлетворении результатом за исключением изменения цвета кожи, что и стало мотивом для проведения коррекционной терапии. Гиалуронидазу вводили очень поверхностно, прослеживая за тем, чтобы препарат попал точно в область имплантации. Фермент (1500 МЕ) разводили в 4 мл физиологического раствора и после внутрикожной аллергической пробы вводили по 0,2 мл тремя линиями ретроградным путем. Таким образом, суммарная доза гиалуронидазы составила 75 МЕ с каждой стороны. На рис. 5 В показан результат, наблюдаемый через 30 минут после проведенной терапии.

В случае необходимости, возможно проведение повторной процедуры ферментативного гидролиза, но не ранее чем через 2-3 недели.

Если же пациент выскажет пожелание насчет проведения инъекционной пластики, то такую процедуру следует назначать не ранее чем через 1-3 недели после инъекции гиалуронидазы.

Рис. 5. Эффект Тиндаля (А) и его коррекция инъекциями гиалуронидазы (В)

Возможности использования гиалуронидазы в терапии гранулем

Несмотря на высокую биосовместимость препаратов стабилизированной гиалуроновой кислоты с покровными тканями полностью исключить риск развития реакции на инородное тело нельзя. Частота подобных реакций, безусловно, связана с качеством препаратов.

Реакция гиперчувствительности замедленного типа (тип IV) развивается, в том числе, и в виде гранулем. Гранулема представляет собой скопление мононуклеарных элементов, эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток, образующееся в результате хронического пролиферативного процесса, а также как реакция на экзогенные субстанции и (или) инфекцию. После введения препаратов на основе гиалуроновой кислоты в гистологических образцах преобладают гистиоциты и гигантские клетки инородных тел.

Формирование гранулем часто происходит на фоне отчетливых симптомов воспаления (покраснение, отек, боль, локальная гипертермия), которые сохраняются в течение длительного периода времени. Со временем гранулемы (единичные или множественные) могут естественным образом рассасываться или же требуется их активное лечение, наиболее радикальный вариант которого сводится к удалению препарата, вызвавшего иммунную реакцию.

К нам на консультацию обратилась пациентка, которой была проведена объемная коррекция скуловой области филлером на основе стабилизированной гиалуроновой кислотой с хорошим эстетическим результатом без нежелательных явлений и осложнений. Спустя 2 месяца после инъекционной пластики ей была назначена процедура радиочастотного лифтинга, подразумевающая глубокое прогревание кожи. Через неделю после радиотермического воздействия развилась воспалительная реакция с выраженным отеком, ограниченным инфильтратом в скуловой области, болезненным при пальпации (рис. 6 А). Клинический диагноз – гранулема инородного тела (такой диагноз может являться только предположительным. Для его верификации требуется гистологическое подтверждение. – Прим. редактора ). После трех последовательных инъекций гиалуронидазы внешний вид пациентки полностью восстановился, симптомы воспаления купировались (рис. 6 В). Рецидивов формирования гранулем не было.

Рис. 6. Гранулема после введения препарата на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты и последующего локального термического воздействия в этой же области (А). Результат лечения с помощью трех инъекций гиалуронидазы (В)

Заключение

Препараты на основе гиалуроновой кислоты (стабилизированной и нестабилизированной) широко используются в эстетической медицине. Безопасность применения таких препаратов подтверждена многочисленными исследованиями, однако полностью исключить побочные эффекты нельзя. Зачастую они связаны с самим присутствием материала, и рациональная терапия в таких случаях предусматривает его удаление. При использовании препаратов гиалуроновой кислоты у нас в руках есть отличный инструмент для ускорения биодеградации - фермент гиалуронидаза.

Применение гиалуронидазы – простой вид лечения, дающий незамедлительные результаты при устранении избыточного объема введенного препарата или в случае его инъекции на неадекватной глубине. С помощью гиалуронидазы удается успешно лечить гранулемы инородных тел и очаги фиброза различного происхождения.

Препараты гиалуронидазы следует включить в арсенал средств для успешного устранения побочных эффектов, связанных с применением филлеров на основе гиалуроновой кислоты . Внутрикожные пробы позволяют исключить риск развития аллергических реакций.

Е.А. Раннева
кандидат медицинских наук, дерматолог клиники Hera (Empuriabrava, Испания), научный консультант компании Aesthetic Dermal SL (Испания-Россия)

Ф. Депре (Ph. Deprez)
доктор медицины, главный врач клиники Hera (Empuriabrava, Испания), директор компании Skin Rebirth SL (Испания)

1. Meyer K. Hyaluronidases. The Enzimes. 1971; 5: 307-320.
2. Soparkar C.N.S., Patrinely J.R., Skibell B.C., Tower R.N. Hyaluronidase and Restylane. Arch Facial Plast Surg. 2007; 9, 4: 299-300.
3. Lee H.K., Choi E.J., Lee P.B., Nahm F.S. Anaphylactic shock caused by the epidurally-administered hyaluronidase. Korean J Pain. 2011; 24, 4: 221–225.
4. Fabi S.G., Goldman M.P. Hand Rejuvenation: A Review and Our Experience. Dermatol Surg. 2012; 38, 7, Pt 2: 1112-1127.
5. Andre P., Levy P. Hyaluronidase offers an efficacious treatment for unaesthetic hyaluronic acid overcorrection. J Cosmet Dermatol. 2007; 6, 3: 159–162.
6. Dayan S.H., Arkins J.P., Mathison C.C. Management of impending necrosis associated with soft tissue filler injections. J Drugs Dermatol. 2011; 10, 9: 1007–1012.
7. Kim T.W., Lee J.H., Yoon K.B., Yoon D.M. Allergic reactions to hyaluronidase in pain management - A report of three cases. Korean J Anesthesiol. 2011; 60, 1: 57–59.
8. Glaich A.S., Cohen J.L., Goldberh .LH. Injection necrosis of the glabella: protocol for prevention and treatment after use of dermal fillers. Dermatol Surg. 2006; 32, 2: 276–281.
9. Hirsch R.J., Lupo M., Cohen J.C., Duffy D. Delayed Presentation of Impending Necrosis Following Soft Tissue Augmentation with Hyaluronic Acid and Succsessful Management with Hyaluronidase. J Drug Dermatol. 2007; 6, 3: 325-328.
10. Kim D.W., Yoon E.S., Ji Y.H., Park S.H., Lee B.I., Dhong E.S. Vascular complications of hyaluronic acid fillers and the role of hyaluronidase in management. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2011; 64, 12: 1590–1595.
11. Hirsch R.J., Brody H.J., Carruthers J.D. Hyaluronidase in the office: a necessity for every dermasurgeon that injects hyaluronic acid. J Cosmet Laser Ther. 2007; 9, 3: 182–185.
12. Soparkar C.N., Patrinely J.R., Tschen J. Erasing restylane. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2004; 20, 4: 317–318.

В настоящее время данный препарат выпускается в нескольких формах:

• лиофилизат для приготовления раствора, для инъекций и местного применения;
• лиофилизат для приготовления раствора, для местного и наружного применения;
• порошок для наружного применения.

Также Лидаза выпускается в форме свечей, но не в промышленном масштабе, а по специальному рецепту специалиста, который пациент должен принести в аптеку.

Фармакологическое действие

Вязкость гиалуроновой кислоты восстанавливается по мере уменьшения концентрации гиалуронидазы .

Показания к применению

Лидаза назначается для лечения многих заболеваний, а также специфической симптоматики. В перечень показаний к применению данного препарата входят:

• различного характера происхождения (послеоперационные, травматические или ожоговые);
• тугоподвижность суставов;
• язвы , период заживления которых затянулся;
• контрактуры суставов, возникающие после травм или воспалений;
• хронический тендовагинит;
• анкилозирующий спондилоартрит;
• болезни, затрагивающие поясничные отделы позвоночника;
• кожные заболевания, в том числе склеродермия;
• гифема;
• гематома мягких тканей поверхностной локализации;
• воспаление верхних дыхательных путей, сопровождающееся обструкцией;
• неврит, плексит;
• гемофтальм.

Противопоказания

Данный лекарственный препарат имеет ряд противопоказаний. Специалисты не рекомендуют назначать ферментный препарат при:

• к его составляющим веществам;
• предшествующем кровоизлиянии ;
• острых интеркуррентных заболеваниях;
• острых инфекционно-воспалительных заболеваниях;
• детском возрасте до 18 лет.

При ингаляционном введении Лидазы в список противопоказаний входят:

• непрекращающееся кровотечение;
• регулярное кровохаркание;
• во всех формах;
• дыхательная недостаточность;
• легочное кровотечение;
• кровоизлияние в .

Побочные действия

Как правило Лидаза переносится хорошо даже при сложных формах заболеваний и высокой чувствительности пациентов. В особо редких случаях может возникнуть и проявиться в виде кожных поражений .

Лидаза, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лидаза назначается к применению в виде уколов по следующим схемам:

При лечении рубцовых поражений препарат вводится внутримышечно или подкожно. В первом случае укол ставится максимально близко к месту поражения, во втором – непосредственно под рубец. Дозировка – 1 мл (64 УЕ гиалуронидазы ) раз в день на протяжении 10-20 дней. Если рубцовые поражения не глубокие, то уколы можно ставить через день.

Офтальмологические заболевания лечатся методом электрофореза с Лидазой, а также путем закапывания 0.1% — го раствора в глаза. При этом в комплексе применяется антибиотик.

Травматические поражения нервных сплетений и периферических нервов лечатся путем подкожного введения препарата в область поражения в дозировке 64 УЕ активного вещества с раствором курсом максимум 15 уколов. Процедуры делаются через день.

При туберкулезе и других заболеваниях дыхательных путей Лидаза М назначается в виде ингаляций или инъекций. В тяжелых случаях уколы и ингаляции назначаются в комплексе. Ингаляции назначаются ежедневно на протяжении 25 дней по одному разу в дозировке 320 УЕ активного вещества (5 мл препарата). Если эффект от лечения не достигнут, назначается повторный курс через 1.5-2 месяца.

В гинекологии Лидаза назначается в виде уколов и свечей. Свечи с Лидазой не производятся в масштабном объеме и заказываются по рецепту врача в аптеках. Вводятся свечи во влагалище по 1 суппозитории в сутки через каждые два дня на третий. Курс лечения 10 введений.

Лидазу также назначают в виде раствора, которым пропитываются повязки. Раствор готовится с использованием кипяченной воды, 10 мл 9% раствора хлорида натрия (стерильного) и Лидазы в дозе 64 УЕ. Все перечисленные составляющие смешиваются в стерильной емкости, куда далее помещается опять же, стерильная повязка, которую предварительно нужно сложить в пять слоев. После того, как повязка хорошо пропитается раствором, ее накладывают на участок поражения, сверху кладут вощеную бумагу и фиксируют сухой повязкой.

При использовании электрофореза с Лидазой на рубцы или фонофореза с Лидазой раствор готовиться в 60 мл воды (дистиллированной) куда добавляют 300 МЕ препарата и примерно 3 капли раствора 0.1% кислоты хлороводородной. Так же Лидазу разводят буферным раствором. С анода вводится препарат непосредственно на пораженный участок. Продолжительность процедуры составляет от 20 до 30 минут. Для достижения максимального эффекта от лечения специалисты советуют делать до 20 процедур.

Передозировка

В некоторых случаях при лечении данным препаратом может случиться передозировка, которая проявляется в виде следующих симптомов.

Входит в состав препаратов

АТХ:

B.06.A.A.03 Гиалуронидаза

Фармакодинамика:

Ферментное средство, выделенное из семенников крупного рогатого скота. Расщепляет основной компонент межуточного вещества соединительной ткани - гиалуроновую кислоту (мукополисахарид, в состав которого входят ацетилглюкозамин и глюкуроновая кислота, является цементирующим веществом соединительной ткани). вызывает распад гиалуроновой кислоты до глюкозамина и глюкуроновой кислоты и тем самым уменьшает ее вязкость. Увеличивает тканевую и сосудистую проницаемость, облегчает диффузию жидкостей в межтканевом пространстве. Уменьшает отечность ткани, размягчает и уплощает рубцы, увеличивает объем движений в суставах, уменьшает контрактуры и предупреждает их формирование.

Фармакокинетика:

Действие гиалуронидазы носит обратимый характер: при уменьшении ее концентрации вязкость гиалуроновой кислоты восстанавливается.

Продолжительность действия при внутрикожном введении - до 48 ч.

Показания:

Ожоговые, травматические, послеоперационные рубцы; длительно не заживающие язвы (в том числе лучевые); контрактура Дюпюитрена; тугоподвижность суставов, контрактуры суставов (после воспалительных процессов, травм), остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, тяжелые заболевания поясничных дисков; хронический тендовагинит, склеродермия (кожные проявления), гематома мягких тканей поверхностной локализации; подготовка к кожно-пластическим операциям по поводу рубцовых стяжений.

Туберкулез легких с продуктивным характером воспаления (в составе комплексной терапии для повышения концентрации антибактериальных средств в очагах поражения).

Травматические поражения нервных сплетений и периферических нервов (плексит, неврит).

В офтальмологии: для более тонкого рубцевания пораженных участков роговицы, ретинопатия различной этиологии, кровоизлияние в стекловидное тело.

Для улучшения всасывания лекарственных средств, вводимых подкожно и внутримышечно.

I.A15-A19.A15 Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически

VII.H30-H36.H36* Поражения сетчатки при болезнях, классифицированных в других рубриках

XII.L80-L99.L91 Гипертрофические изменения кожи

XIII.M15-M19.M15 Полиартроз

XIII.M30-M36.M34 Системный склероз

XIII.M45-M49.M45 Анкилозирующий спондилит

XIII.M65-M68.M65 Синовиты и теносиновиты

XIII.M70-M79.M72.0 Ладонный фасциальный фиброматоз [Депюитрена]

XIX.T08-T14.T14.0 Поверхностная травма неуточненной области тела

Противопоказания:

Злокачественные новообразования, острые инфекционно-воспалительные заболевания, легочное кровотечение, кровохарканье, туберкулез легких с дыхательной недостаточностью, свежее кровоизлияние в стекловидное тело, одновременное применение эстрогенов, повышенная чувствительность к гиалуронидазе.

С осторожностью:

С осторожностью следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами, так как возможно непрогнозируемое повышение абсорбции и усиление системного действия.

Беременность и лактация:

C осторожностью применять при беременности и в период лактации.

Способ применения и дозы:

При парентеральном введении (подкожно и внутримышечно) разовая доза - 64 УЕ.

При ингаляционном, ретробульбарном введении, а также при введении под конъюнктиву дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.

Побочные эффекты:

Возможно: аллергические реакции; в месте введения - боль и инфильтраты.

В отдельных случаях: фибрилляция желудочков.

Передозировка:

Нет данных о передозировке гиалуронидазой.

Взаимодействие:

Гиалуронидаза улучшает всасывание лекарственных препаратов, вводимых подкожно или внутримышечно, ускоряет обезболивание при введении местных анестетиков.

Особые указания:

Раствор не следует вводить через катетер, в который ранее вводили растворы, содержащие катионы.

Перед началом лечения целесообразно провести тест с внутрикожным введением гиалуронидазы.

Не следует вводить в зоны инфекционного воспаления и опухоли.

Инструкции

Нельзя удалить и нужно ждать, пока он сам растворится (от 9 месяцев).

Области применения

Самой распространенной областью применения гиалуронизады (гиалазы) после заполнителей являются слезные борозды. Также это губы, щеки и виски.

Проблемы после гелей, которые можно решить с помощью гиалуронидазы

• Припухлости/шишки: гиалуронидаза может быть введена, чтобы растворить сильные отеки от наполнителя.
• Неравномерность геля: выравнивание внешности.
• Инфекции: при инфекции, связанной с инъекцией, следует использовать гиалуронидазу (если использовался наполнитель с гиалуроновой кислотой).
• Голубоватый оттенок под кожей из-за кожного наполнителя (эффект Тиндаля): это решаемо.
• Асимметрия: её можно подправить гиалазой путем её введения в большую сторону, чтобы довести размер до соответствия с другой стороной.
• Перенасыщение филлером: это тоже можно исправить уколом фермента (например, уменьшить слишком большие губы после их увеличения).
• Наполнитель был введен в неправильное место: это поправимо.
• Сосудистые осложнения: если артерия блокируется во время процедуры введения наполнителя, в результате чего нарушается приток крови к коже, следует немедленно ввести гиалуронидазу, чтобы попытаться предотвратить некроз кожи в обрабатываемой области.

Как проходит процедура

Пациент оценивается на основе собранных данных и осмотра, затем обсуждается лечение. Также обсуждаются риски побочных эффектов. Делаются фотографии.

Если возможно использование иглы, чтобы удалить заполнитель, то этот вариант является предпочтительным для лечения гиалазой, и это будет осуществлено. Помимо этого, при асимметрии, если добавление продукта даст лучший косметический результат, то это также обсуждается.

Возможно пробное введение фермента в кожу предплечья, если специалист обеспокоен возможной аллергией.

Первая доза для процедуры будет меньше, чтобы избежать аллергии (которая чаще распространена при более высоких дозах)

Результаты

1. Пациент заметит уменьшение заполнителя в течение 1-2 дней.
2. Пациент должен быть осмотрен через 1-2 недели (все опухание должно рассосаться после предыдущей инъекции).
3. Вторая инъекция фермента гиалуронидазы является аналогичной процедурой, за исключением того, что может быть использована более высокая доза.

Это безопасно?

Побочные эффекты встречаются редко.

Аллергия

Может быть очень серьезной, включая риск анафилаксии, что бывает крайне редко. Также есть риск аллергии непосредственно в области укола, включая покраснение и отек.

Удаление слишком большого количества наполнителя с гиалуроновой кислотой

В результате филлер может быть полностью растворен, при том, что было запланировано только уменьшение количества геля (это влечет за собой дополнительные расходы).

Уменьшение у пациента его собственной гиалуроновой кислоты

Это теоретический риск, но не из тех, что играет важную роль на практике. Когда натуральная гиалуроновая кислота снижается, она почти так же быстро восстанавливается. На самом деле, натуральная гиалуроновая кислота вырабатывается ежедневно, так ваш организм естественным образом снижает свою гиалуроновую кислоту и восстанавливает ее.

Инфекция: Всегда возможен риск при введении иглы в кожу.

Сколько стоит удалить наполнитель

15000-18000 рублей.

Фото типичных проблем, требующих применения фермента

Пациентка с крупным отеком в губе через 12 месяцев после филлера Ювидерм. Чтобы ее растворить, может потребоваться гиалаза.