Pengobatan hipertensi arteri (hipertensi) dengan inhibitor renin. Mengapa inhibitor renin diresepkan Efek farmakokinetik dan farmakodinamik aliskiren

Kembali ke kamar

Inhibitor renin langsung - kelas baru obat antihipertensi: peluang dan prospek potensial

Menurut konsep klasik, sistem renin-angiotensin (RAS) memainkan peran kunci dalam pengaturan tekanan darah dan keseimbangan cairan dan elektrolit. Studi beberapa dekade terakhir telah menunjukkan pentingnya peningkatan aktivitas RAS dalam pembentukan dan perkembangan hipertensi arteri (AH), gagal jantung (HF), penyakit ginjal kronis (CKD), dan aterosklerosis sistemik. Selain itu, RAS terlibat langsung dalam proses pertumbuhan dan diferensiasi jaringan, modulasi inflamasi dan apoptosis, serta potensiasi sintesis dan sekresi sejumlah zat neurohumoral. Angiotensin II adalah konduktor utama yang memberikan hampir semua efek RAS yang diketahui. Yang terakhir ini menyadari efek toniknya melalui stimulasi reseptor spesifik. Telah ditetapkan bahwa aktivasi reseptor AT 1 dan AT 2 mengarah ke hasil yang berlawanan. Reseptor AT1 menyebabkan efek vasokonstriktor, merangsang pelepasan vasopresin, aldosteron, endotelin, norepinefrin, faktor pelepas kortikotropin. Peran fisiologis reseptor AT 3 -, AT 4 - dan AT x terus dipelajari.

Dalam penelitian in vitro Dan in vivo telah ditetapkan bahwa angiotensin II mempromosikan akumulasi matriks kolagen, produksi sitokin, molekul perekat, aktivasi sistem sinyal intraseluler (beberapa kaskade sinyal intraseluler) melalui stimulasi protein kinase yang diaktifkan mitogen (protein yang diaktifkan mitogen) , tirosin kinase dan berbagai faktor transkripsi.

Sejumlah penelitian telah mengkonfirmasi keterlibatan aktivasi RAS dalam proses remodeling jantung. Dengan demikian, partisipasi angiotensin II sangat penting dalam pembentukan hipertrofi ventrikel kiri (LV) patologis, yang dikaitkan tidak hanya dengan peningkatan massa miokard, tetapi juga terkait dengan perubahan kualitatif pada kardiomiosit dan akumulasi matriks kolagen ekstraseluler. Angiotensin II secara langsung mendorong peningkatan ekspresi gen fenotipe janin, seperti gen untuk rantai berat -myosin, -aktin kerangka, dan faktor natriuretik atrium. Peningkatan ekspresi isoform janin dari protein kontraktil menyebabkan peningkatan massa ventrikel kiri, diikuti oleh penurunan relaksasi pertama, dan kemudian fungsi pemompaan total jantung. Selain itu, angiotensin II mempromosikan ekspresi gen awal atau janin segera, seperti jun B, gr-1, c-myc, c-fos, c-jun, yang bertanggung jawab atas intensitas sintesis protein intraseluler. Dan meskipun peran aktivasi gen ini tidak sepenuhnya jelas, banyak peneliti mengaitkan peningkatan ekspresi mereka dengan pelanggaran kaskade pensinyalan intraseluler dan aktivasi jenis metabolisme janin.

Telah ditetapkan bahwa angiotensin II juga dapat memainkan peran sentral dalam proses remodeling arteri, intensifikasi stres oksidatif, dan apoptosis. Selain itu, angiotensin II dapat mengambil bagian dalam pembentukan dan perkembangan hipertensi arteri, gagal jantung, kerusakan pembuluh darah aterosklerotik, nefropati diabetes dan non-diabetes, angiopati pada diabetes mellitus, eklampsia pada wanita hamil, penyakit Alzheimer dan banyak penyakit lainnya.

Perlu dicatat bahwa efek samping angiotensin II pada perkembangan penyakit kardiovaskular tidak tergantung pada efek vasopresornya. Namun, keterlibatan sebagian besar mekanisme molekuler dan seluler ASD dalam perkembangan penyakit kardiovaskular telah dikonfirmasi dalam studi eksperimental, atau in vitro. Dalam hal ini, signifikansi klinis dan prognostik dari banyak dari mereka belum ditetapkan.

Dengan demikian, angiotensin II tampaknya menjadi penghubung utama dalam kaskade kompleks aktivasi RAS, yang memiliki dampak negatif pada karakteristik struktural dan fungsional sistem kardiovaskular. Pada saat yang sama, sekresi renin adalah langkah pertama dan terpenting dalam meningkatkan sintesis angiotensin I, angiotensin II, dan produk lain dari kaskade RAS secara keseluruhan. Selain itu, penerapan semua efek selanjutnya dari RAS dimodulasi oleh pengaruh renin pada reseptor spesifik. Yang terakhir hadir tidak hanya di jaringan mesangial ginjal, seperti yang diasumsikan sebelumnya, tetapi juga di subendotel arteri, termasuk ginjal dan koroner. Renin memiliki afinitas tinggi untuk pembentukan ikatan spesifik dengan reseptornya sendiri. Renin yang terikat reseptor menginduksi serangkaian proses intraseluler yang menghasilkan peningkatan produksi angiotensin II. Perlu dicatat bahwa jenis reseptor yang dijelaskan memiliki kemampuan untuk mengikat prorenin dengan implementasi selanjutnya dari proses aktivasi sintesis angiotensin II. Sekarang telah ditetapkan bahwa prorenin adalah prediktor kuat terjadinya komplikasi mikrovaskular pada diabetes mellitus, meskipun mekanisme yang mendasari proses ini tidak sepenuhnya dipahami. Dalam hal ini, pembatasan aktivitas komponen RAS dianggap sebagai metode intervensi obat yang efektif dalam perkembangan penyakit kardiovaskular.

Perlu dicatat bahwa dalam beberapa tahun terakhir, kontrol farmakologis aktivitas RAS telah dilakukan ke arah membatasi produksi angiotensin II karena penghambatan enzim pengubah angiotensin, blokade reseptor angiotensin II dan aldosteron, dan juga karena pembatasan sekresi renin, terutama melalui penggunaan beta-blocker. Pada saat yang sama, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa pengurangan yang memadai dalam aktivitas RAS didalilkan daripada benar-benar dicapai. Telah ditetapkan bahwa penggunaan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) atau antagonis reseptor angiotensin (ARAs) sering dikaitkan dengan aktivasi jalur alternatif aktivasi RAS. Jadi, untuk ACE inhibitor, ini terkait dengan peningkatan aktivitas chymases dan protease jaringan, serta sekresi renin dan aldosteron, dan untuk ARA, dengan peningkatan sintesis angiotensin II dan aldosteron tanpa peningkatan yang sesuai. dalam kumpulan bradikinin endogen. Dalam arti klinis, fenomena ini memanifestasikan dirinya dalam apa yang disebut fenomena pelarian dari efek antihipertensi dan perlindungan organ dari penghambat RAS selama penggunaan jangka panjangnya. Upaya untuk mengatasi fenomena ini antara lain penggunaan kombinasi "ACE inhibitor + ARA", "ACE inhibitor + beta-blocker", "ACE inhibitor + spironolactone (eplerenone)". Munculnya inhibitor renin langsung (RIR), yang mengurangi sekresi yang terakhir dan membatasi intensitas produksi angiotensin II, telah dianggap sebagai cara yang mungkin untuk mencapai kontrol yang lebih lengkap atas aktivitas RAS dan mengatasi fenomena pelarian.

Cyrenes adalah obat antihipertensi kelas baru

PIR pertama (enalkiren, remiren, zankiren) disintesis pada pertengahan 70-an abad terakhir, dan hasil klinis mengenai penggunaannya pada sukarelawan sehat dan pasien dengan hipertensi telah tersedia sejak akhir 80-an. Pada saat yang sama, para peneliti menghadapi sejumlah kesulitan, terutama terkait dengan ketersediaan hayati PIR yang sangat rendah di saluran pencernaan (kurang dari 2), waktu paruh yang pendek dan stabilitas komponen yang rendah dalam bentuk tablet, yang secara signifikan membatasi potensi potensi terapeutik cyrene secara umum. Dalam hal ini, untuk waktu yang cukup lama, cyrene tidak dianggap sebagai kelas obat antihipertensi yang menjanjikan, terutama karena tahun 90-an abad terakhir adalah masa kejayaan ACE inhibitor, dan akhir milenium - ARA. Keberhasilan pertama untuk kirens datang hanya setelah sintesis CGP 60536, penghambat renin berbobot molekul rendah non-peptida yang cocok untuk pemberian oral, yang disebut aliskiren. Sampai saat ini, obat tersebut telah melewati semua tahap uji klinis dan sejak April 2007 telah direkomendasikan untuk pengobatan hipertensi di AS dan negara-negara Uni Eropa.

Efek farmakokinetik dan farmakodinamik aliskiren

Aliskiren memiliki sifat fisikokimia yang menguntungkan, termasuk kelarutan tinggi (> 350 mg / ml pada pH = 7,4) dan hidrofilisitas, yang secara signifikan meningkatkan ketersediaan hayati obat. Dalam kondisi eksperimental, ditemukan bahwa setelah mengambil dosis pertama, konsentrasi plasma puncak dicapai setelah 1-2 jam, bioavailabilitas berada di kisaran 16,3%, dan waktu paruh 2,3 jam. Pada sukarelawan sehat, sifat farmakokinetik obat dievaluasi dalam kisaran dosis 40 hingga 1800 mg/hari. . Ternyata konsentrasi plasma aliskiren meningkat secara progresif setelah pemberian dosis berkisar 40-640 mg / hari, mencapai maksimum setelah 3-6 jam.Waktu paruh rata-rata adalah 23,7 jam. Selain itu, stabilitas kandungan plasma aliskiren diamati setelah 5-8 hari pemberian terus menerus. Selain itu, para peneliti mencatat kemampuan obat untuk memoderasi akumulasi bila digunakan dalam dosis tinggi, serta adanya ketergantungan langsung dari tingkat ketersediaan hayati pada asupan makanan. Perlu dicatat bahwa karakteristik farmakokinetik aliskiren tidak tergantung pada glikemia puasa dan konsentrasi plasma hemoglobin glikosilasi. Selain itu, obat tersebut memiliki profil kinetik yang sebanding pada perwakilan dari berbagai ras dan kelompok etnis. Aliskiren cukup mengikat protein plasma, dan intensitas interaksi ini tidak tergantung pada konsentrasi plasma. Eliminasi obat dilakukan tidak berubah terutama dengan empedu, ekskresi urin kurang dari 1%. Ciri-ciri obat ini adalah persaingan yang rendah dengan obat lain untuk koneksi dengan protein plasma darah dan tidak adanya kebutuhan untuk degradasi pada sitokrom sistem P450. Aliskiren dalam rentang dosis yang luas tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada metabolisme warfarin, lovastatin, atenolol, celecoxib, cimetidine dan digoxin. Selain itu, obat dengan dosis harian 300 mg per oral tidak mengubah profil farmakokinetik obat antihipertensi lain seperti ramipril (10 mg/hari), amlodipine (10 mg/hari), valsartan (320 mg/hari), hidroklorotiazid. (25 mg/hari).hari).

Aliskiren adalah penghambat sintesis renin non-peptida yang sangat selektif, lebih unggul dalam hal ini daripada perwakilan lain dari kelas ini. Obat ini tidak memiliki efek penghambatan tambahan pada peptidase aspartat lainnya, seperti cathepsin D dan pepsin, baik dalam percobaan maupun dalam kondisi klinis. Selain itu, aliskiren menyebabkan blokade signifikan sekresi renin bahkan pada dosis yang relatif rendah dan dengan ketersediaan hayati yang terbatas.

Studi fase 1 dan 2 awal telah menunjukkan bahwa obat mempromosikan blokade efektif RAS dan pengurangan tergantung dosis pada tekanan darah sistemik. Jadi, pada sukarelawan yang sehat, obat yang diminum sekali, dibandingkan dengan plasebo, menyebabkan penurunan hampir 80% pada konsentrasi awal angiotensin II, meskipun kandungan renin dalam plasma menurun lebih dari sepuluh kali lipat. Peningkatan waktu pengamatan dari satu menjadi delapan hari dengan penggunaan aliskiren yang berkelanjutan berkontribusi pada pelestarian blokade RAS dalam karena pengurangan kumpulan plasma angiotensin II sebesar 75% dari tingkat awal. Pada dosis 160 mg / hari, aliskiren memiliki efek depresan yang sama pada konsentrasi plasma angiotensin II, seperti halnya ACE inhibitor enalapril dengan dosis 20 mg / hari. Selain itu, pada dosis lebih dari 80 mg / hari, obat tersebut berkontribusi pada regresi yang signifikan dari kandungan aldosteron plasma (Nussberger et al., 2002).

Dalam kohort pasien dengan hipertensi, selama empat minggu terapi, aliskiren dengan dosis 75 mg/hari menyebabkan penurunan aktivitas renin plasma (PAR) sebesar 34 ± 7% dari tingkat awal; setelah meningkatkan dosis menjadi 150 mg/hari, obat tersebut berkontribusi pada penurunan PAR sebesar 27 ± 6% pada akhir minggu kedelapan penggunaan terus menerus. Perlu dicatat bahwa penurunan signifikan awal dalam aktivitas renin plasma darah disertai dengan peningkatan bertahap, yang tidak mencapai tingkat awal. Adalah penting bahwa fenomena ini tidak disertai dengan hilangnya efek antihipertensi obat. Namun demikian, kemungkinan terwujudnya fenomena “lolosnya” sekresi renin dari pengaruh aliskiren menyebabkan perlunya melanjutkan penelitian ke arah evaluasi prospek efektivitas kombinasi PIR dan ARA, yang juga mampu mengurangi aktivitas renin plasma. Jadi, dalam studi percontohan crossover kecil, ditemukan bahwa aliskiren pada dosis 300 mg / hari lebih unggul daripada valsartan pada dosis 160 mg / hari dalam kaitannya dengan penurunan aktivitas renin plasma. Pada saat yang sama, kombinasi aliskiren dan valsartan pada dosis setengah harian ternyata lebih disukai dibandingkan dengan penggunaan masing-masing obat secara terisolasi karena kemampuan untuk memblokir aktivitas RAS. Hal ini mengakibatkan penurunan yang lebih dalam tidak hanya pada PAR, tetapi juga pada tingkat angiotensin II dan angiotensin II. Para peneliti menyimpulkan bahwa kedua obat memiliki efek sinergis pada aktivitas RAS. Data serupa diperoleh oleh O'Brien et al. (2007) ketika menggunakan aliskiren (150 mg/hari) dalam kombinasi dengan hidroklorotiazid, ramipril atau irbesartan pada pasien dengan hipertensi ringan hingga sedang. Ternyata aliskiren berkontribusi pada penurunan PAR yang signifikan sebesar 65% (p< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Dengan demikian, aliskiren mampu melakukan blokade RAS yang agak serius, yang disertai dengan efek klinis yang diharapkan dalam bentuk penurunan tonus vaskular dan penurunan tekanan darah sistemik. Namun, obat tersebut bukannya tanpa kualitas negatif yang mendasar, terutama terkait dengan penerapan fenomena "pelarian" PAR, yang pada prinsipnya khas untuk semua obat yang memediasi efek farmakodinamiknya dengan blokade kronis RAS. Telah ditetapkan bahwa kekhawatiran teoretis mengenai penurunan efektivitas aliskiren karena pemulihan sekresi renin atau adanya sindrom penarikan setelah penolakan pengobatan secara tiba-tiba tidak dikonfirmasi oleh pengamatan klinis.

Hasil studi klinis utama tentang penggunaan aliskiren pada pasien dengan hipertensi arteri

Studi kemanjuran klinis aliskiren ditujukan untuk memperoleh bukti keunggulannya dalam hal potensi antihipertensi dan kemampuan untuk mewujudkan efek menguntungkan pada organ target, dibandingkan dengan plasebo, dengan perwakilan obat antihipertensi lainnya, termasuk ACE inhibitor dan ARB.

Ketika membandingkan potensi terapeutik aliskiren dengan perwakilan obat antihipertensi lainnya, ternyata obat dalam dosis berkisar 75, 150, 300 mg per hari sama efektifnya dengan hidroklorotiazid dalam dosis 6,25; 12,5 dan 25 mg per hari. Sementara itu, pada pasien dengan hipertensi ringan dan sedang, frekuensi pencapaian target tingkat tekanan darah saat menggunakan aliskiren dengan dosis 75 mg / hari adalah 51,9%, dan ketika dosis harian ditingkatkan menjadi 300 mg - 63,9. %. Menurut Sica et al. (2006) untuk mencapai kontrol yang memadai atas besarnya hipertensi di hampir 45% pasien dengan tekanan darah ringan dan sedang yang menerima aliskiren dengan dosis harian 150-300 mg, perlu untuk meresepkan diuretik tambahan. Telah ditetapkan bahwa aliskiren dalam dosis yang bervariasi (37,5; 75; 150; 300 mg secara oral sekali) menunjukkan kemampuan untuk mengurangi tekanan darah sistemik yang bergantung pada dosis. Pada saat yang sama, keparahan efek antihipertensi aliskiren dalam kisaran dosis 75-300 mg/hari setara dengan 100 mg/hari losartan. Menurut Gradman dkk. (2005), aliskiren pada dosis 150 mg/hari memiliki efikasi dan keamanan yang sama dengan irbesartan pada dosis yang sama. Dalam studi crossover terkontrol acak selama 8 minggu yang melibatkan 1123 pasien dengan hipertensi ringan sampai sedang, monoterapi aliskiren pada dosis berkisar 75, 150 dan 300 mg per hari terbukti sama efektifnya dengan monoterapi valsartan pada dosis 80, 160 dan 320 mg. per hari. Pada saat yang sama, penggunaan kombinasi aliskiren dan valsartan memiliki efek sinergis pada tingkat penurunan tekanan darah dan melebihi efektivitas masing-masing komponen kombinasi ini dalam bentuk monoterapi.

Weir dkk. (2006) dalam meta-analisis dari delapan RCT (n = 8570) menemukan bahwa di antara pasien dengan hipertensi ringan dan sedang, monoterapi dengan aliskiren (75-600 mg/hari) menyebabkan penurunan tekanan darah tergantung dosis, terlepas dari usia dan jenis kelamin pasien.

Secara umum, perlu dicatat bahwa aliskiren secara efektif mengurangi tekanan darah kantor dan 24 jam, seperti halnya dosis setara obat antihipertensi lainnya, dan mungkin agak lebih efektif daripada dosis ACE inhibitor dan ARB yang digunakan secara rutin. Keadaan terakhir mungkin disebabkan oleh waktu paruh aliskiren yang panjang, yang menyebabkan tercapainya kontrol tekanan darah yang memadai di pagi hari. Fakta ini kemungkinan memiliki signifikansi klinis yang serius dalam pencegahan kejadian kardio dan serebrovaskular.

Kualitas organoprotektif aliskiren

Telah ditetapkan bahwa blokade kronis RAS pada pasien dengan AH berkontribusi pada peningkatan hasil klinis tidak hanya karena penurunan tekanan darah, tetapi juga, mungkin, karena perlindungan organ yang efektif. Pada saat yang sama, kontribusi sifat intrinsik obat antihipertensi terhadap pengurangan nilai global risiko kardiovaskular dibahas secara luas. Diyakini bahwa penerapan kontrol atas nilai tekanan darah yang merupakan penentu utama dalam penerapan efek perlindungan organ dari terapi antihipertensi. Namun, PIR memiliki potensi untuk memiliki efek menguntungkan pada organ target dan hasil klinis. Diasumsikan bahwa aliskiren mungkin memiliki efek organoprotektif melalui penghambatan reseptor renin spesifik yang ada di jaringan mesangial ginjal, di subendotel arteri ginjal dan koroner. Selain itu, ada bukti efek menguntungkan dari aliskiren pada aktivitas RAS ginjal lokal.

Percobaan membuktikan kemampuan aliskiren untuk menginduksi vasodilatasi arteri ginjal dan meningkatkan diuresis menit, menyebabkan pembalikan albuminuria, dan juga berkontribusi pada pengurangan hipertrofi LV. Pada saat yang sama, kualitas reno- dan kardioprotektif dari aliskiren sebanding dengan valsartan.

Dalam studi klinis, aliskiren telah menunjukkan efek positif pada pengurangan albuminuria, pencegahan penurunan laju filtrasi glomerulus dan peningkatan kreatinin plasma. Selain itu, aktivitas nefroprotektif obat tersebut tidak kalah dengan ARA losartan. Selain itu, aliskiren mampu mengurangi keparahan aktivasi pro-inflamasi dan neurohumoral tidak hanya dalam percobaan, tetapi juga dalam pengaturan klinis. Kemungkinan membalikkan hipertrofi LV dengan pemberian aliskiren jangka panjang dan potensiasi efek ini dengan penambahan losartan ditunjukkan.

Tolerabilitas dan keamanan aliskiren dalam monoterapi dan dalam pemberian kombinasi

Aliskiren menunjukkan keamanan yang tinggi baik pada sukarelawan sehat selama uji coba fase pertama dan pada pasien dengan hipertensi. Frekuensi efek samping yang tidak diinginkan atau reaksi merugikan yang menyebabkan pasien menolak untuk melanjutkan penelitian sebanding dengan kelompok plasebo. Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah kelelahan, sakit kepala, pusing, dan diare. Perlu dicatat bahwa timbulnya efek samping tergantung pada dosis obat. Penting agar aliskiren tidak mempengaruhi metabolisme bradikinin endogen dan zat P, sehingga obat tersebut tidak menyebabkan manifestasi batuk dan angioedema sesering ACE inhibitor. Secara umum, tolerabilitas aliskiren sebanding dengan ARA dan plasebo.

Aliskiren tidak hanya ditoleransi dengan baik oleh pasien dengan gangguan hati, tetapi juga memiliki profil farmakokinetik independen dari tingkat keparahan insufisiensi hati. Ada data tentang keamanan aliskiren pada pasien dengan insufisiensi ginjal, diabetes mellitus, obesitas, sindrom metabolik dan gagal jantung, serta pada kelompok usia yang lebih tua. Namun, ada potensi risiko penurunan fungsi ginjal dengan latar belakang penggunaan aliskiren dalam monoterapi atau ketika dikombinasikan dengan ARA pada pasien dengan stenosis arteri ginjal, selama anestesi parenteral, serta dalam kohort individu yang menerima COX-2. inhibitor.

Sebagai kesimpulan, perlu dicatat bahwa obat antihipertensi kelas baru tentu perlu mendapat perhatian. Namun, kemanjuran klinis PIR dan aliskiren khususnya memerlukan lebih banyak penelitian untuk meningkatkan jumlah bukti mengenai kemungkinan efek menguntungkan pada organ target. Jumlah data yang ada mengenai prospek penggunaan PIR dalam pengobatan tidak hanya hipertensi, tetapi juga gagal jantung dan diabetes mellitus, saat ini terbatas. Namun, keamanan yang tinggi, tolerabilitas yang baik, profil terapeutik yang baik, dan kemungkinan kombinasi luas dengan berbagai obat memungkinkan kita untuk berharap bahwa PIR akan mengambil tempat yang tepat di antara obat antihipertensi.

Bibliografi

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensin II menyebabkan hipertrofi sel mesangial // Hipertensi. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensin II mengaktifkan RhoA di miosit jantung: Peran penting RhoA dalam pembentukan premyofibril yang diinduksi angiotensin II // Circ Res. 1998; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Demonstrasi farmakologis dari efek sinergis dari kombinasi penghambat renin aliskiren dan antagonis reseptor AT1 valsartan pada gangguan umpan balik angiotensin II-renin // J. Am. pergaulan Nefrol. 2004; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. dkk. Penghambatan renin dengan aliskiren: di mana kita sekarang, dan ke mana kita akan pergi? // J. Hipertensi. 2006; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Stimulasi angiotensin II sintesis protein dan pertumbuhan sel di sel jantung ayam // Am. J. Fisio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonis reseptor angiotensin II tipe 1: Kelas baru obat antihipertensi // Arch. magang. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Transduksi sinyal angiotensin II pada otot polos pembuluh darah: Peran tirosin kinase // Circ. Res. 1997; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Interaksi transformasi faktor pertumbuhan-beta dan angiotensin II pada fibrosis ginjal // -Hipertensi. 1998; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transforming growth factor-β in disease: Sisi gelap perbaikan jaringan // J. Clin. Menginvestasikan. 1992; 90:1-7.

10 Coklat MJ Aliskiren // Sirkulasi. 2008; 118(7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. dkk. Hipertensi pada pria. Paparan komponen renin dan natrium menggunakan blokade angiotensin II // Circ. Res. 1974; 24 (Suppl I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Pengaruh penghambat sistem renin-angiotensin dan obat antihipertensi lainnya pada hasil ginjal: tinjauan sistematis dan meta-analisis // Lancet. 2005; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. dkk. Morbiditas dan mortalitas kardiovaskular di Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): uji coba acak terhadap atenolol // Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. dkk. Pencegahan kejadian kardiovaskular dengan rejimen antihipertensi amlodipine menambahkan perindopril sesuai kebutuhan versus atenolol menambahkan bendroflumethiazide sesuai kebutuhan, dalam Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): uji coba terkontrol acak multisenter // Lancet. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Penyelidikan farmakologis dari inhibitor renin baru pada sukarelawan normal yang tidak dibatasi natrium // Br. J.Clin. farmasi. 1989; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, yang pertama dalam kelas baru penghambat renin yang efektif secara oral, tidak memiliki interaksi obat yang signifikan secara klinis dengan digoxin pada sukarelawan sehat // Clin. farmasi. Ada. 2006; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Pengaruh aliskiren inhibitor renin oral pada farmakokinetik dan farmakodinamik dosis tunggal warfarin pada subyek sehat // Br. J.Clin. farmasi. 2004; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Interaksi farmakokinetik aliskiren inhibitor renin oral dengan lovastatin, atenolol, celecoxib dan cimetidine // Int. J.Clin. farmasi. Ada. 2005; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Jalur pensinyalan angiotensin II dalam fibroblas jantung: Mekanisme konvensional versus mekanisme baru dalam memediasi pertumbuhan dan fungsi jantung // Mol. sel. Biokimia. 1996; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II merangsang pp44 dan pp42 mitogen-activated protein kinase dalam kultur sel otot polos aorta tikus // Biochem. Biofis. Res. komuni. 1992; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​Gomez R.A. Reseptor angiotensin mengatur hipertrofi jantung dan mengubah ekspresi faktor pertumbuhan-beta 1 // Hipertensi. 1994; 23:587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Penghambatan renin: apa kemungkinan terapeutiknya? // Selai. pergaulan Nefrol. 2005; 16:592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Terapi ACE-inhibitor jangka panjang pada pasien dengan gagal jantung atau disfungsi ventrikel kiri: gambaran sistematis data dari masing-masing pasien. ACE-Inhibitor Kelompok Kolaborasi Infark Miokard // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. dkk. Sistem renin-angiotensin chimeric menunjukkan peningkatan berkelanjutan dalam tekanan darah tikus transgenik yang membawa renin manusia dan gen angiotensinogen manusia // J. Biol. Kimia 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. dkk. Spesifisitas spesies kinetika renin pada tikus transgenik yang menyimpan gen renin dan angiotensinogen manusia // Proc. Nat. akad. Sains Amerika Serikat. 1992; 89:7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensin II menginduksi hipertrofi, bukan hiperplasia, sel otot polos aorta tikus yang dikultur // Circ. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Penghambatan Kad R. Renin pada hipertensi // J. Am. Kol. kardiol. 2008; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. dkk. Aliskiren, inhibitor renin baru yang efektif secara oral, memberikan kemanjuran antihipertensi dan tolerabilitas seperti plasebo yang mirip dengan penghambat reseptor AT1 pada pasien hipertensi // Sirkulasi. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Penghambatan reaksi renin-angiotensinogen oleh pepstatin // Sains. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. dkk. Aliskiren inhibitor renin baru tidak terkait dengan efek rebound pada tekanan darah atau aktivitas renin plasma setelah penghentian pengobatan // J. Clin. hipertensi. 2006; 8 (Suppli A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Harga D.A. Jalur untuk generasi angiotensin II dalam jaringan manusia yang utuh: bukti dari gangguan farmakologis komparatif dari sistem renin // Hipertensi. 1998; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Penghambatan Renin Langsung Dengan Aliskiren pada Pasien Obesitas Dengan Hipertensi Arteri // Hipertensi. 2007; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. untuk VALUE grup percobaan. Hasil pada pasien hipertensi dengan risiko kardiovaskular tinggi yang diobati dengan rejimen berdasarkan valsartan atau amlodipine: uji coba acak VALUE // Lancet. 2004; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Lonjakan tekanan darah pagi sebagai prediktor penyakit serebrovaskular diam dan klinis pada hipertensi usia lanjut. Sebuah studi prospektif // Sirkulasi. 2003; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Mekanisme molekuler dan seluler dari penyakit kardiovaskular dan ginjal yang dimediasi angiotensin II // Pharmacol. Putaran. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. dkk. Hemodinamik, efek biokimia, dan farmakokinetik remikiren inhibitor renin pada subjek manusia yang sehat // Clin. farmasi. Ada. 1993; 53:585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. Sistem Renin-Angiotensin Intrarenal: Dari Fisiologi ke Patobiologi Hipertensi dan Penyakit Ginjal // Pharmacol. Putaran. 2007; 59(3): 251.287.

39. Antagonis reseptor McMurray J. AT1 — di luar kendali tekanan darah: kemungkinan tempat dalam pengobatan gagal jantung // Jantung. 2000; 84: Saya; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. dkk. Efek tergantung dosis dari penghambat renin zankiren HCI setelah dosis oral tunggal pada subjek normotensif yang sedikit kekurangan natrium // Sirkulasi. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Perbedaan Mekanis dari Berbagai Pemblokir Reseptor AT1 pada Pembuluh Terisolasi Asal Berbeda // Hipertensi. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Penghambatan Renin Langsung dengan Aliskiren pada Hipertensi dan Kerusakan Organ Target // Clin. Selai. pergaulan Nefrol. 2006; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Peran penting reseptor renin/prorenin dalam produksi angiotensin II dan respons seluler terhadap renin // J. Clin. Menginvestasikan. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. dkk. Pengikatan reseptor spesifik renin pada sel mesangial manusia dalam kultur meningkatkan plasminogen activator inhibitor-1 antigen // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Penekanan angiotensin II pada manusia oleh aliskiren inhibitor renin aktif secara oral (SPP100). Perbandingan dengan enalapril // Hipertensi. 2002; 39:E1-8.

46. ​​​​O'Brien E. Aliskiren: penghambat renin yang menawarkan pendekatan baru untuk pengobatan hipertensi // Opini Ahli. Selidiki. narkoba. 2006; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren mengurangi tekanan darah dan menekan aktivitas renin plasma dalam kombinasi dengan diuretik tiazid, penghambat enzim pengubah angiotensin, atau penghambat reseptor angiotensin // Hipertensi. 2007; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, penghambat renin manusia, memperbaiki kerusakan jantung dan ginjal pada tikus transgenik ganda // Hipertensi. 2005; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskiren, inhibitor renin yang efektif secara oral, memberikan kemanjuran antihipertensi sendiri dan dalam kombinasi dengan valsartan // Am. J. Hipertensi. 2007; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Pemberi Pinjaman J.W., Smits P., Thien T. Farmakokinetik klinis dan kemanjuran inhibitor renin // Clin. Farmakokinet. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Sifat renoprotektif dari penghambatan ACE pada nefropati non-diabetes dengan proteinuria non-nefrotik // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Respons pertumbuhan yang diinduksi angiotensin II pada jantung tikus dewasa yang terisolasi: Bukti untuk induksi independen beban sintesis protein jantung oleh angiotensin II // Circ. Res. 1995; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Biologi molekuler gagal jantung // J. Am. Kol. kardiol. 1993; 22:30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Tukang Emas D.J.A. Inhibitor renin langsung: awal era baru, atau hanya variasi tema? // Nefrol. panggil. transplantasi. 2007; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, inhibitor renin baru, ditoleransi dengan baik dan memiliki efek penurunan tekanan darah yang berkelanjutan sendiri atau dalam kombinasi dengan HCTZ selama pengobatan hipertensi jangka panjang (52 minggu) // Eur. Jantung J. 2006; 27 (Abstrak Suppl): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotensin II adalah faktor pertumbuhan bifungsional otot vaskular pada tikus // J. Hipertensi. 1992; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. dkk. Persiapan, pemurnian, dan urutan asam amino dari substrat renin polipeptida // J. Exp. Med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. dkk. Pengaruh aliskiren inhibitor renin langsung, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan losartan, dibandingkan dengan losartan, pada massa ventrikel kiri pada pasien dengan hipertensi dan hipertrofi ventrikel kiri: Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) Trial. Presentasi Late Breaker di American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Inhibitor renin oral // Lancet. 2006; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Pengurangan tekanan darah dan pencegahan kardiovaskular: pembaruan termasuk uji coba pencegahan sekunder 2003-2004 // Hipertensi. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Potensi terapi penghambatan renin dalam pengelolaan gangguan kardiovaskular // Am. J. Kardiovaskular. narkoba. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Penurunan tekanan darah pada hipertensi esensial dengan inhibitor renin oral, aliskiren // Hipertensi. 2003; 42:1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekrosis miosit jantung yang diinduksi oleh angiotensin II // Circ. Res. 1991; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Reseptor angiotensin II dan antagonis reseptor angiotensin II // Pharmacol. Putaran. 1993; 45:05-251.

65. Turnbull F. Pengaruh rejimen penurun tekanan darah yang berbeda pada kejadian kardiovaskular utama: hasil tinjauan umum yang dirancang secara prospektif dari uji coba acak // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. Bisakah penghambatan renin menjadi langkah maju berikutnya dalam pengobatan penyakit ginjal diabetes? // Praktek Klinis Alam Endokrinologi & Metabolisme, Diterbitkan online: 7 Oktober 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Menghambat rennin-angiotensin di otak: kemungkinan implikasi terapeutik // Tekanan darah. 2001; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetik, Keamanan, dan Tolerabilitas Novel Inhibitor Renin Langsung Langsung Aliskiren pada Subyek Sehat Lansia // J. Clin. farmasi. 2007; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, inhibitor renin baru yang efektif secara oral, menunjukkan farmakokinetik dan farmakodinamik yang serupa pada subjek Jepang dan Kaukasia // Br. J.Clin. farmasi. 2007; 62(6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Kurangnya interaksi farmakokinetik aliskiren, inhibitor renin langsung baru untuk pengobatan hipertensi, dengan antihipertensi amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide (HCTZ) dan ramipril pada sukarelawan sehat // Int. J.Clin. Praktek. 2006; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetik, keamanan, dan tolerabilitas aliskiren inhibitor renin oral pada pasien dengan gangguan hati // Clin. farmasi. 2007; 47(2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Inhibitor renin baru -aliskiren memberikan kontrol tekanan darah yang efektif pada pasien dengan hipertensi bila digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan hidroklorotiazid // J. Clin. hipertensi. 2006; 8 (Suppl A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. dkk. Penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik sebagai penentu hasil kardiovaskular // Hipertensi. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II dan endotelium: beragam sinyal dan efek // Hipertensi. 2005; 45:163-9.

75. Weber K.T. Remodeling matriks ekstraseluler pada gagal jantung: Peran de novo angiotensin II generasi // Sirkulasi. 1997; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Kemanjuran dan keamanan antihipertensi aliskiren inhibitor renin oral pada pasien dengan hipertensi: analisis gabungan // Eur. Jantung J. 2006; 27 (Abstrak Suppl.): 299.

77. Williams B. Tahun hipertensi // J. Am. Kol. kardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Desain aliskiren berbasis struktur, inhibitor renin efektif oral baru // Biochem. Biofis. Res. komuni. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, inhibitor renin baru yang efektif secara oral, menurunkan tekanan darah pada marmoset dan tikus hipertensi spontan // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Reseptor angiotensin II tipe 2 memediasi kematian sel terprogram // Proc. Nat. akad. Sains AS; 1996; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. dkk. Aliskiren menunjukkan farmakokinetik serupa pada sukarelawan sehat dan pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 // Clin. Farmakokinet. 2006; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotensin spesifik tipe sel Jalur transduksi sinyal yang dibangkitkan II: Peran penting subunit G-beta-gamma, keluarga Src, dan Ras dalam fibroblas jantung // Circ. Res. 1998; 82:337-345.

Sistem renin-angiotensin-aldosteron memainkan peran kunci dalam pengaturan tekanan darah dan keseimbangan cairan dan elektrolit. Penghambat langsung renin - aliskiren, dengan mengurangi aktivitas renin plasma, memiliki efek kardio dan nefroprotektif. Efek antihipertensi tidak tergantung pada jenis kelamin, ras, usia, indeks massa tubuh. Efek antihipertensi dari aliskiren dan penghambat enzim pengubah angiotensin, penghambat reseptor angiotensin II, dan antagonis kalsium sebanding. Aliskiren efektif pada pasien dengan obesitas, diabetes mellitus, gangguan fungsi ginjal dan sindrom metabolik.

Inhibitor renin langsung - aliskiren dalam pengobatan hipertensi arteri

Sistem renin-angiotensin-aldosteron memainkan peran kunci dalam pengaturan tekanan darah dan keseimbangan cairan dan elektrolit. Inhibitor renin langsung - aliskiren, menurunkan aktivitas renin plasma, memberikan efek kardio dan nefroprotektif. Efek antihipertensi tidak tergantung pada jenis kelamin, ras, usia, indeks massa tubuh. Efek antihipertensi aliskiren dan penghambat enzim pengubah angiotensin, penghambat reseptor angiotensin II, antagonis kalsium sebanding. Aliskiren efektif pada pasien dengan obesitas, diabetes, disfungsi ginjal dan sindrom metabolik.

Selama mempelajari sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), pendekatan telah dikembangkan untuk mengatur aktivitas farmakologisnya. Komponen pertama RAAS, renin, diidentifikasi 110 tahun lalu. Kemudian, pentingnya dalam regulasi aktivitas RAAS dalam kondisi patologis ditunjukkan, yang menjadi dasar untuk pengembangan inhibitor renin langsung (DRI). RAAS memainkan peran kunci dalam pengaturan tekanan darah (BP) dan keseimbangan cairan dan elektrolit. Peningkatan aktivitas RAAS memainkan peran penting dalam pembentukan dan perkembangan hipertensi arteri (AH), gagal jantung kronis (CHF), penyakit ginjal kronis, dan aterosklerosis sistemik. RAAS terlibat langsung dalam proses pertumbuhan dan diferensiasi jaringan, modulasi inflamasi dan apoptosis, serta potensiasi sintesis dan sekresi sejumlah zat neurohumoral. Efek utama RAAS diwujudkan melalui angiotensin II (ATII) melalui stimulasi reseptor spesifik. Aktivasi reseptor angiotensin subtipe 1 (AT1) menyebabkan vasokonstriksi, merangsang pelepasan vasopresin, aldosteron, endotelin, norepinefrin. Peran fisiologis subtipe reseptor angiotensin lainnya (AT3, AT4 dan ATx) terus dipelajari. ATII berkontribusi pada akumulasi matriks kolagen, produksi sitokin, molekul perekat, aktivasi sistem sinyal intraseluler, peningkatan ekspresi gen fenotipe janin, memainkan peran penting dalam remodeling miokard dan hipertrofi ventrikel kiri (LV), ATII berpartisipasi dalam proses remodeling arteri, intensifikasi stres oksidatif dan apoptosis, mempromosikan pembentukan dan perkembangan hipertensi, CHF, kerusakan pembuluh darah aterosklerotik, nefropati diabetes dan non-diabetes, angiopati pada diabetes mellitus (DM), eklampsia wanita hamil, penyakit Alzheimer. Perkembangan penyakit kardiovaskular tidak tergantung pada efek vasopresor ATII.

Sekresi renin adalah langkah pertama dalam meningkatkan sintesis ATI, ATII dan produk lain dari kaskade RAAS. Pelaksanaan efek selanjutnya dari RAAS dimodulasi oleh pengaruh renin pada reseptor spesifik, mendorong peningkatan ATII.

Sampai saat ini, inhibitor RAAS berikut ada - penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE inhibitor) dan penghambat reseptor ATII (ARB). Mekanisme kerja ACE inhibitor adalah sebagai berikut: Aktivitas ACE ditekan, yang menyebabkan penurunan efek ATII dan perlambatan degradasi vasopresor (bradikinin dan prostaglandin E 2). ARB secara kompetitif menghambat reseptor ATII dan mengurangi efek ATII. Reseptor renin dan prorenin terletak di permukaan sel. Aktivasi jalur pensinyalan seluler oleh renin menyebabkan fibrosis dan hipertrofi seluler. Dalam beberapa tahun terakhir, aktivitas RAAS telah dikendalikan dengan membatasi produksi ATII, blokade reseptor ATII dan aldosteron, karena pembatasan sekresi renin, terutama melalui penggunaan -blocker. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pengurangan yang memadai dalam aktivitas RAAS dengan ACE inhibitor, ARB, atau aldosteron didalilkan daripada benar-benar dicapai, karena fenomena "melarikan diri" dari efek antihipertensi dan organoprotektif dari RAAS blocker berkembang selama penggunaan jangka panjangnya. Untuk mengatasi fenomena ini, digunakan kombinasi ACE inhibitor + ARB, ACE inhibitor + -blocker, ACE inhibitor + spironolakton. Munculnya PIR dipandang sebagai cara untuk mencapai kontrol yang lebih lengkap terhadap aktivitas RAAS dan mengatasi fenomena "escape".

PIR pertama disintesis pada tahun 1970-an, tetapi obat pertama yang cocok untuk pemberian oral adalah aliskiren (A). A., dengan mengikat bagian aktif dari molekul target, mencegah interaksinya dengan angiotensinogen. Dengan mengurangi aktivitas renin plasma (ARP), A. memiliki efek kardio dan nefroprotektif. Inhibitor RAAS merangsang ARP, menghasilkan efek berikut: vasokonstriksi di glomerulus, peradangan, fibrosis (ginjal); hipertrofi, fibrosis, vasokonstriksi (jantung); hiperplasia, hipertrofi, peradangan, oksidasi lipid, fibrosis (pembuluh darah); vasokonstriksi (otak). A. bertindak pada titik aktivasi RAAS dan mengurangi ARP. Tidak seperti ACE inhibitor dan ARB, A mengurangi tingkat ATI, AII, dan ARP. Renin memiliki aktivitas enzimatik serta reseptor-dimediasi.

Farmakokinetik A. Studi klinis telah menunjukkan toleransi A sebanding dengan plasebo. Durasi kerja obat ini melebihi 24 jam, dan vasodilatasi ginjal dapat bertahan hingga 48 jam. Waktu paruh A adalah sekitar 40 jam, yang memberikan dosis tunggal per hari. Dosis awal yang direkomendasikan A adalah 150 mg dengan peningkatan lebih lanjut menjadi 300 mg. Karakteristik farmakokinetik A tidak tergantung pada glikemia puasa dan konsentrasi plasma hemoglobin glikosilasi. Eliminasi obat dilakukan tidak berubah dalam empedu, ekskresi dalam urin adalah<1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД . Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно . Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями .

Kemanjuran antihipertensi A. ARP merupakan indikator yang diperlukan tidak hanya untuk diagnosis bentuk sekunder yang jarang dari hipertensi (renovaskular). Signifikansi klinis dan prognostik ARP adalah sebagai berikut: indikator meningkat dengan hipertensi dalam kombinasi dengan faktor risiko lain (jenis kelamin laki-laki, merokok, diabetes tipe 2, obesitas (Ob.), sindrom metabolik) dan dengan adanya kerusakan organ target ( TOM) ( penurunan terus-menerus dalam laju filtrasi glomerulus); peningkatan renin ARP dapat bersifat iatrogenik, dipicu oleh ACE inhibitor dan / atau diuretik (loop, thiazide), menyebabkan hilangnya natrium ginjal: aktivasi lebih lanjut dari RAAS diamati, yang menyebabkan hilangnya kontrol atas tekanan darah dan perkembangan CHF; peningkatan ARP selalu menjadi predisposisi eksaserbasi POM dan komplikasi kardiovaskular (CV) dan ginjal yang berpotensi fatal; peningkatan ARP merupakan faktor independen untuk efek farmakologis PIR, yang memungkinkan untuk mencapai penurunan tekanan darah dan penghambatan perkembangan POM. A. dapat mengklaim peran obat antihipertensi yang efektif dalam monoterapi dan dalam kombinasi dengan obat lain. Indikasi penggunaan PIR adalah: varian hiperrenin hipertensi, hipertensi normorenin, di mana prorenin dan aktivasi reseptor prorenin yang dimediasi menyebabkan kerusakan jaringan. PIR diindikasikan tidak hanya untuk hipertensi renovaskular dan CHF, tetapi juga untuk peningkatan konsentrasi plasma prorenin (hipertensi dengan hiperaktivasi sistem saraf simpatik, sindrom metabolik, diabetes tipe 2, menopause).

Monoterapi A. memberikan pengurangan tergantung dosis pada tekanan darah diastolik (DBP) dan tekanan darah sistolik (SBP) pada pasien dengan hipertensi ringan hingga sedang. Evaluasi efikasi dan keamanan A. pada 672 pasien dengan hipertensi derajat I-II (st.) dalam studi terkontrol plasebo 8 minggu mengungkapkan penurunan SBP dan DBP yang bergantung pada dosis. Efek antihipertensi A bertahan selama dua minggu setelah penarikan; A ditoleransi dengan baik; frekuensi efek samping tidak berbeda dari plasebo. A - nama dagang rasilez (P) - dengan dosis 150 mg mengurangi SBP sebesar 13 mm Hg. Art., dan DBP sebesar 10,3 mm Hg. Art., dan dengan dosis 300 mg mengurangi SBP dari 15 menjadi 22 mm Hg. Seni. (tergantung pada seni. AG), dan DBP - sebesar 11 mm Hg. Seni. A memberikan kontrol tekanan darah pada periode pagi hari. Setelah pembatalan A, tidak ada fenomena "pantulan". Analisis gabungan dari uji klinis termasuk 8481 pasien. diobati dengan monoterapi A atau plasebo, menunjukkan bahwa dosis tunggal A dengan dosis 150 atau 300 mg / hari menyebabkan penurunan SBP sebesar 12,5 dan 15,2 mm Hg. Seni. masing-masing, dibandingkan dengan penurunan 5,9 mm Hg. Seni. pada pasien yang menerima plasebo (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI . Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла . Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-крат­ному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохра­няться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

Pada tahun 2009, hasil uji klinis terkontrol multisenter diterbitkan, di mana kemanjuran A dan HCTZ (terapi antihipertensi awal) dibandingkan pada 1124 pasien hipertensi; jika perlu, amlodipine ditambahkan ke obat ini. Pada akhir periode monoterapi (minggu 12), menjadi jelas bahwa A menyebabkan penurunan tekanan darah yang lebih nyata daripada HCTZ (-17,4/-12,2 mm Hg vs. -14,7/-10,3 mm Hg, r<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества . Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% - с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% - с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. - 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

Kemampuan A. untuk mengurangi tekanan darah dan mengurangi albuminuria telah ditetapkan. Dalam studi HINDARI pada 599 pasien dengan nefropati diabetik dengan hipertensi, efek kombinasi dosis maksimum losartan dan A pada albuminuria (yang diukur dengan rasio albumin/kreatinin urin) dievaluasi. Penambahan A (300 mg/hari) ke losartan (100 mg/hari) disertai dengan penurunan yang signifikan dalam rasio albumin/kreatinin urin sebesar 20% pada kelompok secara keseluruhan (100%), dan sebesar 50% atau lebih banyak di 24,7%. Pada kelompok losartan + plasebo, penurunan rasio albumin/kreatinin urin sebesar 50% atau lebih dicapai hanya pada 12,5% pasien (hal.<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

Dan dengan terapi kombinasi hipertensi. Pada pasien dengan hipertensi ringan sampai sedang tanpa dan dengan A. + HCTZ memberikan penurunan DBP dan SBP yang signifikan. Lebih banyak pasien mencapai kontrol BP dengan kombinasi A + HCTZ dibandingkan dengan kombinasi HCTZ lainnya. Pada pasien dengan hipertensi dan DM, A + ramipril secara signifikan lebih baik mengurangi tekanan darah daripada kedua komponen monoterapi. A memberikan kontrol tekanan darah yang jauh lebih baik daripada ramipril. Pada pasien dengan hipertensi ringan sampai sedang, A + valsartan menurunkan tekanan darah secara signifikan lebih baik daripada kedua komponen monoterapi. A secara signifikan mengurangi tekanan darah bila dikombinasikan dengan amlodipine dengan dosis 5 mg / hari. A meningkatkan tingkat kontrol tekanan darah dibandingkan dengan amlodipine dengan dosis 5 mg / hari. A. ± HCTZ efektif dalam terapi hipertensi jangka panjang. A + valsartan ± HCTZ memberikan kemanjuran antihipertensi jangka panjang (analisis sementara terapi 6 bulan).

Pada tahun 2009, desain studi ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) (bagian dari program ASPIRE HIGHER) diterbitkan, yang mempelajari efek blokade ganda RAAS menggunakan kombinasi A dan standar terapi (ACE inhibitor atau ARB) pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan risiko tinggi CVC dan komplikasi ginjal, sebagian karena peningkatan RDA. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efektivitas penambahan A ke terapi standar pada efek pada titik akhir gabungan (kematian dan komplikasi kardiovaskular: resusitasi yang berhasil, infark miokard non-fatal, stroke non-fatal, rawat inap yang tidak direncanakan karena CHF; perkembangan CKD terminal, penggandaan kreatinin serum, kematian akibat penyebab yang berhubungan dengan kerusakan ginjal). Studi ini harus berlangsung sekitar 4 tahun, dan hasilnya dirancang untuk membenarkan penggunaan kombinasi A. dengan ACE inhibitor atau ARB untuk menghambat perkembangan sindrom kardiorenal pada diabetes tipe 2. Efisiensi terbesar A dapat diharapkan pada varian hipertensi tersebut, di mana ada kecenderungan untuk meningkatkan ARP (emerging essentialhipertensi, obj., sindrom metabolik, diabetes tipe 2, gagal ginjal kronis). Sebagian besar pasien dengan hipertensi sudah pada tahap pertama pengobatan memerlukan terapi antihipertensi gabungan dan, seperti yang ditunjukkan dalam salah satu uji klinis baru-baru ini diterbitkan, sebagai bagian dari kombinasi, A mempertahankan aktivitasnya terlepas dari ARP awal. Peningkatan ARP pada pasien hipertensi dianggap sebagai penanda diagnostik dan sebagai faktor risiko independen untuk kejadian CV yang berpotensi fatal. Modulasi farmakologis ARP adalah salah satu pendekatan yang paling menjanjikan untuk mengelola risiko CVD pada pasien dengan AH yang terkait dengan kerusakan ginjal, sindrom metabolik, dan obesitas. . Studi HINDARI (Aliskiren in the eValuation of proteinuria In Diabetes) (bagian dari program ASPIRE HIGHER) dirancang untuk mengevaluasi kemampuan obat antihipertensi tertentu untuk melindungi organ target dalam berbagai situasi yang ditandai dengan risiko yang sangat tinggi dari komplikasi yang berpotensi fatal ( hipertrofi LV, DM tipe 2, HSN). Hasil sementara menunjukkan bahwa blokade-A langsung dari renin adalah salah satu strategi yang paling tersedia untuk meningkatkan prognosis jangka panjang. Dalam studi ALLAY (The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy), A menyebabkan penurunan indeks massa miokardium LV, yang mencerminkan regresi hipertrofinya, pada pasien dengan hipertensi dan kelebihan berat badan. Kombinasi A dan losartan memberikan penurunan lebih lanjut dalam indeks massa miokardium ventrikel kiri dengan tambahan 20% dibandingkan dengan losartan saja, tetapi perbedaan ini tidak mencapai nilai yang signifikan secara statistik. Menurut hasil studi ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment study), penambahan A pada rejimen pengobatan standar untuk CHF dengan tanda-tanda prognosis yang buruk (peningkatan persisten konsentrasi plasma peptida natriuretik) dan hipertensi semakin meningkatkan rasio besarnya regurgitasi mitral ke daerah lubang mitral dan aliran darah transmisi. Berkat A, dimungkinkan untuk mencapai penurunan konsentrasi penanda aktivasi neurohumoral maladaptif (kadar plasma peptida natriuretik otak dan prekursor N-aminoterminalnya (NT-pro BNP), konsentrasi aldosteron urin, ARP) . Prospek penggunaan A untuk tujuan menghambat perkembangan kerusakan ginjal ditentukan oleh keamanannya yang tinggi, jelas secara signifikan lebih unggul daripada penghambat RAAS lainnya (penghambat ACE, ARB, dan antagonis aldosteron) karena risiko peningkatan kreatininemia dan kalium yang lebih rendah. Diekskresikan terutama dalam empedu daripada urin, A mempertahankan efek antihipertensinya tetapi tidak mengganggu fungsi ginjal pada pasien dengan penurunan terus-menerus dalam laju filtrasi glomerulus. Dalam nefrologilah blokade agresif RAAS dengan bantuan beberapa kelas obat yang digunakan secara bersamaan dapat efektif dalam mencegah gagal ginjal stadium akhir. A mengurangi albuminuria (secara signifikan lebih unggul daripada monoterapi dengan masing-masing obat) dan kemungkinan penurunan fungsi ginjal yang ireversibel pada sekelompok pasien (dengan proteinuria> 1 g / hari), seperti yang ditunjukkan dalam studi COOPERATE (Pengobatan kombinasi angiotensin -II reseptor blockEr dan angiotensin-conveRting-enzyme inhibitor pada penyakit ginjal non-diabetes). Studi ONTARGET (Telmisartan Sendiri dan dalam kombinasi dengan Ramipril Global Endpoint Trial) menunjukkan bahwa kombinasi ACE inhibitor dan ARB dikaitkan dengan kemungkinan lebih besar hipotensi arteri dan hiperkalemia, dan, dibandingkan dengan monoterapi dengan obat ini, dikaitkan dengan peningkatan frekuensi inisiasi program hemodialisis dan penggandaan kreatininemia pada pasien berisiko tinggi dengan POM. Objek demonstrasi sifat nefroprotektif A. mungkin situasi klinis berikut: hipertensi / sindrom metabolik atau diabetes tipe 2 dengan albuminuria; AH terkait dengan penurunan terus-menerus dalam laju filtrasi glomerulus; Hipertensi pada penyakit ginjal kronis dengan proteinuria (termasuk nefrotik) dan tanpanya (misalnya, nefropati tubulo-interstisial); hipertensi renovaskular dari berbagai asal; pasien yang, karena berbagai alasan, mengalami peningkatan kreatininemia atau hiperkalemia saat menggunakan ACE inhibitor atau ARB; gagal ginjal kronis terminal, termasuk yang dirawat dengan program hemodialisis atau dialisis peritoneal rawat jalan permanen; penerima transplantasi ginjal.

Kelas baru obat antihipertensi (AID) membutuhkan lebih banyak penelitian untuk meningkatkan jumlah bukti untuk memperlambat perkembangan POM.

A, jelas, diindikasikan untuk sebagian besar kategori pasien yang menderita hipertensi, dan keadaan ini tercermin dalam rekomendasi Rusia tentang hipertensi untuk diagnosis dan pengobatan hipertensi (revisi keempat, 2010) sebagai kelas tambahan obat antihipertensi untuk terapi kombinasi. Dengan perkembangan kerusakan ginjal, A mungkin efektif dalam mencegah gagal ginjal stadium akhir dan meningkatkan prognosis pasien ini.

PADA. Andreichev, Z.M. galeeva

Universitas Kedokteran Negeri Kazan

Andreichev Nail Alexandrovich - Kandidat Ilmu Kedokteran, Associate Professor, Departemen Terapi Fakultas dan Kardiologi

Literatur:

1. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonis reseptor angiotensin II tipe 1. Kelas baru obat antihipertensi // Arch. magang. Med. - 1995. - Jil. 155 (13). - R.1361-1368.

2. Kim S., Iwao H. Mekanisme molekuler dan seluler dari penyakit kardiovaskular dan ginjal yang dimediasi angiotensin II // Pharmacol. Putaran. - 2000. - Jil. 52(1). - R.11-34.

3. Brown M.J. Aliskiren // Sirkulasi. - 2008. - Jil. 118(7). - R.773-784.

4. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. dkk. Peran penting reseptor renin/prorenin dalam produksi angiotensin II dan respons seluler terhadap renin // Clin. Menginvestasikan. - 2002. - Jil. 109(11). - R.1417-1427.

5. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Penekanan angiotensin II pada manusia oleh penghambat renin aktif oral Aliskiren (SPP100): perbandingan dengan enalapril // Hipertensi. - 2002. - Jil. 39(1). - R.1-8.

6. Zhao C., Vaidyanathan S., Dieterich H. A. et al. Penilaian interaksi farmakokinetik antara aliskiren inhibitor renin langsung oral dan furosemide: sebuah studi pada sukarelawan sehat // Clin. farmasi. Ada. - 2007. - Jil. 81 (Lampiran 1). - S.110 (PIII-78).

7. Gradman A.H., Kad R. Renin penghambatan hipertensi // Am. Kol. kardiol. - 2008. - Jil. 51(5). - S.519-528.

8. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. dkk. Aliskiren, inhibitor renin oral, memberikan kemanjuran yang bergantung pada dosis dan kontrol tekanan darah 24 jam yang berkelanjutan pada pasien dengan hipertensi // Am. Kol. kardiol. - 2007. - Jil. 49. - S. 1157-1163.

9. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Respon ginjal dan hormonal terhadap penghambatan renin langsung dengan aliskiren pada manusia sehat // Sirkulasi. - 2008. - Jil. 117 (25). - S.3199-3205.

10. Dahlo F.B., Anderson D.R., Arora V. dkk. Aliskiren, penghambat renin langsung, memberikan kemanjuran antihipertensi dan tolerabilitas yang sangat baik terlepas dari usia atau jenis kelamin pada pasien dengan hipertensi (abstr) // Clin. hipertensi. - 2007. - Jil. 9 (Suppl. A). - S.A157.

11. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Kemanjuran dan keamanan komparatif aliskiren, penghambat renin langsung oral, dan ramipril pada hipertensi: percobaan acak, tersamar ganda selama 6 bulan // Hipertensi. - 2008. - Jil. 26. - S. 589-599.

12. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Khasiat dan Keamanan Antihipertensi Jangka Panjang dari Inhibitor Renin Langsung Oral Aliskiren. Uji Coba Acak, Double-Blind Comparator 12-Bulan Dengan Hydrochlorothiazide // Sirkulasi. - 2009. - Jil. 119. - S. 417-425.

13. Prescott M.F., Boye S.W., Le Breton S. dkk. Kemanjuran antihipertensi dari penghambat renin langsung aliskiren ketika ditambahkan ke pengobatan hidroklorotiazid pada pasien dengan obesitas dan hipertensi ekstrem // Am. Kol. kardiol. - 2007. - Jil. 49 (9, Suppl. A). - S.370A. - (Hal. 1014-169).

14. Persson F., Rossing P., Schjoedl K.J. dkk. Perjalanan waktu efek antiproteinuric dan antihipertensi dari penghambatan renin langsung pada diabetes tipe 2 // Ginjal Int. - 2008. - Jil. 73 (12). - S.1419-1425.

15. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. dkk. HINDARI Penyelidik Studi. Aliskiren dikombinasikan dengan losartan pada diabetes tipe 2 dan nefropati // N. Engl. J. Med. - 2008. - Jil. 358 (23). - S.2433-2446.

16. Jordan J., Engli S., Boye S.W. dkk. Penghambatan renin langsung dengan aliskiren pada pasien obesitas dengan hipertensi arteri // Hipertensi. - 2007. - Jil. 49. - S. 1-9.

17. Uresin Y., Taylor A., ​​Kilo C. dkk. Khasiat dan keamanan inhibitor renin langsung aliskiren dan ramipril sendiri atau dalam kombinasi pada pasien dengan diabetes dan hipertensi // Renin. Sistem Angiotensin Aldosteron. - 2007. - Jil. 8. - S. 190-198.

18. Oparil S., Yarrows S., Patel S. et al. Khasiat dan keamanan penggunaan kombinasi aliskiren dan valsartan pada pasien dengan hipertensi: uji coba tersamar ganda secara acak // Lancet. - 2007. - Jil. 370. - S. 221-229.

19. Drummond W., Munger M.A., Essop M.R. dkk. Kemanjuran antihipertensi aliskiren inhibitor renin langsung oral sebagai terapi tambahan pada pasien yang tidak menanggapi amlodipine monotherap // Clin. hipertensi. - 2007. - Jil. 9. - S.742-750.

20. Chrysant S.G., Murray A.V., Hoppe U.C. dkk. Keamanan jangka panjang, tolerabilitas, dan kemanjuran aliskiren dalam kombinasi dengan valsartan pada pasien dengan hipertensi: analisis sementara 6 bulan // Curr. Med. Res. pendapat - 2008. - Jil. 24(4). - S.1039-1047.

21. Percobaan Aliskiren pada Diabetes Tipe 2 Menggunakan Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): alasan dan desain penelitian // Transplantasi Dial Nephrol. - 2009. - Jil. 24(5). - S.1663-1671.

22. Stanton A.V., Dicker P., O'Brien E.T. Monoterapi Aliskiren menghasilkan penurunan tekanan darah terbesar dan terendah pada pasien dengan tingkat PRA dasar tinggi dan rendah, masing-masing // Am. J. Hipertensi. - 2009. - Jil. 22. - S. 954-957.

23. Mukhin N. A., Fomin V. V. Aktivitas renin plasma - faktor risiko dan target independen terapi antihipertensi: peran aliskiren // Consilium Medicum. - T. 11. - 2009. - No. 10. - S. 3-6.

24. Solomon S.D., Appelbaum E., Manning W.J. dkk. Pengaruh Aliskiren Inhibitor Langsung Renin, Baik Sendiri atau Dalam Kombinasi Dengan Losartan, Dibandingkan dengan Losartan, pada Massa Ventrikel Kiri pada Pasien Dengan Hipertensi dan Hipertrofi Ventrikel Kiri // Percobaan Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY). Dipresentasikan di American College of Cardiology. Sidang Ilmiah Tahunan ke-57, 31 Maret 2008.

25. Mc. Murray J.V., Pitt B., Latini R. et al. Efek aliskiren inhibitor renin langsung oral pada pasien dengan gagal jantung simtomatik // Gagal Jantung Sirkulasi. - 2008. - Jil. 1. - S.17-24.

26. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. dkk. Pengobatan kombinasi penghambat reseptor angiotensin-II dan penghambat enzim pengubah angiotensin pada penyakit ginjal non-diabetes (COOPERATE): uji coba terkontrol secara acak // Lancet. - 2003. - Jil. 361(9352). - S. 117-124.

27. Mann I.F., Schmieder R. E., Mc.Queen M. et al. Hasil ginjal dengan telmisartan, ramipril, atau keduanya, pada orang dengan risiko vaskular tinggi (studi ONTARGET): uji coba multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol // Lancet. - 2008. - Jil. 372 (9638). - S.547-553.

28. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Inhibitor renin langsung aliskiren - kemungkinan baru untuk melindungi ginjal pada hipertensi arteri // Nefrologi Klinis. - No. 1. - 2009. - C. 44-49.

29. Chazova I.E., Fomin V.V. Inhibitor renin langsung aliskiren: kemungkinan koreksi sindrom kardio-renal // Hipertensi sistemik. - 2009. - No. 4. - C. 53-58.

30. Diagnosis dan pengobatan hipertensi arteri: Rekomendasi Rusia // Hipertensi sistemik. - 2010. - No. 3. - C. 5-26.

Sejarah studi sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), yang ternyata paling berhasil dalam mengembangkan pendekatan terhadap modulasi farmakologis aktivitasnya, memungkinkan untuk memperpanjang umur pasien dengan penyakit kardiovaskular dan ginjal , dimulai 110 tahun yang lalu. Kapan renin diidentifikasi - komponen pertama. Kemudian, dalam studi eksperimental dan klinis, dimungkinkan untuk mengklarifikasi peran fisiologis renin dan signifikansinya dalam regulasi aktivitas RAAS dalam berbagai kondisi patologis, yang menjadi dasar untuk pengembangan strategi terapi yang sangat efektif - penghambat renin langsung.

Saat ini, penghambat renin langsung pertama Rasilez (aliskiren) dibenarkan bahkan dalam situasi di mana penghambat RAAS lainnya - penghambat ACE dan ARB tidak diindikasikan atau penggunaannya sulit karena perkembangan efek samping.

Keadaan lain yang memungkinkan untuk mengandalkan kemungkinan tambahan penghambat renin langsung dalam melindungi organ target hipertensi dibandingkan dengan penghambat RAAS lainnya adalah ketika menggunakan obat yang memblokir RAAS pada tingkat lain, menurut hukum umpan balik negatif, ada adalah peningkatan konsentrasi prorenin, dan peningkatan aktivitas renin plasma. Keadaan inilah yang membatalkan penurunan efektivitas ACE inhibitor yang sering dicatat, termasuk dari sudut pandang kemampuannya untuk mengurangi tekanan darah tinggi. Kembali pada awal 1990-an, ketika banyak efek organoprotektif dari ACE inhibitor tidak dapat diandalkan seperti sekarang, ditunjukkan bahwa dengan meningkatnya dosisnya, aktivitas renin plasma dan konsentrasi angiotensin plasma meningkat secara signifikan. Seiring dengan ACE inhibitor dan ARB, thiazide dan loop diuretik juga dapat memicu peningkatan aktivitas renin plasma.

Aliskiren adalah penghambat renin langsung pertama yang efektivitasnya dikonfirmasi dalam uji klinis terkontrol fase III, yang memiliki durasi kerja yang cukup dan mengurangi tekanan darah tinggi bahkan dalam monoterapi, dan resepnya saat ini dapat dianggap sebagai pendekatan inovatif untuk pengobatan hipertensi. . Perbandingan dibuat dari efeknya pada konsentrasi plasma dan aktivitas masing-masing komponen RAAS dengan ACE inhibitor dan ARB. Ternyata aliskiren dan enalapril hampir sama mengurangi konsentrasi plasma angiotensin II, tetapi tidak seperti aliskiren, pemberian enalapril menyebabkan peningkatan aktivitas renin plasma lebih dari 15 kali lipat. Kemampuan aliskiren untuk mencegah perubahan negatif dalam keseimbangan aktivitas komponen RAAS juga ditunjukkan jika dibandingkan dengan ARB.

Sebuah analisis gabungan dari studi klinis yang mencakup total 8481 pasien yang diobati dengan monoterapi aliskiren atau plasebo menunjukkan bahwa dosis tunggal aliskiren dengan dosis 150 mg / hari. atau 300 mg/hari. menyebabkan penurunan SBP sebesar 12,5 dan 15,2 mm Hg. masing-masing, dibandingkan dengan pengurangan 5,9 mmHg, plasebo (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Pada tahun 2009, hasil uji klinis terkontrol multisenter diterbitkan, di mana efektivitas aliskiren dan hidroklorotiazid dibandingkan pada 1124 pasien hipertensi. Jika perlu, amlodipine ditambahkan ke obat ini. Sudah pada akhir periode monoterapi, menjadi jelas bahwa aliskiren menyebabkan penurunan tekanan darah yang lebih nyata daripada hidroklorotiazid (-17,4/-12,2 mm Hg vs -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)

Untuk kutipan: Leonova M.V. Obat baru dan menjanjikan yang memblokir sistem renin-angiotensin-aldosteron // RMJ. Tinjauan medis. 2013. Nomor 17. S.886

Peran sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) dalam perkembangan hipertensi arteri (AH) dan penyakit kardiovaskular lainnya saat ini dianggap dominan. Dalam rangkaian kardiovaskular, hipertensi adalah salah satu faktor risiko, dan mekanisme patofisiologis utama kerusakan sistem kardiovaskular adalah angiotensin II (ATII). ATII adalah komponen kunci dari RAAS - efektor yang mengimplementasikan vasokonstriksi, retensi natrium, aktivasi sistem saraf simpatik, proliferasi dan hipertrofi sel, perkembangan stres oksidatif dan peradangan dinding pembuluh darah.

Saat ini, dua kelas obat yang memblokir RAAS telah dikembangkan dan digunakan secara luas secara klinis - ACE inhibitor dan ATII receptor blocker. Efek farmakologis dan klinis dari kelas-kelas ini berbeda. ACE adalah peptidase dari kelompok zinc metalloproteinase yang memetabolisme ATI, AT1-7, bradikinin, substansi P, dan banyak peptida lainnya. Mekanisme kerja ACE inhibitor terutama terkait dengan pencegahan pembentukan ATII, yang meningkatkan vasodilatasi, natriuresis dan menghilangkan efek pro-inflamasi, proliferatif, dan ATII lainnya. Selain itu, ACE inhibitor mencegah degradasi bradikinin dan meningkatkan levelnya. Bradykinin adalah vasodilator kuat, mempotensiasi natriuresis, dan yang paling penting, ia memiliki kardioprotektif (mencegah hipertrofi, mengurangi kerusakan iskemik pada miokardium, meningkatkan suplai darah koroner) dan tindakan vasoprotektif, meningkatkan fungsi endotel. Pada saat yang sama, tingkat bradikinin yang tinggi adalah penyebab perkembangan angioedema, yang merupakan salah satu kelemahan serius dari inhibitor ACE, yang secara signifikan meningkatkan tingkat kinin.
ACE inhibitor tidak selalu mampu sepenuhnya memblokir pembentukan ATII di jaringan. Sekarang telah ditetapkan bahwa enzim lain yang tidak terkait dengan ACE, terutama endopeptidase, yang tidak terpengaruh oleh ACE inhibitor, juga dapat berpartisipasi dalam transformasi di jaringan. Akibatnya, ACE inhibitor tidak dapat sepenuhnya menghilangkan efek ATII, yang mungkin menjadi alasan kurangnya efektivitasnya.
Solusi untuk masalah ini difasilitasi oleh penemuan reseptor ATII dan obat kelas pertama yang secara selektif memblokir reseptor AT1. Melalui reseptor AT1, efek ATII yang tidak menguntungkan diwujudkan: vasokonstriksi, sekresi aldosteron, vasopresin, norepinefrin, retensi cairan, proliferasi sel otot polos dan kardiomiosit, aktivasi SAS, serta mekanisme umpan balik negatif - pembentukan renin . Reseptor AT2 melakukan fungsi "menguntungkan", seperti vasodilatasi, proses perbaikan dan regenerasi, tindakan antiproliferatif, diferensiasi dan perkembangan jaringan embrionik. Efek klinis dari penghambat reseptor ATII dimediasi melalui penghapusan efek "berbahaya" dari ATII pada tingkat reseptor AT1, yang memberikan pemblokiran yang lebih lengkap dari efek samping ATII dan peningkatan efek ATII pada reseptor AT2 yang melengkapi efek vasodilatasi dan antiproliferatif. Penghambat reseptor ATII memiliki efek spesifik pada RAAS tanpa mengganggu sistem kinin. Kurangnya pengaruh pada aktivitas sistem kinin, di satu sisi, mengurangi keparahan efek yang tidak diinginkan (batuk, angioedema), tetapi, di sisi lain, menghilangkan penghambat reseptor ATII dari efek anti-iskemik dan vasoprotektif yang penting, yang membedakannya dari ACE inhibitor. Untuk alasan ini, indikasi penggunaan penghambat reseptor ATII sebagian besar mengulangi indikasi penunjukan ACE inhibitor, menjadikannya obat alternatif.
Terlepas dari pengenalan RAAS blocker ke dalam praktik pengobatan hipertensi yang meluas, masalah peningkatan hasil dan prognosis tetap ada. Ini termasuk: kemungkinan meningkatkan kontrol tekanan darah pada populasi, efektivitas pengobatan hipertensi resisten, kemungkinan lebih lanjut mengurangi risiko penyakit kardiovaskular.
Pencarian cara-cara baru untuk mempengaruhi RAAS sedang berlangsung secara aktif; sistem lain yang berinteraksi erat sedang dipelajari dan obat-obatan dengan berbagai mekanisme aksi sedang dikembangkan, seperti inhibitor ACE dan inhibitor netral endopeptidase (NEP), enzim pengubah endotelin (EPF) dan inhibitor NEP, inhibitor ACE/NEP/EPF.
Inhibitor Vasopeptidase
Selain ACE yang terkenal, vasopeptidase mencakup 2 metalloproteinase seng lainnya - neprilysin (endopeptidase netral, NEP) dan enzim pengubah endotelin, yang juga dapat menjadi target efek farmakologis.
Neprilysin adalah enzim yang diproduksi oleh endotel vaskular dan terlibat dalam degradasi peptida natriuretik, serta bradikinin.
Sistem peptida natriuretik diwakili oleh tiga isoform yang berbeda: peptida natriuretik atrium (tipe A), peptida natriuretik otak (tipe B), yang disintesis di atrium dan miokardium, dan peptida C endotel, yang merupakan inhibitor RAAS endogen dalam fungsi biologis mereka, dan endotelin-1 (Tabel 1). Efek kardiovaskular dan ginjal dari peptida natriuretik adalah untuk mengurangi tekanan darah melalui efek pada tonus vaskular dan keseimbangan air dan elektrolit, serta efek antiproliferatif dan antifibrotik pada organ target. Baru-baru ini, sistem peptida natriuretik terlibat dalam regulasi metabolisme oksidasi lipid, pembentukan dan diferensiasi adiposit, aktivasi adiponektin, sekresi insulin, dan toleransi karbohidrat, yang dapat memberikan perlindungan terhadap perkembangan sindrom metabolik.
Sampai saat ini, telah diketahui bahwa perkembangan penyakit kardiovaskular dikaitkan dengan disregulasi sistem peptida natriuretik. Jadi, pada hipertensi, ada kekurangan peptida natriuretik, yang menyebabkan sensitivitas garam dan gangguan natriuresis; pada gagal jantung kronis (CHF), dengan latar belakang defisiensi, fungsi hormon yang tidak normal dari sistem peptida natriuretik diamati.
Oleh karena itu, untuk mempotensiasi sistem peptida natriuretik untuk mencapai efek kardiorenal tambahan yang bersifat hipotensif dan protektif, adalah mungkin untuk menggunakan inhibitor NEP. Penghambatan neprilysin menyebabkan potensiasi efek natriuretik, diuretik dan vasodilatasi dari peptida natriuretik endogen dan, sebagai hasilnya, pada penurunan tekanan darah. Namun, NEP juga terlibat dalam degradasi peptida vasoaktif lainnya, khususnya ATI, ATII, dan endotelin-1. Oleh karena itu, keseimbangan efek pada tonus vaskular dari inhibitor NEP bervariasi dan tergantung pada dominasi efek konstriktor dan dilatasi. Dengan penggunaan jangka panjang, efek antihipertensi inhibitor neprilysin diekspresikan dengan lemah karena aktivasi kompensasi pembentukan ATII dan endotelin-1.
Dalam hal ini, kombinasi efek inhibitor ACE dan inhibitor NEP dapat secara signifikan mempotensiasi efek hemodinamik dan antiproliferatif sebagai hasil dari mekanisme aksi komplementer, yang mengarah pada penciptaan obat dengan mekanisme aksi ganda, disatukan dengan nama - inhibitor vasopeptidase (Tabel 2, Gambar 1).
Inhibitor vasopeptidase yang diketahui dicirikan oleh berbagai tingkat selektivitas untuk NEP/ACE: omapatrilat - 8.9:0.5; fazidoprilat - 5.1:9.8; sampatrilat - 8.0:1.2. Akibatnya, inhibitor vasopeptidase telah memperoleh peluang yang jauh lebih besar untuk mencapai efek hipotensi, terlepas dari aktivitas RAAS dan tingkat retensi natrium, dan dalam perlindungan organ (regresi hipertrofi, albuminuria, kekakuan pembuluh darah). Yang paling banyak dipelajari dalam studi klinis adalah omapatrilat, yang menunjukkan kemanjuran antihipertensi yang lebih tinggi dibandingkan dengan ACE inhibitor, dan pada pasien dengan CHF menyebabkan peningkatan fraksi ejeksi dan peningkatan hasil klinis (studi IMPRESS, OVERTURE), tetapi tanpa keunggulan dibandingkan ACE inhibitor.
Namun, dalam uji klinis besar dengan penggunaan omapatrilat, insiden angioedema yang lebih tinggi ditemukan dibandingkan dengan ACE inhibitor. Diketahui bahwa kejadian angioedema saat menggunakan ACE inhibitor adalah dari 0,1 hingga 0,5% pada populasi, di mana 20% kasus mengancam jiwa, yang dikaitkan dengan beberapa peningkatan konsentrasi bradikinin dan metabolitnya. Hasil studi OCTAVE multicenter besar (n=25.302), yang dirancang khusus untuk mempelajari kejadian angioedema, menunjukkan bahwa kejadian efek samping ini selama pengobatan dengan omapatrilat melebihi pada kelompok enalapril - 2,17% vs 0,68% (risiko relatif 3.4). Ini dijelaskan oleh peningkatan efek pada tingkat kinin selama penghambatan sinergis ACE dan NEP, terkait dengan penghambatan aminopeptidase P, yang terlibat dalam degradasi bradikinin.
Inhibitor vasopeptidase penghambat ACE/NEP ganda baru, ilepatril, memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap ACE daripada NEP. Ketika mempelajari efek farmakodinamik ilepatril pada efek pada aktivitas RAAS dan peptida natriuretik pada sukarelawan sehat, ditemukan bahwa ketergantungan dosis obat (pada dosis 5 dan 25 mg) dan secara signifikan (lebih dari 88%) menekan ACE dalam plasma darah selama lebih dari 48 jam, terlepas dari sensitivitas garam. Pada saat yang sama, obat secara signifikan meningkatkan aktivitas renin plasma selama 48 jam dan mengurangi tingkat aldosteron. Hasil ini menunjukkan penekanan RAAS yang nyata dan lebih lama, berbeda dengan ACE inhibitor ramipril pada dosis 10 mg, yang dijelaskan oleh efek jaringan yang lebih signifikan dari ilepatril pada ACE dan afinitas yang lebih besar untuk ACE, dan tingkat yang sebanding. blokade RAAS dibandingkan dengan kombinasi irbesartan 150 mg + 10 mg ramipril. Berbeda dengan efek pada RAAS, efek ilepatril pada peptida natriuretik dimanifestasikan oleh peningkatan jangka pendek dalam tingkat ekskresinya dalam periode 4-8 jam setelah mengambil dosis 25 mg, yang menunjukkan penurunan dan afinitas yang lebih lemah untuk NEP dan membedakannya dari omapatrilat. Selain itu, dalam hal tingkat ekskresi elektrolit, obat ini tidak memiliki efek natriuretik tambahan dibandingkan dengan ramipril atau irbesartan, serta inhibitor vasopeptidase lainnya. Efek hipotensi maksimum berkembang 6-12 jam setelah minum obat, dan penurunan tekanan darah rata-rata adalah 5±5 dan 10±4 mm Hg. pada sensitivitas garam rendah dan tinggi, masing-masing. Menurut karakteristik farmakokinetik, ilepatril adalah prodrug dengan metabolit aktif, yang cepat terbentuk dengan konsentrasi maksimum dalam 1-1,5 jam dan dihilangkan secara perlahan. Uji klinis fase III saat ini sedang berlangsung.
Rute alternatif untuk supresi ganda RAAS dan NEP diwakili oleh kombinasi blokade reseptor ATII dan NEP (Gbr. 2). Penghambat reseptor ATII tidak mempengaruhi metabolisme kinin, tidak seperti penghambat ACE, oleh karena itu mereka berpotensi memiliki risiko lebih rendah untuk mengembangkan angioedema. Saat ini, obat pertama, penghambat reseptor ATII dengan efek penghambatan NEP dalam rasio 1: 1, LCZ696, sedang menjalani uji klinis fase III. Molekul obat gabungan mengandung valsartan dan inhibitor NEP (AHU377) dalam bentuk prodrug. Dalam sebuah penelitian besar pada pasien dengan hipertensi (n = 1328), LCZ696 pada dosis 200-400 mg menunjukkan keuntungan dalam efek hipotensi dibandingkan valsartan pada dosis 160-320 mg dalam bentuk penurunan tambahan tekanan darah sebesar 5 /3 dan 6/3 mmHg. . Efek hipotensi LCZ696 disertai dengan penurunan tekanan nadi yang lebih jelas: sebesar 2,25 dan 3,32 mm Hg. pada dosis 200 dan 400 mg, masing-masing, yang saat ini dianggap sebagai faktor prognostik positif untuk efek pada kekakuan dinding pembuluh darah dan hasil kardiovaskular. Pada saat yang sama, studi biomarker neurohumoral selama pengobatan dengan LCZ696 menunjukkan peningkatan tingkat peptida natriuretik dengan tingkat peningkatan yang sebanding dalam tingkat renin dan aldosteron dibandingkan dengan valsartan. Tolerabilitas pada pasien dengan hipertensi baik, dan tidak ada kasus angioedema yang dicatat. Uji coba PARAMOUMT sekarang telah diselesaikan pada 685 pasien dengan CHF dan EF yang tidak terganggu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa LCZ696 mengurangi tingkat NT-proBNP lebih cepat dan lebih jelas (titik akhir primer adalah penanda peningkatan aktivitas peptida natriuretik dan prognosis buruk pada CHF) dibandingkan dengan valsartan, dan juga mengurangi ukuran atrium kiri. , yang menunjukkan regresi dari renovasinya . Sebuah studi pada pasien dengan CHF dan penurunan EF sedang berlangsung (studi PARADIGM-HF).
Inhibitor sistem endotelin
Sistem endotelin memainkan peran penting dalam pengaturan tonus pembuluh darah dan aliran darah regional. Di antara tiga isoform yang diketahui, endotelin-1 adalah yang paling aktif. Selain efek vasokonstriktor yang diketahui, endotelin merangsang proliferasi dan sintesis matriks interseluler, dan juga, karena efek langsung pada tonus pembuluh ginjal, terlibat dalam pengaturan homeostasis air dan elektrolit. Efek endotelin diwujudkan melalui interaksi dengan reseptor tipe A dan tipe B spesifik, yang fungsinya saling berlawanan: vasokonstriksi terjadi melalui reseptor tipe A, dan vasodilatasi terjadi melalui tipe B. Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditetapkan bahwa reseptor tipe B memainkan peran penting dalam pembersihan endotelin-1, yaitu. blokade reseptor ini mengganggu klirens endotelin-1 yang bergantung pada reseptor dan meningkatkan konsentrasinya. Selain itu, reseptor tipe B terlibat dalam pengaturan efek ginjal dari endotelin-1 dan pemeliharaan homeostasis air dan elektrolit, yang penting.
Saat ini, peran endotelin telah terbukti dalam perkembangan sejumlah penyakit, termasuk. AH, CHF, hipertensi pulmonal, penyakit ginjal kronis; menunjukkan hubungan yang erat antara tingkat endotelin dan sindrom metabolik, disfungsi endotel dan aterogenesis. Sejak tahun 1990-an pencarian sedang dilakukan untuk antagonis reseptor endotelin yang cocok untuk penggunaan klinis; 10 obat yang sudah dikenal (“sentans”) dengan berbagai tingkat selektivitas untuk reseptor tipe A/B. Antagonis reseptor endotelin non-selektif pertama - bosentan - dalam studi klinis pada pasien dengan hipertensi menunjukkan kemanjuran hipotensi yang sebanding dengan ACE inhibitor enalapril. Studi lebih lanjut tentang kemanjuran antagonis endotelin pada hipertensi telah menunjukkan relevansi klinisnya dalam pengobatan hipertensi resisten dan pada risiko kardiovaskular yang tinggi. Data ini diperoleh dalam dua uji klinis besar DORADO (n=379) dan DORADO-AC (n=849), di mana darusentan ditambahkan ke terapi kombinasi tiga kali lipat pada pasien dengan hipertensi resisten. Dalam studi DORADO, pasien dengan hipertensi resisten dikaitkan dengan penyakit ginjal kronis dan proteinuria, dan sebagai akibat dari penambahan darusentan, tidak hanya penurunan tekanan darah yang signifikan, tetapi juga penurunan ekskresi protein. Efek antiproteinuric antagonis reseptor endotelin kemudian dikonfirmasi dalam sebuah penelitian pada pasien dengan nefropati diabetik menggunakan avocentan. Namun, dalam studi DORADO-AC, tidak ada keuntungan dalam pengurangan BP tambahan dibandingkan pembanding dan plasebo, yang merupakan alasan penghentian studi lebih lanjut. Selain itu, dalam 4 penelitian besar antagonis endotelin (bosentan, darusentan, enrasentan) pada pasien dengan CHF, diperoleh hasil yang bertentangan, yang dijelaskan dengan peningkatan konsentrasi endotelin-1. Studi lebih lanjut tentang antagonis reseptor endotelin dihentikan karena efek samping yang terkait dengan retensi cairan (edema perifer, kelebihan volume). Perkembangan efek ini dikaitkan dengan efek antagonis endotelin pada reseptor tipe B, yang telah mengubah pencarian obat yang mempengaruhi sistem endotelin melalui jalur lain; dan antagonis reseptor endotelin saat ini hanya memiliki satu indikasi, pengobatan hipertensi pulmonal.
Mempertimbangkan pentingnya sistem endotelin yang tinggi dalam pengaturan tonus vaskular, pencarian sedang dilakukan untuk mekanisme aksi lain melalui vasopeptidase - EPF, yang terlibat dalam pembentukan endotelin-1 aktif (Gbr. 3) . Pemblokiran ACE dan kombinasi dengan penghambatan NEP dapat secara efektif menekan pembentukan endotelin-1 dan mempotensiasi efek peptida natriuretik. Keuntungan dari mekanisme aksi ganda adalah, di satu sisi, dalam mencegah kerugian dari inhibitor NEP yang terkait dengan kemungkinan vasokonstriksi yang dimediasi oleh aktivasi endotelin, di sisi lain, aktivitas natriuretik inhibitor NEP memungkinkan untuk mengkompensasi retensi cairan. terkait dengan blokade non-selektif reseptor endotelin. Daglutril adalah penghambat ganda NEP dan EPF, yang sedang dalam uji klinis fase II. Penelitian telah menunjukkan efek kardioprotektif yang nyata dari obat tersebut karena penurunan remodeling jantung dan pembuluh darah, regresi hipertrofi dan fibrosis.
Inhibitor renin langsung
Diketahui bahwa penghambat ACE dan penghambat reseptor ATII meningkatkan aktivitas renin melalui mekanisme umpan balik, yang merupakan alasan untuk menghindari efektivitas penghambat RAAS. Renin mewakili langkah pertama dalam kaskade RAAS; diproduksi oleh sel jukstaglomerulus ginjal. Renin melalui angiotensinogen mendorong pembentukan ATII, vasokonstriksi dan sekresi aldosteron, dan juga mengatur mekanisme umpan balik. Oleh karena itu, penghambatan renin memungkinkan untuk mencapai blokade yang lebih lengkap dari sistem RAAS. Pencarian inhibitor renin telah berlangsung sejak tahun 1970-an; untuk waktu yang lama, tidak mungkin untuk mendapatkan bentuk oral inhibitor renin karena bioavailabilitasnya yang rendah di saluran pencernaan (kurang dari 2%). Inhibitor renin langsung pertama yang cocok untuk pemberian oral, aliskiren, didaftarkan pada tahun 2007. Aliskiren memiliki bioavailabilitas yang rendah (2,6%), waktu paruh yang panjang (24-40 jam), rute eliminasi ekstrarenal. Farmakodinamik aliskiren dikaitkan dengan penurunan 80% tingkat ATII. Dalam studi klinis pada pasien dengan hipertensi, aliskiren pada dosis 150-300 mg / hari menyebabkan penurunan SBP sebesar 8,7-13 dan 14,1-15,8 mm Hg. masing-masing, dan DBP - sebesar 7,8-10,3 dan 10,3-12,3 mm Hg. . Efek hipotensi dari aliskiren diamati pada subkelompok pasien yang berbeda, termasuk pasien dengan sindrom metabolik, obesitas; dalam hal keparahan, itu sebanding dengan efek inhibitor ACE, penghambat reseptor ATII, dan efek aditif dicatat dalam kombinasi dengan valsartan, hidroklorotiazid, dan amlodipin. Sejumlah studi klinis telah menunjukkan efek organoprotektif obat: efek antiproteinuric pada pasien dengan nefropati diabetik (penelitian HINDARI, n=599), regresi hipertrofi ventrikel kiri pada pasien dengan hipertensi (penelitian ALLAY, n=465) . Dengan demikian, pada penelitian HINDARI, setelah 3 bulan pengobatan dengan losartan dengan dosis 100 mg/hari dan mencapai tingkat target tekanan darah (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Selain itu, serangkaian studi klinis aliskiren dalam pengobatan penyakit kardiovaskular lainnya dengan penilaian dampak pada prognosis pasien sedang dilakukan: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSFER (n =7000) studi pada pasien dengan CHF, studi ALTITUDE pada pasien dengan diabetes mellitus dan risiko kardiovaskular tinggi, studi ASPIRE pada pasien dengan remodeling pascainfark.
Kesimpulan
Untuk memecahkan masalah pencegahan penyakit kardiovaskular, penciptaan obat baru dengan mekanisme aksi ganda yang kompleks terus berlanjut, yang memungkinkan blokade RAAS yang lebih lengkap melalui kaskade mekanisme regulasi hemodinamik dan neurohumoral. Efek potensial dari obat tersebut memungkinkan tidak hanya untuk memberikan efek antihipertensi tambahan, tetapi juga untuk mencapai kontrol tingkat tekanan darah pada pasien berisiko tinggi, termasuk hipertensi resisten. Obat-obatan dengan mekanisme aksi ganda menunjukkan keuntungan dalam efek organoprotektif yang lebih nyata, yang akan mencegah kerusakan lebih lanjut pada sistem kardiovaskular. Mempelajari manfaat obat baru yang menghalangi RAAS memerlukan penelitian lebih lanjut dan evaluasi dampaknya terhadap prognosis pasien dengan hipertensi dan penyakit kardiovaskular lainnya.

literatur
1 Campbell D.J. Penghambatan Vasopeptidase: pedang bermata dua? // Hipertensi. 2003 Jil. 41. Hal. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Obat, prosedur, dan perangkat baru untuk hipertensi // Lancet. 2012. Jil. 380. Hal. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. dkk. Inhibitor Vasopeptidase: konsep terapi baru pada penyakit kardiovaskular? // Sirkulasi. 2001 Jil. 104. Hal. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. dkk. Penghambatan endopeptidase netral dan sistem peptida natriuretik: strategi yang berkembang dalam terapi kardiovaskular // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. dkk. Perbandingan inhibitor vasopeptidase, omapatrilat, dan lisinopril pada toleransi latihan dan morbiditas pada pasien dengan gagal jantung: uji coba acak IMPRESS // Lancet. 2000 Jil. 356. Hal. 615-620.
6. Packer M., California R.M., Konstam M.A. dkk. Perbandingan omapatrilat dan enalapril pada pasien dengan gagal jantung kronis: Percobaan Acak Omapatrilat Versus Enalapril Utilitas dalam Mengurangi Peristiwa (OVERTURE) // Sirkulasi. 2002 Jil. 106. Hal. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Penghambat reseptor angiotensin II pada pasien dengan angioedema yang diinduksi ACE inhibitor // Ann. apoteker. 2000 Jil. 34. Hal. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. dkk. Omapatrilat dan enalapril pada pasien dengan hipertensi:percobaan Pengobatan Kardiovaskular Omapatrilat vs Enalapril (OCTAVE) // Am. J. Hipertensi. 2004 Jil. 17. Hal. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. dkk. Farmakokinetik dan farmakodinamik inhibitor vasopeptidase AVE7688 pada manusia // Clin. farmasi. Ada. 2006 Jil. 79. Hal. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. dkk. Farmakokinetik dan farmakodinamik LCZ696, penghambat reseptor neprilysin angiotensin dualacting baru (ARNi) // J. Clin. farmasi. 2010 Jil. 50. Hal. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Pengurangan tekanan darah dengan LCZ696, penghambat dualaktasi baru dari reseptor angiotensin II dan neprilysin: studi pembanding aktif acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo // Lancet. 2010 Jil. 375. Hal. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 pada gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan: uji coba terkontrol acak tersamar ganda fase 2 // Lancet. 2012. Jil. 380(9851). H.1387-1395.
13. Levin E.R. Endotelin // N. Engl. J. Med. 1995 Jil. 333. Hal. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. dkk. Peran endotelin-1 dalam hipertensi klinis: 20 tahun pada // Hipertensi. 2008 Jil. 52. Hal. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Antagonis reseptor endotelin: tempat dalam pengelolaan hipertensi esensial? // Nefrol. panggil. transplantasi. 2011.0:1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. Efek antagonis reseptor endotelin, bosentan, pada tekanan darah pada pasien dengan hipertensi esensial. Penyelidik Hipertensi Bosentan // N. Engl. J. Med. 1998 Jil. 338. Hal. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. Antagonis reseptor endotelin selektif untuk mengurangi tekanan darah pada pasien dengan hipertensi yang resistan terhadap pengobatan: uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo // Lancet. 2009 Jil. 374. Hal. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. dkk. Hasil yang berbeda menggunakan tekanan darah klinik dan rawat jalan: laporan uji coba hipertensi yang resisten terhadap darusentan // Hipertensi. 2010 Jil. 56. Hal. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan untuk nefropati diabetik yang nyata // J. Am. pergaulan Nefrol. 2010 Jil. 21. Hal. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. dkk. Enzim pengubah endotelin/inhibitor endopeptidase netral SLV338 mencegah remodeling jantung hipertensi dengan cara yang tidak bergantung pada tekanan darah // Hipertensi. 2011 Jil. 57. Hal. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Penekanan angiotensin II pada manusia oleh inhibitor renin aktif Aliskiren (SPP100): dibandingkan dengan enalapril // Hipertensi. 2002 Jil. 39(1). P.E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin dan penyakit kardiovaskular: Jalur usang, atau arah baru? // Dunia J. Kardiol. 2011 Jil. 3(3). Hal.72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren dan terapi ganda pada diabetes mellitus tipe 2 // N. Engl. J. Med. 2008 Jil. 358(23). H.2503-2505.
24. Pouleur A.C., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (untuk Penyidik ​​ALLAY). Penekanan aldosteron memediasi regresi hipertrofi ventrikel kiri pada pasien dengan hipertensi // Sistem J. Renin-Angiotensin-Aldosteron. 2011 Jil. 12. Hal. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. dkk. Aliskiren, penghambat renin baru, bersifat renoprotektif dalam model nefropati diabetik lanjut pada tikus // Diabetol. 2007 Jil. 50. Hal. 2398-2404.

03.07.2012

386 Tampilan

Dengan hipertensi arteri (hipertensi), jumlah enzim Renin dalam darah meningkat. Hal ini menyebabkan peningkatan yang terus-menerus dan berkepanjangan dalam jumlah protein Angiotensin 2 dalam darah dan jaringan tubuh.Angiotensin 2 memiliki efek vasokonstriksi, meningkatkan retensi natrium dan air dalam tubuh, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah. Tingkat angiotensin 2 yang tinggi dalam darah dan jaringan untuk waktu yang lama menyebabkan peningkatan tekanan darah yang terus-menerus, yaitu hipertensi arteri. Inhibitor Renin - obat yang bergabung dengan Renin, akibatnya Renin dinetralkan dan kehilangan aktivitas enzimatik. Ini saling berhubungan menyebabkan penurunan tingkat angiotensin 2 dalam darah dan jaringan - hingga penurunan tekanan darah.

AT2 memiliki efek vasokonstriksi, meningkatkan retensi natrium dan air dalam tubuh. Hal ini menyebabkan peningkatan dan peningkatan volume darah yang bersirkulasi. Kedua, ada peningkatan kekuatan kontraksi jantung. Semua ini secara total menyebabkan peningkatan (BP) baik sistolik (atas) dan diastolik (bawah). Semakin tinggi tingkat Renin dalam darah, semakin tinggi tingkat AT2 dalam darah, semakin tinggi tekanan darah.

Urutan transformasi enzimatik: Renin + Angiotensinogen = Angiotensin 1 + ACE = Angiotensin 2, disebut Sistem Renin-Angiotensin (RAS) atau Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS). Dengan aktivasi (peningkatan aktivitas) dari RAS berarti peningkatan kadar Renin, AT2 dalam darah.

Tingkat Renin yang tinggi dalam darah menyebabkan peningkatan tingkat AT2 dalam darah dan jaringan. Tingkat AT2 yang tinggi dalam darah dan jaringan untuk waktu yang lama menyebabkan peningkatan tekanan darah yang terus-menerus, yaitu -.

Penurunan kadar Renin dalam darah menyebabkan penurunan kadar AT2 dalam darah dan jaringan - hingga penurunan tekanan darah.

penghambat renin- zat obat yang masuk ke dalam kombinasi dengan Renin, akibatnya Renin dinetralkan, kehilangan aktivitas enzimatiknya, dan aktivitas enzimatik Renin dalam darah berkurang. Renin yang terikat pada penghambat renin kehilangan kemampuannya untuk memecah angiotensinogen menjadi AT1. Pada saat yang sama, ada penurunan tingkat AT2 dalam darah dan jaringan - penurunan tekanan darah, penurunan aktivitas RAS, peningkatan aliran darah, suplai darah ke organ dan jaringan tubuh .

Aliskiren saat ini merupakan penghambat renin pertama dan satu-satunya yang telah dilakukan semua tahap uji klinis dan telah direkomendasikan untuk pengobatan hipertensi arteri sejak 2007.

bahan obat Aliskiren diproduksi oleh industri farmasi dengan nama dagang (komersial):

1. Rasilez dalam bentuk obat sederhana yang hanya mengandung satu zat obat - Aliskiren;
2. Ko Rasilez dalam bentuk obat gabungan (kompleks) yang mengandung dua obat: penghambat renin Aliskiren dan obat diuretik Hydrochlorothiazide (saluretik, diuretik thiazide).

Anda dapat menempatkan umpan balik dan komentar Anda tentang penggunaan inhibitor renin Aliskiren untuk pengobatan hipertensi arteri di bawah ini.