Antitumor, agen sitostatik dari kelompok antimetabolit - analog asam folat, yang memiliki efek imunosupresif dan antiinflamasi.
Menghambat dihydrofolate reductase, yang terlibat dalam reduksi asam dihydrofolic menjadi asam tetrahydrofolic (pembawa fragmen karbon yang diperlukan untuk sintesis nukleotida purin dan turunannya). Menghambat sintesis, perbaikan DNA dan mitosis sel (dalam fase sintesis). Sangat sensitif terhadap aksi metotreksat adalah jaringan dengan proliferasi sel tinggi: jaringan tumor, sumsum tulang, sel epitel selaput lendir, sel embrio. Ketika proliferasi sel jaringan ganas lebih besar daripada di sebagian besar jaringan normal, metotreksat dapat menyebabkan kegagalan pertumbuhan tumor ganas tanpa kerusakan permanen pada jaringan normal.

Mekanisme kerja pada rheumatoid arthritis dikaitkan dengan efek imunomodulator dan anti-inflamasi obat dan disebabkan oleh induksi apoptosis sel-sel yang berkembang biak dengan cepat (limfosit T yang diaktifkan, fibroblas, sinoviosit), penghambatan sintesis anti-inflamasi. sitokin inflamasi (interleukin (IL)-1, faktor nekrosis tumor alfa), peningkatan sintesis sitokin antiinflamasi IL-4, IL-10 dan penekanan aktivitas metaloproteinase.

Pada pasien dengan rheumatoid arthritis, penggunaan metotreksat mengurangi gejala peradangan (nyeri, bengkak, kekakuan), tetapi ada sejumlah penelitian dengan penggunaan jangka panjang metotreksat (dalam kaitannya dengan kemampuan untuk mempertahankan remisi pada rheumatoid arthritis. ). Pada psoriasis, tingkat pertumbuhan keratinosit pada plak psoriasis meningkat dibandingkan dengan proliferasi sel kulit normal. Perbedaan dalam proliferasi sel ini merupakan dasar penggunaan metotreksat untuk pengobatan psoriasis.

Farmakokinetik

Dengan injeksi intramuskular, konsentrasi maksimum metotreksat dalam plasma darah dicapai dalam 30-60 menit. Pasien leukemia ditandai dengan variabilitas antarindividu yang luas mulai dari 1 hingga 3 jam. Bioavailabilitas relatif pada pasien dengan rheumatoid arthritis sebanding setelah injeksi intramuskular atau subkutan menggunakan dosis obat yang sama. Penyerapan sistemik metotreksat setelah injeksi di bawah kulit perut dan paha adalah sama.
Setelah pemberian intravena, distribusi primer adalah 0,18 l / kg (18% dari berat badan). Distribusi dosis saturasi sekitar 0,4-0,8 l / kg (40% - 80% dari berat badan).

Sekitar 50% metotreksat berikatan dengan protein plasma, terutama dengan albumin. Mungkin perpindahan kompetitif dengan penggunaan simultan dengan sulfonamid, salisilat, tetrasiklin, kloramfenikol, fenitoin.

Methotrexate tidak melewati sawar darah-otak bila digunakan dalam dosis terapeutik. Konsentrasi tinggi metotreksat dalam sistem saraf pusat dapat dicapai dengan pemberian intratekal.

Methotrexate mengalami metabolisme hati dan intraseluler dengan pembentukan bentuk poliglutamin aktif secara farmakologis, yang juga menghambat reduktase dihidrofolat dan sintesis timidin. Sejumlah kecil metotreksat poliglutamat dapat tetap berada di jaringan untuk jangka waktu yang lama. Pelestarian dan perpanjangan aksi metabolit aktif obat berbeda tergantung pada jenis sel, jaringan dan tumor.

Nilai rata-rata waktu paruh saat menggunakan metotreksat dengan dosis kurang dari 30 mg / m 2 adalah 6-7 jam.Pada pasien yang menerima metotreksat dosis tinggi, waktu paruhnya adalah 8 hingga 17 jam. gagal ginjal kronis, kedua fase eliminasi metotreksat dapat diperpanjang secara signifikan.

Dari 80 sampai 90% dari dosis yang diambil diekskresikan tidak berubah oleh filtrasi glomerulus dan sekresi tubular dalam waktu 24 jam.Tidak lebih dari 10% atau kurang dari dosis yang diberikan diekskresikan dalam empedu, diikuti oleh reabsorpsi di usus.

Gangguan fungsi ginjal, asites parah atau transudat, serta penggunaan simultan obat-obatan seperti asam organik lemah, yang juga mengalami sekresi tubular, dapat secara signifikan meningkatkan konsentrasi metotreksat dalam serum darah. Sesuai dengan distribusinya, metotreksat terakumulasi di hati, ginjal dan limpa dalam bentuk poliglutamat dan dapat tertahan di organ tersebut selama beberapa minggu atau bulan.

Pada anak-anak Pada anak-anak yang diobati dengan metotreksat untuk pengobatan leukemia limfositik akut (6,3 hingga 30 mg/m²) atau artritis idiopatik remaja (3,75 hingga 26,2 mg/m²), waktu paruh eliminasi terminal adalah 0,7 hingga 5,8 jam dan 0,9 hingga 2,3 jam, masing-masing.

• tumor trofoblas;
• leukemia akut (terutama varian limfoblastik dan mieloblastik);
• neuroleukemia;
• limfoma non-Hodgkin, termasuk limfosarkoma;
• kanker payudara, karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, kanker paru-paru, kanker kulit, kanker serviks, kanker vulva, kanker esofagus, kanker ginjal, kanker kandung kemih, kanker testis, kanker ovarium, kanker penis, retinoblastoma, medulloblastoma;
• sarkoma osteogenik dan sarkoma jaringan lunak;
• mikosis jamur (tahap lanjut);
• bentuk psoriasis yang parah, radang sendi psoriatik, radang sendi, radang sendi kronis remaja, dermatomiositis, lupus eritematosus sistemik, ankylosing spondylitis (jika terapi standar tidak efektif).

• hipersensitivitas terhadap metotreksat dan / atau komponen obat lainnya;
• gagal ginjal berat (bersihan kreatinin kurang dari 30 ml / menit);
• gagal hati yang parah;
• penyalahgunaan alkohol;
• gangguan sistem hematopoietik dalam sejarah (khususnya, hipoplasia sumsum tulang, leukopenia, trombositopenia atau anemia yang signifikan secara klinis);
• penyakit menular akut dan kronis yang parah seperti tuberkulosis dan infeksi HIV;
• vaksinasi bersamaan dengan vaksin hidup;
• tukak mulut, tukak lambung pada saluran pencernaan pada fase aktif;
• kehamilan;
• periode menyusui;
• penggunaan simultan metotreksat dengan dosis 15 mg / minggu atau lebih dengan asam asetilsalisilat.

Jika kehamilan terjadi selama pengobatan dengan metotreksat, perlu berkonsultasi dengan spesialis mengenai risiko efek samping metotreksat pada janin.

Pasien usia reproduksi (baik wanita dan pria) harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama dan setidaknya 6 bulan setelah akhir pengobatan dengan Methotrexate-Ebeve.

Methotrexate masuk ke dalam ASI pada konsentrasi yang berbahaya bagi bayi. Oleh karena itu, selama pengobatan dengan metotreksat, menyusui harus dihentikan.

Dalam kasus overdosis yang tidak disengaja, tidak lebih dari satu jam setelah pemberian metotreksat, kalsium folinat (intravena atau intramuskular) diberikan dengan dosis yang sama atau lebih besar dari dosis metotreksat. Pengenalan kalsium folinat dilanjutkan sampai konsentrasi metotreksat dalam serum darah turun di bawah tingkat 10-7 mmol/l.

Dengan overdosis yang signifikan, hidrasi tubuh dan alkalinisasi urin (pH lebih dari 7) mungkin diperlukan untuk mencegah pengendapan metotreksat dan / atau metabolitnya di tubulus ginjal. Hemodialisis dan dialisis peritoneal tidak meningkatkan eliminasi metotreksat. Untuk memastikan pembersihan metotreksat yang efektif memungkinkan hemodialisis intermiten intensif menggunakan dialiser fluks tinggi.

Dalam kasus overdosis intratekal, segera setelah overdosis terdeteksi, pungsi lumbal berulang harus dilakukan untuk memastikan drainase cairan serebrospinal yang cepat, intervensi bedah saraf dengan perfusi ventrikulolumbar dimungkinkan. Semua prosedur ini harus dilakukan dengan latar belakang terapi pemeliharaan intensif dan pemberian kalsium folinat dosis besar secara sistemik.

Mempertimbangkan kemungkinan mengembangkan reaksi toksik yang parah, termasuk yang fatal, dokter berkewajiban untuk memberi tahu pasien secara rinci tentang kemungkinan risiko dan tindakan pencegahan yang diperlukan. Methotrexate, terutama pada dosis sedang dan tinggi, hanya boleh digunakan pada pasien dengan keganasan yang berpotensi mengancam jiwa. Kasus manifestasi fatal toksisitas selama terapi obat dijelaskan. Pembatalan metotreksat tidak selalu mengarah pada resolusi lengkap dari efek samping.

Keamanan dan manfaat potensial dari penggunaan metotreksat dosis tinggi di luar indikasi yang disetujui belum ditetapkan.

Selama pengobatan dengan Methotrexate-Ebeve, pasien harus dipantau secara ketat untuk mengidentifikasi tanda-tanda kemungkinan efek toksik dan efek samping secara tepat waktu. Saat menggunakan obat untuk indikasi non-onkologis, pasien harus memberi perhatian khusus pada fakta bahwa obat tersebut tidak diminum setiap hari, tetapi sekali seminggu.

Sebelum memulai perawatan obat Methotrexate-Ebeve atau ketika terapi dilanjutkan setelah istirahat, perlu untuk melakukan tes darah klinis dengan perhitungan jumlah leukosit dan jumlah trombosit, mengevaluasi aktivitas transaminase "hati", konsentrasi bilirubin, albumin dalam darah plasma, konsentrasi asam urat dalam plasma darah, fungsi ginjal (urea nitrogen, klirens kreatinin dan/atau kreatinin plasma), serta pemeriksaan rontgen dada. Di hadapan indikasi klinis, penelitian ditentukan untuk mengecualikan tuberkulosis dan hepatitis virus.

Penunjukan methotrexate dosis tinggi hanya mungkin dalam kasus konsentrasi normal kreatinin dalam plasma darah. Jika ada peningkatan konsentrasi kreatinin, dosis obat harus dikurangi, dengan peningkatan konsentrasi kreatinin lebih dari 2 mg / dl, obat tidak boleh digunakan.

Leukopenia dan trombositopenia biasanya berkembang dalam waktu 4 sampai 14 hari setelah pemberian metotreksat. Terkadang ada perkembangan fase leukopenik kedua, yang berkembang dalam periode 12 hingga 21 hari.

Pada pasien usia lanjut, perkembangan anemia megaloblastik dengan latar belakang terapi metotreksat yang berkepanjangan telah dijelaskan.

Dalam proses pengobatan dengan Methotrexate-Ebeve (bulanan dalam 6 bulan pertama dan setidaknya setiap 3 bulan setelahnya, dengan peningkatan dosis, disarankan untuk meningkatkan frekuensi pemeriksaan) studi berikut dilakukan:

1. Pemeriksaan rongga mulut dan faring untuk mendeteksi perubahan mukosa.

2. Tes darah dengan penentuan jumlah leukosit dan jumlah trombosit. Bahkan ketika digunakan dalam dosis terapi normal, metotreksat tiba-tiba dapat menyebabkan depresi hematopoietik. Dalam kasus penurunan jumlah leukosit atau trombosit yang signifikan, pengobatan dengan Methotrexate-Ebeve segera dihentikan dan terapi suportif simtomatik ditentukan. Pasien harus diinstruksikan untuk segera melaporkan tanda dan gejala yang menunjukkan adanya infeksi kepada dokter mereka. Dengan terapi bersamaan atau sebelumnya dengan obat hematotoksik (misalnya, leflunomide), terapi radiasi, perlu untuk memantau jumlah leukosit dan trombosit dalam darah dengan hati-hati. Jika perlu, disarankan untuk melakukan biopsi sumsum tulang.

3. Tes hati fungsional. Dengan latar belakang penggunaan metotreksat yang berkepanjangan, hepatitis akut dan hepatotoksisitas kronis (fibrosis dan sirosis hati) dapat berkembang. Perhatian khusus harus diberikan untuk mengidentifikasi tanda-tanda kerusakan hati. Pengobatan dengan Methotrexate-Ebeve tidak boleh dimulai atau harus dihentikan jika tes fungsi hati abnormal atau hasil biopsi hati terdeteksi. Selama terapi obat, peningkatan sementara aktivitas transaminase "hati" 2-3 kali lipat mungkin terjadi, biasanya tanpa gejala. Sebagai aturan, ini bukan alasan untuk mengubah rejimen pengobatan, biasanya indikator menjadi normal dalam waktu dua minggu, setelah itu pengobatan dapat dilanjutkan atas kebijaksanaan dokter. Namun, jika peningkatan terus-menerus dalam aktivitas transaminase "hati" terdeteksi, pengurangan dosis atau penghentian pengobatan dengan Methotrexate-Ebeve diperlukan. Karena obat Methotrexate-Ebeve memiliki efek toksik pada hati, selama masa pengobatan dengan obat tersebut, obat hepatotoksik lainnya tidak boleh digunakan kecuali jika jelas diperlukan. Asupan etanol juga harus dihindari atau sangat dikurangi. Terutama hati-hati memantau aktivitas enzim "hati" harus pada pasien yang menerima terapi bersamaan dengan obat hepatotoksik dan hematotoksik lainnya (khususnya, leflunomide).

Dalam kasus pengobatan jangka panjang, terutama bentuk psoriasis yang parah, termasuk radang sendi psoriatik, karena kemungkinan efek hepatotoksik metotreksat, mengingat bahwa perubahan fibrotik dan / atau sirosis dapat berkembang dengan latar belakang tes hati yang normal, biopsi hati diperlukan di kasus berikut:
1. Pada pasien tanpa faktor risiko, sebelum mencapai dosis kumulatif total 1,0-1,5 g, biopsi hati tidak diindikasikan.
2. Dengan latar belakang adanya faktor risiko seperti penyalahgunaan alkohol, peningkatan terus-menerus dalam aktivitas transaminase "hati", hepatitis virus kronis, riwayat keluarga penyakit hati, serta untuk pasien dengan faktor risiko yang kurang signifikan, seperti seperti diabetes mellitus, obesitas, data anamnesis pajanan obat/bahan kimia hepatotoksik, biopsi hati harus dilakukan 2-4 bulan setelah dimulainya pengobatan. Setelah mencapai dosis kumulatif total 1,0-1,5 g, biopsi hati kedua direkomendasikan.

Biopsi hati tidak diindikasikan pada pasien lanjut usia; pada pasien dengan penyakit akut aktif (misalnya, sistem pernapasan); pada pasien dengan kontraindikasi biopsi hati (misalnya, hemodinamik tidak stabil, perubahan parameter koagulogram); pada pasien dengan harapan hidup yang buruk. Jika biopsi hati hanya menunjukkan perubahan ringan (Roenigk grade I, II, atau IIIa), terapi metotreksat dapat dilanjutkan, dengan pemantauan yang cermat terhadap kondisi pasien. Obat harus dihentikan jika perubahan sedang atau berat (IIIb dan IV derajat pada skala Roenigk) terdeteksi, atau jika biopsi hati ditolak pada pasien yang memiliki peningkatan terus-menerus dalam aktivitas "hati" transaminase. Jika fibrosis sedang atau sirosis hati terdeteksi, metotreksat harus dihentikan, dalam kasus fibrosis minimal, biopsi hati kedua dianjurkan setelah 6 bulan. Perubahan seperti perlemakan hati atau peradangan ringan pada vena portal adalah temuan yang cukup umum pada biopsi hati pada pasien yang menerima metotreksat. Meskipun deteksi perubahan tersebut, sebagai suatu peraturan, bukan merupakan alasan untuk memutuskan ketidaktepatan atau penghentian terapi metotreksat, perawatan harus dilakukan dengan hati-hati dalam pengobatan pasien tersebut.

4. Tes ginjal fungsional dan urinalisis. Karena obat Methotrexate-Ebewe diekskresikan terutama oleh ginjal, pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, peningkatan konsentrasi methotrexate dalam plasma darah dapat diamati, yang dapat menyebabkan reaksi merugikan yang parah. Penting untuk memantau dengan cermat kondisi pasien yang mungkin mengalami gangguan fungsi ginjal (misalnya, pasien usia lanjut). Ini sangat penting dalam kasus terapi bersamaan dengan obat yang mengurangi ekskresi metotreksat, memiliki efek buruk pada ginjal (khususnya, obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID)) atau pada sistem hematopoietik. Kasus efek samping yang parah telah dijelaskan pada pasien yang memakai NSAID selama terapi metotreksat (terutama pada dosis tinggi), termasuk kasus penekanan parah hematopoiesis sumsum tulang, anemia aplastik, lesi gastrointestinal dan kematian.

5. Pemeriksaan sistem pernapasan. Penting untuk memantau dengan hati-hati gejala kemungkinan perkembangan gangguan fungsi paru-paru dan, jika perlu, meresepkan studi yang sesuai untuk memantau fungsi paru-paru. Munculnya gejala yang sesuai selama pengobatan dengan Methotrexate-Ebeve (terutama batuk kering, non-produktif) atau perkembangan pneumonitis nonspesifik dapat mengindikasikan potensi risiko kerusakan paru-paru. Dalam kasus seperti itu, obat Methotrexate-Ebeve harus dihentikan dan pemeriksaan menyeluruh terhadap pasien harus dilakukan. Meskipun gambaran klinis dapat bervariasi, dalam kasus yang khas, ketika gejala pernapasan disebabkan oleh penggunaan obat Methotrexate-Ebeve, ada peningkatan suhu tubuh, batuk dengan sesak napas, hipoksemia, serta infiltrat paru pada x- sinar. Kerusakan paru-paru yang disebabkan oleh penggunaan metotreksat dapat terjadi terlepas dari resep obat, dosis yang digunakan (kasus kerusakan paru-paru telah dijelaskan saat menggunakan metotreksat pada dosis rendah, termasuk 7,5 mg / minggu). Dalam diagnosis banding, sifat infeksi penyakit harus disingkirkan. Dengan latar belakang terapi methotrexate, perkembangan infeksi oportunistik yang berpotensi berbahaya (bahkan fatal), termasuk pneumonia pneumocystis, adalah mungkin. Jika gejala pernapasan berkembang pada pasien yang menerima metotreksat, pneumonia yang disebabkan oleh: Pneumocystis carini.
Dalam hal peningkatan dosis obat, frekuensi pemeriksaan harus ditingkatkan. Karena efek imunosupresif methotrexate, imunisasi harus dihentikan (kecuali disetujui oleh dokter) selama pengobatan dengan obat dan selama 3 sampai 12 bulan setelah akhir obat; anggota keluarga pasien yang tinggal bersamanya harus menolak imunisasi dengan vaksin polio oral (pasien harus menghindari kontak dengan orang yang telah menerima vaksin polio, atau memakai masker pelindung yang menutupi hidung dan mulut).

Jika, selama terapi metotreksat, gejala stomatitis atau diare, hemoptisis, melena, atau munculnya kotoran darah dalam tinja dicatat, obat harus segera dihentikan karena risiko tinggi komplikasi yang berpotensi fatal, seperti enteritis hemoragik dan perforasi. dari dinding usus.

Gejala seperti demam, sakit tenggorokan, gejala seperti flu, ulserasi pada mukosa mulut, kelemahan umum yang parah, hemoptisis, ruam hemoragik mungkin merupakan pertanda komplikasi yang mengancam jiwa.

Jika pasien didiagnosis dengan kondisi yang mengarah pada akumulasi sejumlah besar cairan di rongga tubuh (hidrotoraks, asites), mengingat perpanjangan waktu paruh obat pada pasien tersebut, pengobatan dengan Methotrexate-Ebeve harus dilakukan. dilakukan dengan hati-hati, sebelum memulai terapi dengan obat, cairan harus dievakuasi dengan drainase, atau menolak untuk menggunakan obat.

Perhatian khusus harus diperhatikan dalam pengobatan pasien dengan diabetes mellitus yang bergantung pada insulin, karena kasus perkembangan sirosis hati tanpa peningkatan sebelumnya dalam aktivitas transaminase "hati" telah dijelaskan.

Seperti obat sitotoksik lainnya, metotreksat dapat menyebabkan perkembangan sindrom lisis tumor pada pasien dengan neoplasma ganas yang berkembang pesat. Untuk mencegah berkembangnya komplikasi ini, perlu dilakukan tindakan terapi pemeliharaan yang tepat. Penggunaan metotreksat dalam kombinasi dengan terapi radiasi dapat menyebabkan peningkatan risiko nekrosis jaringan lunak atau osteonekrosis.

Kondisi pasien dengan terapi radiasi sebelumnya, serta kondisi umum yang terganggu, harus dipantau secara khusus.

Dehidrasi juga dapat meningkatkan efek toksik dari obat Methotrexate-Ebeve, oleh karena itu, dengan perkembangan kondisi yang dapat menyebabkan perkembangan dehidrasi (muntah parah, diare), terapi methotrexate harus dihentikan sampai kondisi ini teratasi.

Kasus perkembangan leukoensefalopati pada pasien yang menerima terapi dengan metotreksat dosis tinggi, termasuk oral, dalam kombinasi dengan kalsium folinat (tanpa terapi radiasi sebelumnya ke daerah kepala) dijelaskan.

Saat menggunakan metotreksat untuk leukemia limfositik akut, mungkin ada rasa sakit di daerah epigastrium kiri, karena perkembangan proses inflamasi di kapsul limpa dengan latar belakang pembusukan sel tumor.

Dianjurkan untuk menghentikan pengobatan dengan Methotrexate-Ebewe satu minggu sebelum operasi dan melanjutkan satu atau dua minggu setelah operasi. Perhatian khusus harus diberikan saat menggunakan metotreksat pada pasien dengan infeksi aktif. Penggunaan metotreksat pada pasien dengan sindrom imunodefisiensi dikontraindikasikan.

Dengan peningkatan suhu tubuh (lebih dari 38 ° C), eliminasi metotreksat melambat secara signifikan. Obat Methotrexate-Ebeve dapat meningkatkan risiko pengembangan neoplasma (terutama limfoma). Limfoma ganas juga dapat berkembang pada pasien yang menerima Methotrexate-Ebeve dalam dosis rendah. Dalam kasus seperti itu, obat harus dihentikan. Jika regresi spontan limfoma tidak diamati, terapi dengan obat sitotoksik lain ditentukan.

Sebelum memulai pengobatan dengan Methotrexate-Ebeve, kehamilan harus dikecualikan. Obat Methotrexate-Ebeve memiliki efek embriotoksik, berkontribusi pada penghentian kehamilan dan pembentukan kelainan pada perkembangan janin. Terapi dengan Methotrexate-Ebeve disertai dengan penghambatan spermatogenesis dan oogenesis, yang dapat menyebabkan penurunan kesuburan. Setelah penghentian terapi obat, efek ini secara spontan menghilang. Selama periode terapi dengan Methotrexate-Ebeve dan selama enam bulan setelah selesai, pasien disarankan untuk menggunakan tindakan kontrasepsi. Pasien usia reproduksi, serta pasangan mereka, harus diberitahu tentang kemungkinan efek Methotrexate-Ebeve pada reproduksi dan perkembangan janin. Pria usia reproduksi harus diperingatkan tentang risikonya, ayah tidak dianjurkan selama perawatan dan selama 6 bulan setelah penghentian obat.

Karena infertilitas ireversibel dapat berkembang selama perawatan, pria harus mempertimbangkan untuk menyimpan sperma di bank sperma sebelum memulai perawatan.

Terhadap latar belakang penggunaan metotreksat, kemungkinan mengembangkan dermatitis dan luka bakar kulit di bawah pengaruh radiasi matahari dan ultraviolet (UV) meningkat. Jangan biarkan kulit yang tidak terlindungi terlalu banyak terpapar sinar matahari atau menyalahgunakan lampu UV (kemungkinan reaksi fotosensitifitas). Pada pasien dengan psoriasis, eksaserbasi penyakit dengan latar belakang radiasi UV selama pengobatan dengan metotreksat mungkin terjadi.

Dengan terapi dosis tinggi, pengendapan metotreksat atau metabolitnya di tubulus ginjal dimungkinkan. Dalam kasus seperti itu, sebagai pencegahan komplikasi ini, dianjurkan untuk melakukan terapi infus dan alkalisasi urin sampai pH 6,5-7,0 dicapai melalui oral (5 tablet 625 mg setiap 3 jam) atau pemberian natrium bikarbonat intravena. atau acetazolamide (500 mg per oral empat kali sehari).

Dengan latar belakang terapi metotreksat, eksaserbasi hepatitis virus kronis (reaktivasi virus hepatitis B atau C) mungkin terjadi. Kasus reaktivasi virus hepatitis B setelah penghentian metotreksat juga telah dijelaskan. Jika perlu untuk meresepkan obat kepada pasien dengan riwayat hepatitis virus, pemeriksaan klinis dan laboratorium menyeluruh harus dilakukan. Adanya efusi pleura, asites, obstruksi gastrointestinal, terapi cisplatin bersamaan, dehidrasi, fungsi hati abnormal, atau penurunan pH urin memperlambat ekskresi metotreksat, akibatnya peningkatan konsentrasi obat dalam plasma darah. adalah mungkin. Sangat penting untuk mengidentifikasi akumulasi obat dalam tubuh selama 48 jam pertama, karena perkembangan efek ireversibel dari toksisitas obat mungkin terjadi.

Perhatian khusus harus dilakukan ketika menggunakan obat pada pasien usia lanjut, kondisi mereka harus dipantau lebih sering daripada pada pasien yang lebih muda untuk tanda-tanda awal toksisitas terapi. Saat merawat pasien anak, protokol perawatan anak harus diikuti.

Pada pasien anak dengan leukemia limfoblastik akut, neurotoksisitas parah dapat berkembang dengan penggunaan metotreksat dosis sedang (1 g / m2), yang paling sering bermanifestasi secara klinis sebagai kejang epilepsi umum atau parsial. Perkembangan leukoencephalopathy dan / atau kalsifikasi mikroangiopati selama studi instrumental pada pasien tersebut telah dijelaskan.

Saat menggunakan metotreksat dosis tinggi, perkembangan gejala neurologis akut sementara telah dijelaskan, yang dapat memanifestasikan dirinya, termasuk perubahan perilaku, gangguan lokal pada organ indera (termasuk kebutaan jangka pendek) dan sistem motorik, dan gangguan refleks. Alasan yang tepat untuk pengembangan reaksi merugikan ini tidak diketahui.

Saat menggunakan metotreksat dengan dosis di atas 100 mg / m 2, penggunaan "terapi penyelamatan" kalsium folinat adalah wajib 42-48 jam setelah pemberian metotreksat.

Dosis kalsium folinat ditentukan tergantung pada ukuran dosis metotreksat yang diterapkan, durasi infusnya. Konsentrasi metotreksat harus ditentukan setelah 24, 48 dan 72 jam dan, jika perlu, untuk waktu yang lama, untuk menentukan durasi optimal terapi kalsium folinat. Penggunaan metotreksat bersamaan dengan infus massa eritrosit (dalam 24 jam) memerlukan pemantauan yang cermat terhadap kondisi pasien, karena peningkatan konsentrasi obat dalam plasma dimungkinkan.

Pengaruh pada kemampuan mengemudi kendaraan, mekanisme

Karena kemungkinan efek samping seperti kantuk, sakit kepala dan kebingungan, perhatian harus diberikan saat melakukan aktivitas yang berpotensi berbahaya yang memerlukan peningkatan konsentrasi dan kecepatan reaksi psikomotorik. Jika efek samping yang dijelaskan terjadi, Anda harus menahan diri dari melakukan aktivitas ini.

Tindakan pencegahan khusus untuk pembuangan produk obat yang tidak digunakan

Residu obat, semua alat dan bahan yang digunakan untuk menyiapkan larutan infus obat Methotrexate-Ebewe, harus dibuang sesuai dengan prosedur standar rumah sakit untuk pembuangan limbah sitotoksik, dengan mempertimbangkan peraturan yang berlaku untuk pembuangan limbah sitotoksik. pemusnahan limbah berbahaya.

Kemasan utama

vial/ampul
1 ml atau 5 ml dalam botol kaca tidak berwarna (tipe 1 Eur.F.), disegel dengan sumbat karet (Evr.F.), di bawah pelek aluminium, dengan lubang jarum di tengah, ditutup dengan tutup Teflon pelindung.
1 ml atau 5 ml dalam ampul, itu banyak gelas dengan titik pecah.

0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml atau 2,0 ml masing-masing dalam spuit kaca bening steril sekali pakai (tipe 1 Eur.F.), dengan pendorong polistirena, pendorong karet bromobutil, dan penahan polipropilen, serta dengan kunci Luer nozzle sekrup dan tutup pelindung ganda, terdiri dari plastik eksternal dan tutup sekrup bromobutil internal.

kemasan sekunder
vial/ampul
Satu botol dengan petunjuk penggunaan dalam kotak kardus.
10 ampul 1 ml atau 5 ampul 5 ml dalam blister PVC terbuka atau tertutup.

Jarum suntik (pra-diisi)
1 alat suntik sekali pakai, steril, yang sudah diisi sebelumnya lengkap dengan 1 atau 2 jarum steril dengan atau tanpa sistem pelindung jarum otomatis (untuk mencegah cedera akibat tertusuk jarum karena kecerobohan) atau tanpa jarum dalam lepuh PVC.
1 blister dengan petunjuk penggunaan dalam kotak kardus.

Kirim klaim konsumen ke ZAO Sandoz:
125315, Moskow, prospek Leningradsky, 72, bldg. 3.

Satu tablet mengandung:

zat aktif: metotreksat (dalam hal zat 100%) - 2,50 mg;

Eksipien: sukrosa (gula) - 43,97 mg, tepung kentang - 21,82 mg, bedak - 0,68 mg, kalsium stearat - 0,34 mg, crospovidone - 0,34 mg, povidone - 0,35 mg. komposisi cangkang: sukrosa (gula) - 32,5865 mg, magnesium hidroksikarbonat hidrat - 20,4570 mg, tepung terigu - 16,1440 mg, povidone - 0,1660 mg, gelatin - 0,1380 mg, pewarna azorubine E 122 (carmoisine , pewarna merah asam 2C) - 0,0166 mg, titanium dioksida E 171 - 0,4500 mg, lilin - 0,0279 mg, bedak - 0,0140 mg.

Antitumor, agen sitostatik dari kelompok antimetabolit, menghambat dihidrofolat reduktase, yang terlibat dalam reduksi asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat (pembawa fragmen karbon yang diperlukan untuk sintesis nukleotida purin dan turunannya).

Menghambat sintesis, perbaikan DNA dan mitosis sel. Jaringan yang berkembang biak dengan cepat sangat sensitif terhadap aksi: sel tumor ganas, sumsum tulang, sel embrionik, sel epitel mukosa usus, kandung kemih, dan rongga mulut. Seiring dengan antitumor, ia memiliki efek imunosupresif.

Penyerapan oral tergantung pada dosis: saat mengambil 30 mg / M2 itu diserap dengan baik, bioavailabilitas rata-rata - 60%. Penyerapan berkurang bila diambil dalam dosis melebihi 80 mg/hari. M2 .

Pada anak-anak dengan leukemia, penyerapan berkisar antara 23% hingga 95%. Waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum (TCax) adalah dari 40 menit hingga 4 jam Makanan memperlambat penyerapan dan mengurangi Cmax. Komunikasi dengan protein plasma - sekitar 50%, terutama dengan albumin.

Setelah didistribusikan ke jaringan, metotreksat dalam bentuk poliglutamat dalam konsentrasi tinggi ditemukan di hati, ginjal, dan terutama di limpa, yang dapat disimpan selama beberapa minggu atau bahkan berbulan-bulan.

Ketika diambil dalam dosis terapeutik, praktis tidak menembus penghalang darah-otak. Menembus ke dalam ASI.

Setelah pemberian oral, sebagian dimetabolisme oleh flora usus, bagian utama - di hati (terlepas dari rute pemberian) dengan pembentukan bentuk poliglutamin aktif secara farmakologis, yang juga menghambat dihidrofolat reduktase dan sintesis timidin. Waktu paruh (T1 / 2) pada pasien yang menerima kurang dari 30 mg / M2 obat, pada fase awal adalah 2-4 jam, dan pada fase akhir (yang lama) - 3-10 jam saat menggunakan kecil dan 8-15 jam - saat menggunakan dosis besar obat. Pada gagal ginjal kronis, kedua fase eliminasi obat dapat diperpanjang secara signifikan.

Ini diekskresikan terutama oleh ginjal dalam bentuk yang tidak berubah oleh filtrasi glomerulus dan sekresi tubular, hingga 10% diekskresikan dalam empedu (dengan reabsorpsi berikutnya di usus). Eliminasi obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, asites parah atau transudat diperlambat secara signifikan. Dengan pemberian berulang, ia terakumulasi dalam jaringan dalam bentuk poliglutamat.

Leukemia limfoblastik akut dan limfoma non-Hodgkin;

tumor trofoblas;

Mikosis jamur pada stadium lanjut;

Bentuk psoriasis yang parah;

Rheumatoid arthritis (dengan ketidakefektifan terapi lain).

Tablet metotreksat diambil secara oral. Dosis dan ketentuan pengobatan ditetapkan secara individual tergantung pada rejimen kemoterapi.

Tumor trofoblas:

15-30 mg per oral setiap hari selama 5 hari dengan interval satu minggu atau lebih (tergantung pada tanda-tanda toksisitas). Kursus pengobatan biasanya diulang 3 sampai 5 kali.

50 mg 1 kali dalam 5 hari dengan interval minimal 1 bulan. Kursus pengobatan membutuhkan 300-400 mg.

Leukemia limfoblastik akut (sebagai bagian dari terapi kompleks):

3,3 mg / M2 dalam kombinasi dengan prednisolon sampai remisi tercapai, kemudian 15 mg / hari M2 2 kali seminggu atau 2,5 mg/kg setiap 14 hari.

Limfoma Non-Hodgkin (sebagai bagian dari terapi kompleks):

15-20mg / M2 untuk 1 resepsi 2 kali seminggu;

7,5 mg / M2 setiap hari selama 5 hari.

Radang sendi:

Dosis awal biasanya 7,5 mg seminggu sekali, yang diminum bersamaan atau dibagi menjadi tiga dosis dengan selang waktu 12 jam. Untuk mencapai efek optimal, dosis mingguan dapat ditingkatkan, sementara tidak boleh melebihi 20 mg. Ketika efek klinis yang optimal tercapai, pengurangan dosis harus dimulai sampai dosis efektif terendah tercapai. Durasi terapi yang optimal tidak diketahui. Untuk anak-anak dengan arthritis kronis remaja, dosis 10-30 mg/m2/minggu (0,3-1 mg/kg) efektif.

Psoriasis:

Terapi dengan metotreksat dilakukan dalam dosis 10 hingga 25 mg per minggu. Dosis biasanya ditingkatkan secara bertahap, ketika efek klinis optimal tercapai, dosis dikurangi sampai dosis efektif terendah tercapai.

Mikosis jamur:

25 mg 2 kali seminggu. Mengurangi dosis atau membatalkan pemberian obat ditentukan oleh respons pasien dan parameter hematologis.

Dari sistem hematopoietik: anemia (termasuk aplastik), trombositopenia, leukopenia, neutropenia, agranulositosis, eosinofilia, pansitopenia, penyakit limfoproliferatif, hipogammaglobulinemia, limfadenopati.

Dari sistem pencernaan: anoreksia, mual, muntah, stomatitis, gingivitis, faringitis, enteritis, lesi erosif dan ulseratif dan perdarahan dari saluran pencernaan (termasuk melena, hematemesis), hepatotoksisitas (hepatitis akut, fibrosis dan sirosis hati, gagal hati, hipoalbuminemia, peningkatan aktivitas dari "transaminase hati), pankreatitis.

Dari sistem saraf: sakit kepala, pusing, mengantuk, disartria, afasia, hemiparesis, paresis, kejang-kejang; ketika digunakan dalam dosis tinggi - gangguan sementara fungsi kognitif, labilitas emosional; sensitivitas kranial yang tidak biasa, ensefalopati (termasuk leukoensefalopati).

Dari sisi organ penglihatan: konjungtivitis, gangguan penglihatan (termasuk kebutaan sementara).

Dari sisi sistem kardiovaskular: perikarditis, efusi perikardial, penurunan tekanan darah (BP), tromboemboli (termasuk trombosis arteri, trombosis serebral, trombosis vena dalam, trombosis vena retina, tromboflebitis, emboli paru).

Dari sistem pernapasan: jarang - fibrosis paru, gagal napas, alveolitis, pneumonitis interstisial (termasuk fatal), penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), gejala pneumonia interstisial yang berpotensi serius - batuk kering tidak produktif, sesak napas, demam.

Dari sistem genitourinari: nefropati berat atau gagal ginjal, azotemia, sistitis, hematuria, proteinuria, gangguan spermatogenesis dan ovogenesis, oligospermia sementara, penurunan libido, impotensi, dismenore, keputihan, ginekomastia, infertilitas, keguguran, kematian janin, cacat perkembangan janin.

Dari sisi kulit: ruam eritematosa, gatal kulit, urtikaria, fotosensitifitas, gangguan pigmentasi kulit, alopecia, ekimosis, telangiektasia, jerawat, furunkulosis, eritema multiforme (termasuk sindrom Stevens-Johnson), nekrolisis epidermal toksik, ulserasi dan nekrosis kulit, dermatitis eksfoliatif. Dalam pengobatan psoriasis - sensasi terbakar pada kulit, plak erosif yang menyakitkan pada kulit.

Dari sistem muskuloskeletal: artralgia, mialgia, osteoporosis, osteonekrosis, patah tulang.

Neoplasma: limfoma (termasuk reversibel).

Reaksi umum: reaksi alergi hingga syok anafilaksis, vaskulitis alergi, sindrom lisis tumor, nekrosis jaringan lunak, kematian mendadak, infeksi oportunistik yang mengancam jiwa (termasuk pneumocystis pneumonia), infeksi cytomegalovirus (CMV) (termasuk pneumonia CMV), sepsis (termasuk fatal), nocardiosis, histoplasmosis, cryptococcosis, infeksi yang disebabkan oleh Herpes zoster dan Herpes simplex (termasuk herpes diseminata), diabetes mellitus, keringat berlebih.

Tidak ada gejala spesifik overdosis metotreksat, didiagnosis dengan konsentrasi metotreksat dalam plasma.

Perlakuan: Pengenalan penangkal spesifik - kalsium folinat sesegera mungkin, lebih disukai dalam satu jam pertama, dengan dosis yang sama atau lebih besar dari dosis metotreksat; dosis berikutnya diberikan sesuai kebutuhan, tergantung pada konsentrasi metotreksat dalam serum darah. Untuk mencegah pengendapan metotreksat dan / atau metabolitnya di tubulus ginjal, hidrasi tubuh dan alkalinisasi urin dilakukan, yang mempercepat ekskresi metotreksat. Untuk meminimalkan risiko nefropati, sebagai akibat dari pembentukan endapan obat atau metabolitnya dalam urin, perlu untuk menentukan pH urin tambahan sebelum setiap pemberian dan setiap 6 jam selama seluruh periode penggunaan. kalsium folinat sebagai penangkal, sampai konsentrasi metotreksat dalam plasma turun di bawah 0,05 mol/l, untuk memastikan pH di atas 7.

Meningkatkan aktivitas antikoagulan turunan kumarin atau indandione dan/atau meningkatkan risiko perdarahan dengan mengurangi sintesis faktor prokoagulan di hati dan gangguan pembentukan trombosit.

Meningkatkan konsentrasi asam urat dalam darah, oleh karena itu, dalam pengobatan pasien dengan hiperurisemia dan asam urat bersamaan, penyesuaian dosis obat anti asam urat (, sulfinpyrazone) mungkin diperlukan; penggunaan obat anti asam urat urikosurik dapat meningkatkan risiko berkembangnya nefropati terkait dengan peningkatan pembentukan asam urat selama pengobatan dengan metotreksat (sebaiknya digunakan). Pemberian simultan salisilat, fenilbutazon, fenitoin, sulfonamid, turunan sulfonilurea, asam aminobenzoat, pirimetamin atau trimetoprim, sejumlah antibiotik (penisilin,), antikoagulan tidak langsung dan obat penurun lipid () meningkatkan toksisitas dengan menggantikan metotreksat dari albumin dan/atau pereduksi sekresi tubular, yang dalam beberapa kasus dapat menyebabkan perkembangan efek toksik yang parah, kadang-kadang bahkan fatal.

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dengan latar belakang metotreksat dosis tinggi meningkatkan konsentrasi dan memperlambat eliminasi yang terakhir, yang dapat menyebabkan kematian akibat keracunan hematologis dan gastrointestinal yang parah. Disarankan untuk berhenti minum fenilbutazon selama 7-12 hari, piroksikam selama 10 hari, diflunisal dan indometasin selama 24-48 jam, ketoprofen dan NSAID dengan T1 / 2 pendek selama 12-24 jam sebelum infus metotreksat dalam dosis sedang dan tinggi dan setidaknya selama 12 jam (tergantung pada konsentrasi metotreksat dalam darah) setelah selesai. Perhatian harus dilakukan ketika menggabungkan NSAID dengan methotrexate dosis rendah (mungkin mengurangi ekskresi methotrexate oleh tubulus ginjal). Obat-obatan yang menghambat sekresi tubulus (seperti probenesid) meningkatkan toksisitas metotreksat dengan mengurangi ekskresinya oleh ginjal.

Antibiotik yang diserap dengan buruk di saluran pencernaan (tetrasiklin,) mengurangi penyerapan metotreksat dan mengganggu metabolismenya karena penekanan mikroflora usus normal.

Retinoid dan obat hepatotoksik lainnya meningkatkan risiko hepatotoksisitas.

L-asparaginase mengurangi efek antitumor methotrexate dengan menghambat replikasi sel.

Anestesi menggunakan dinitrogen oksida dapat menyebabkan perkembangan myelosupresi parah dan stomatitis yang tidak dapat diprediksi.

Penggunaan sitarabin 48 jam sebelum atau dalam 10 menit setelah dimulainya terapi metotreksat dapat menyebabkan pengembangan efek sitotoksik sinergis (koreksi rejimen dosis direkomendasikan berdasarkan kontrol parameter hematologi).

Obat hematotoksik meningkatkan risiko hematotoksisitas metotreksat.

Methotrexate mengurangi pembersihan teofilin.

Neomisin untuk pemberian oral dapat mengurangi penyerapan metotreksat.

Beberapa pasien dengan psoriasis atau mikosis fungoides yang diobati dengan metotreksat dalam kombinasi dengan terapi PUVA (dan penyinaran ultraviolet (UVR)) telah didiagnosis menderita kanker kulit.

Kombinasi dengan terapi radiasi dapat meningkatkan risiko supresi sumsum tulang. dapat mengurangi respon imun terhadap vaksinasi dengan vaksin virus hidup dan tidak aktif.

Pemberian amiodaron pada pasien yang menerima terapi metotreksat untuk psoriasis dapat menyebabkan ulserasi kulit.

Methotrexate adalah obat sitotoksik, jadi harus berhati-hati saat menanganinya. Obat harus diresepkan oleh dokter yang berpengalaman dalam penggunaan metotreksat dan terbiasa dengan sifat dan fitur aksinya. Mengingat kemungkinan perkembangan reaksi merugikan yang parah dan bahkan fatal, pasien harus diberitahu sepenuhnya oleh dokter tentang kemungkinan risiko dan tindakan keamanan yang direkomendasikan. Pasien yang menjalani terapi metotreksat harus dipantau dengan baik sehingga tanda-tanda kemungkinan efek toksik dan reaksi merugikan dapat diidentifikasi dan dievaluasi secara tepat waktu.

Sebelum memulai atau melanjutkan terapi metotreksat, hitung darah lengkap lengkap dengan penentuan kadar trombosit, tes darah biokimia dengan penentuan nilai enzim hati, bilirubin, albumin serum, rontgen dada, pemeriksaan ginjal fungsi, jika perlu, tes untuk tuberkulosis dan hepatitis harus dilakukan.

Untuk deteksi gejala keracunan yang tepat waktu, perlu untuk memantau keadaan darah tepi (jumlah leukosit dan trombosit: pertama setiap hari, kemudian setiap 3-5 hari selama bulan pertama, kemudian 1 kali dalam 7-10 hari, selama remisi - 1 kali dalam 1-2 minggu), aktivitas transaminase "hati", fungsi ginjal (nitrogen urea, pembersihan kreatinin dan / atau kreatinin serum), konsentrasi asam urat dalam serum darah, secara berkala melakukan x -ray dada, pemeriksaan mukosa mulut dan faring untuk ulkus sebelum setiap aplikasi. Disarankan untuk memantau keadaan hematopoiesis sumsum tulang sebelum perawatan, 1 kali selama perawatan dan di akhir kursus.

Methotrexate berpotensi menyebabkan perkembangan gejala hepatotoksisitas akut atau kronis (termasuk fibrosis dan sirosis hati). Hepatotoksisitas kronis biasanya berkembang setelah penggunaan metotreksat jangka panjang (biasanya selama 2 tahun atau lebih) atau mencapai dosis kumulatif total minimal 1,5 g dan dapat menyebabkan hasil yang tidak menguntungkan. Efek hepatotoksik juga mungkin karena beban, riwayat penyerta (alkoholisme, obesitas, diabetes mellitus) dan usia tua. Mengingat efek toksik obat pada hati selama pengobatan, pasien harus menahan diri dari meresepkan obat hepatotoksik lainnya, kecuali jika jelas diperlukan. Pasien yang memakai obat hepatotoksik lain (misalnya) harus dipantau secara hati-hati.

Untuk mengobjektifikasi fungsi hati, bersama dengan parameter biokimia, dianjurkan untuk melakukan biopsi hati sebelum atau setelah 2-4 bulan. setelah dimulainya perawatan; dengan dosis kumulatif total 1,5 g dan setelah setiap tambahan 1-1,5 g Dengan fibrosis hati sedang atau sirosis tingkat apa pun, terapi metotreksat dibatalkan; pada fibrosis ringan, biopsi ulang setelah 6 bulan biasanya dianjurkan. Selama terapi awal, perubahan histologis kecil pada hati (peradangan portal kecil dan perubahan lemak) mungkin terjadi, yang bukan merupakan alasan untuk menolak atau menghentikan pengobatan, tetapi menunjukkan perlunya kehati-hatian saat menggunakan obat.

Dengan perkembangan diare dan stomatitis ulseratif, terapi metotreksat harus dihentikan karena risiko tinggi mengembangkan enteritis hemoragik dan perforasi dinding usus, yang dapat menyebabkan kematian pasien.

Jangan biarkan kulit yang tidak terlindungi terlalu banyak terpapar sinar matahari atau menyalahgunakan lampu UV (kemungkinan reaksi fotosensitifitas).

Karena efeknya pada sistem kekebalan, itu dapat mengganggu respons terhadap vaksinasi dan mempengaruhi hasil tes imunologi. Penting untuk menolak imunisasi (jika tidak disetujui oleh dokter) dalam kisaran 3 hingga 12 bulan setelah minum obat; anggota keluarga pasien lain yang tinggal bersamanya harus menolak imunisasi dengan vaksin polio oral (hindari kontak dengan orang yang menerima vaksin polio, atau memakai masker pelindung yang menutupi hidung dan mulut). Pasien usia subur dari kedua jenis kelamin dan pasangannya harus menggunakan tindakan kontrasepsi yang dapat diandalkan selama pengobatan dengan metotreksat dan setelah pengobatan selama minimal 3 bulan pada pria dan setidaknya satu siklus ovulasi pada wanita.

Setelah menjalani pengobatan dengan metotreksat dosis tinggi, penggunaan kalsium folinat dianjurkan untuk mengurangi toksisitasnya.

10 tablet dalam kemasan blister yang terbuat dari film PVC dan aluminium foil berpernis yang dicetak.

50 tablet dalam toples polimer lengkap dengan tutupnya.

Setiap toples, 5 lepuh, bersama dengan petunjuk penggunaan, ditempatkan dalam kotak kardus.

Di tempat yang terlindung dari cahaya pada suhu tidak melebihi 25 ° C.

Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

1ml mengandung:

zat aktif: dinatrium metotreksat * 10,97 mg dalam hal metotreksat 10,00 mg.

Eksipien: natrium klorida - 7,0 mg; 1 M larutan natrium hidroksida hingga pH 8,5±0,1; air untuk injeksi hingga 1,00 ml.

* - diperoleh selama produksi produk obat dari: metotreksat 10,00 mg dan larutan natrium hidroksida 2 M - 1,76 mg.

larutan kuning bening.

Antagonis asam folat, obat sitotoksik - antimetabolit.

Secara kompetitif menghambat enzim dihydrofolate reductase, yang terlibat dalam reduksi asam dihydrofolic menjadi asam tetrahydrofolic (pembawa fragmen karbon yang diperlukan untuk sintesis nukleotida purin dan turunannya), dan dengan demikian menghambat sintesis DNA.

Seiring dengan antitumor, ia memiliki efek imunosupresif. Masih belum jelas apa yang menentukan efektivitas metotreksat dalam pengobatan psoriasis, radang sendi psoriatik dan radang sendi (termasuk radang sendi kronis remaja): tindakan anti-inflamasi atau imunosupresifnya.

Juga belum ditetapkan sejauh mana efektivitas terapi dijelaskan oleh peningkatan konsentrasi adenosin ekstraseluler yang diinduksi metotreksat di tempat peradangan.

Ketersediaan hayati untuk pemberian subkutan, intramuskular, dan intravena memiliki nilai yang mendekati dan hampir 100%.

Sekitar 50% metotreksat berikatan dengan protein plasma.

Setelah didistribusikan ke jaringan, metotreksat dalam bentuk poliglutamat dalam konsentrasi tinggi ditemukan di hati, ginjal, dan terutama di limpa, yang dapat disimpan selama beberapa minggu atau bahkan berbulan-bulan.

Ketika digunakan dalam dosis kecil, itu menembus ke dalam cairan serebrospinal dalam jumlah minimal.

Waktu paruh eliminasi rata-rata 6-7 jam dan ditandai dengan variabilitas tinggi (3-17 jam). Waktu paruh pada pasien dengan volume distribusi tambahan (adanya efusi pleura, asites) dapat meningkat hingga 4 kali nilai rata-rata.

Sekitar 10% dari dosis yang diberikan dimetabolisme di hati, metabolit utamanya adalah 7-hidroksimetotreksat, yang juga memiliki aktivitas farmakologis.

Ini diekskresikan terutama tidak berubah oleh ginjal melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus.

Sekitar 5-20% methotrexate dan 1-5% dari 7-hydroxymethotrexate diekskresikan dalam empedu (diikuti oleh reabsorpsi yang signifikan di usus).

Eliminasi obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal diperlambat secara signifikan.

Tidak ada data tentang memperlambat ekskresi metotreksat dengan fungsi hati yang tidak mencukupi.

Bentuk aktif rheumatoid arthritis pada orang dewasa;

Bentuk sistemik arthritis idiopatik remaja dalam kasus respons terapeutik yang tidak memadai terhadap obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID);

Psoriasis berat, terutama berupa plak, bila terjadi kegagalan terapi yang tepat, seperti fototerapi, PUVA- terapi dan penggunaan retinoid, serta dalam kasus radang sendi psoriatik parah pada orang dewasa.

Hipersensitivitas terhadap metotreksat dan / atau komponen obat lainnya;

Gagal ginjal berat (CK<30 мл/мин);

gagal hati yang parah;

Alkoholisme;

Riwayat gangguan hematopoietik (khususnya, hipoplasia sumsum tulang, leukopenia, trombositopenia, atau anemia yang bermakna secara klinis);

defisiensi imun;

Penyakit menular akut dan kronis yang parah seperti tuberkulosis dan infeksi HIV;

Vaksinasi simultan dengan vaksin hidup;

Stomatitis, tukak mulut, tukak lambung pada saluran pencernaan pada fase aktif;

Penggunaan metotreksat secara bersamaan dengan dosis >15 mg/minggu. dengan asam asetilsalisilat;

Kehamilan;

periode menyusui.

2 tahun.

Jangan gunakan setelah tanggal kedaluwarsa.