Catad_tema Бронхиальная астма и ХОБЛ - статьи

Антагонисты леикотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира . Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы - признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы . У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы . Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами .

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. .

Бронхиальная гиперреактивность - обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей , с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. . Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены - ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов .

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

По данным P.Devillier и соавт. в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека - легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) . В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 .

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы . Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток . Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название "антилейкотриеновые субстанции" .

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов .

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. .

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких .

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека . Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях.

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию . Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений . Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения . Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина . Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения .

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов . В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты . Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам . Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами .

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления - лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы - монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

Литература

1. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.Н. Аллергия и лейкотриены: обзор // Клиническая медицина, 1995, 73, N2, с 9-12
2. Актуальные проблемы пульмонологии (Под ред. А.Г. Чучалина) // М., "Универсум Паблишинг", 2000
3. Бабак C.Л., Чучалин А.Г. Ночная астма // Русск. мед. журнал, 1998, 6, N7, с 11080-1114
4. Бабак С.Л. Клинические аспекты терапии больных с синдромом обструктивного апноэ-гипопноэ сна с помощью неинвазивной вентиляции легких постоянным положительным давлением в дыхательных путях. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 1997
5. Бронхиальная астма. (Под ред. А.Г. Чучалина). М.,"Агар", 1997
6. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы // Русск. мед. журн., 1998, т.6, N 17, с 1116-1120
7. Ковалева В.Л., Чучалин А.Г, Колганова Н.А. Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, 1, с 79-87
8. Колганова Н.А., Осипова ГЛ., Горячкина Л.А и др. Аколат - антагонист лейкотриенов, новый препарат для базисной терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, N 3, с 24-28
9. Мокроносова М.А., Адо В.А., Перламутров Ю.Н. Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний: обзор // Иммунология, 1996, N 1, с 17-28
10. Синопальников А.И. "Аколат" - антагонист лейкотриенов, препарат нового класса для базисной терапии бронхиальной астмы // Моск. мед. журнал, 1999, февраль, с 28-29
11. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Краснощекова О.И. Терапевтические возможности антилейкотриеновых препаратов у больных бронхиальной астмой: обзор // Терапевт, архив, 1998, 78, N8, с 81-84
12. Цой А.Н, Шор О.А. Новое в лечении бронхиальной астмы: ингибиторы лейкотриенов: обзор // Терапевт, архив, 1997, 69, N 2, с 83-88
13. Busse W. The role and contribution of leukotrienes in asthma. Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Leukotriene antagonists. A new therapeutic approach in asthma // Presse Med., 1997, 26 (5), p 234-239
15. Chung К., Holgate S. Leukotrienes: why are they important mediators in asthma? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss Т., Rochette F. et al. Montelukast causes prolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airways of patients with asthma // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienes in asthma // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes; leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell in asthma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Effects of Cysteinyl Leukotrienes on Human Airways // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. New drugs in the treatment of respiratory - allergic discases. Nuovi farmaci nella terapia delle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. From Slow Reacting Substance to Leukotriene: A Testimony of Scientific Endeavour and Achievement // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervention: is there deguate information for clinical use in asthma // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors //Asthma, 1997, vol. 2, p 1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et aL Does inflammation play a role in nocturnal asthma? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. New drugs in astha treatment. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Марр С. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nella terapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Inflammatory cell number and mediators m bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood in subjects with asthma with increased nocturnal airways narrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Effects of LTD4 on human airway smooth muscle cell proliferation matrix expression and contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinyl leukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol, 1998, 19 (3), p 453-461
30. Pauwels R. Treayment of asthma with anti-leukotrienes: current and Future Trends // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes as therapentic target in asthma // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss Т., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonists in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss Т., Sorkness С., Stricker W. et al. Effects of montelukast (MK-0476): a potent systeinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic sybjects treated with and without inbhaled corticosteroids // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson В. The Discovery of the Leukotrienes and the Structure Elucidation of SRS-A // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 39-49
35. Smith J. Leukotrienes in asthma. The potential therapeutic role ofantileukotriene agents // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), p 2181-2189
36. Spector S. Management of asthma with zafirlukust. Clinical experience and tolerability profils // Drugs, 1996, 52, Suppl 6, p 36-46
37. Tan R. The role ofantileukotrienes in asthma management // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R. , Spector S. Antileukotriene agents // Curr. Opin. Pulm. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Measurements of Leukotrienes in Asthma // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. New approaches to anti-inflammatory therapy for asthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), p 287-300

Селективные антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриены - биологически активные вещества, синтезируемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы. Смесь ЛТС 4 , ЛТD 4 и ЛТЕ 4 известна как медленно реагирующая субстанция анафилаксии, она вызывает в частности отёк слизистой оболочки дыхательных путей, спазм ГМК бронхов, изменение секреции слизи, инфильтрацию слизистой и подслизистого слоя. Препараты блокируют лейкотриеновые рецепторы и за счёт этого препятствуют возникновению эффектов соответствующих лейкотриенов. Устраняют бронхоспазм, уменьшают проницаемость сосудов, препятствуя развитию отёка и притоку эозинофилов к лёгким, выделению бронхиального секрета. Стойкий клинический эффект возникает через неделю от момента начала терапии.

Побочные эффекты. Головная боль, диспепсические расстройства, аллергические реакции.

Не предназначены для купирования бронхоспазма.

Мембраностабилизирующие средства. Классификация

Стабилизаторы мембран тучных клеток.

Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК бронхов. Они подавляют высвобождение гистамина из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ. Препараты этой группы предупреждают попадание кальция в тучные клетки, так как препятствуют раскрытию кальциевых каналов. Этим они ограничивают освобождение гистамина, лейкотриенов, фактора, активирующего тромбоциты. Кроме того, данные препараты повышают активность в-адренорецепторов. Препараты этой группы блокируют хлорные каналы мембран, активация которых увеличивает транспорт хлора в цитоплазму тучных клеток (мастоцитов), вызывая её гиперполяризацию, необходимую для поступления кальция. Эти препараты ликвидируют отёк слизистой оболочки бронхов, предупреждают, но не устраняют спазм гладкой мускулатуры.

Побочные эффекты.

Бронхоспазм, возникает при ингаляции порошка. Для предупреждения этого осложнения предварительно ингалируют бронходилататоры.

Аллергические реакции. В отличие от кромогликата натрия недокромил натрия обладает следующими преимуществами:

более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалительной активностью;

эффективностью для лечения и аллергической и неаллергической астмы у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп;

препарат оказывает более быстрое действие (в среднем максимальная терапевтическая активность проявляется уже через 5-7 дней после начала применения);

имеет отчётливую стероидсберегающую активность. Постоянный приём данного препарата в течение 2-3 месяцев существенно снижает потребность в ингаляционных стероидах;

препарат обычно назначают 2-3 раза в день.

Кроме того, данные препараты применяют при аллергическом (реже - вазомоторном) рините, конъюнктивите, пищевой аллергии и неспецифическом язвенном колите (в последнем случае их принимают внутрь, предварительно вынув из капсулы и разведя водой). Существуют специальные лекарственные формы кромогликата натрия для лечения аллергических ринитов - ломузол (капли в нос), ринакром и недокромила - тиларин. Конъюнктивитов - оптикром и тилавист (недокромил), а также эффективная форма кромогликата для лечения пищевой аллергии - налкром. В офтальмологии применяется также лодоксамид, новый стабилизатор мембран тучных клеток.

Кетотифен.

Кроме того, он способен блокировать гистаминовые Н 1 -рецепторы, поэтому оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Побочные эффекты: сонливость, атаксия, сухость во рту, повышение аппетита и увеличение массы тела. Применяется для предупреждения приступов атопической БА, отчётливый терапевтический эффект возникает через 10-12 недель постоянного приёма. Кроме того, применяют при сезонном рините, конъюнктивите, экземе и пищевой аллергии.

Глюкокортикоиды.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с тем, что они, проникая внутрь клетки, взаимодействуют со специфическими рецепторами в её цитоплазме. Образовавшийся комплекс (рецептор-стероид) проникает в ядро клетки и, связываясь с ДНК, влияет на синтез клеточных белков. В лейкоцитах ГКС индуцируют биосинтез специальных белков липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А 2 . Синтез ПГ, ФАТ и ЛТ, играющих ключевую роль в развитии воспаления, при этом значительно уменьшается. ГКС ограничивают миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, стабилизируют мембраны тучных клеток, снижают высвобождение гистамина. ГКС потенцируют действие в-агонистов на в-рецепторы. ГКС снижают количество циркулирующих в крови Т-лимфоцитов. При местном применении суживают мелкие сосуды, тормозят процессы экссудации и этим ограничивают набухание слизистых бронхов, нередко являющееся главной причиной обструкции дыхательных путей. Они предотвращают инфильтрирование повреждённых аллергическим процессом тканей клетками воспаления (тромбоцитами, эозинофилами, нейтрофилами и моноцитами, превращающимися в тканях в макрофаги). При БА ГКС обеспечивают противоотёчный эффект, предупреждают бронхоспазм и снижают продукцию вязкой мокроты.

кандидоз ротовой полости. Необходимо тщательное полоскание рта и глотки, а при первых признаках кандидоза - нистатин;

аллергия кожи век и носа, появление розовых угрей (эти явления можно предотвратить умыванием после ингаляции);

обострение гастрита, язвенной болезни.

Ингаляционные препараты ГКС не дают быстрого эффекта, поэтому их применяют только для профилактики приступов. Беклометазон и будесонид применяют местно на слизистую оболочку полости носа также при аллергическом и вазомоторном рините. Они также эффективны при медикаментозном рините (Privinismus), возникающем после длительного (более 2-х недель) использования альфа-адреномиметиков (галазолина, нафазолина и т.д.).

Тактика назначения препаратов для поддерживающего лечения БА. Во всём мире для лечения астмы используется ступенчатая стратегия, включающая длительное противовоспалительное лечение и контроль обострений. Современное лечение основано на остановке воспалительного каскада с помощью ингаляционных кортикостероидов. В качестве терапии второй линии могут использоваться агонисты в 2 -адренорецепторов длительного действия, теофиллин и антагонисты лейкотриенов. Лечение должно осуществляться на фоне максимальной элиминации потенциальных триггер-факторов.

Кортикостероиды.

Это наиболее мощные противовоспалительные препараты для лечения астмы. Препараты характеризуются большим терапевтическим индексом. Они являются наиболее привлекательной формой профилактики астмы с точки зрения стоимость/эффективность. Для обеспечения оптимального контроля начинают с относительно высокой дозы, назначаемой в течение 4-8 недель. После этого начинают постепенно снижать дозу до выявления минимальной эффективной поддерживающей дозы. Раннее назначение ГКС может предотвратить развитие фиброза бронхов из-за неконтролируемого воспаления. Регулярное применение ингаляционных ГКС предотвращает обострение астмы и снижает скорость ухудшения функции лёгких. Основные сомнения по поводу ингаляционных ГКС связаны с системными побочными эффектами, которые включают адреналовую (надпочечниковую) супрессию, остеопороз, нарушения роста, катаракту, повышение внутриглазного давления.

Ингаляции.

При ингаляционном пути введения препараты действуют преимущественно местно и поэтому эффективны в меньших дозах и вызывают более быстрый эффект, чем при пероральном применении. Кроме того при ингаляционном применении препараты практически не вызывают системных побочных эффектов. При ингаляции только 10% от введенной дозы достигает дистальных отделов дыхательных путей. Остальная часть препарата при ингаляции оседает на слизистой оболочке полости рта, глотки, заглатывается и, почти не всасываясь, выводится с фекалиями.

При вдыхании аэрозолей ГКС 10-20% их поступает непосредственно в лёгкие, основное количество проглатывается, и, не оказывая резорбтивного действия (биодоступность составляет 10%) подвергается биотрансформации в печени. Лечение бронхиальной астмы основано на ступенчатом подходе - терапию начинают согласно ступени, соответствующей тяжести заболевания.

Ступень 1. Нерегулярное применение бронходилататоров. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости (до 1 раза в день ежедневно). При ингаляциях чаще 1 раза в сутки (или ночных симптомах) следует перейти к ступени 2, предварительно проверив, выполняет ли пациент рекомендации врача и правильно ли использует ингалятор.

Ступень 2. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости + ингаляционные ГКС в стандартной дозе (100-400 мкг 2 раза в день) или недокромил. Для достижения контроля симптомов БА в начале терапии используют высокие дозы ГКС (до 800 мкг).

Ступень 3. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости + ингаляционные ГКС в высоких дозах (800 - 2000 мкг 2 раза в день) или ингаляционные ГКС в стандартной дозе (100-400 мкг 2 раза в день) + адреностимуляторы длительного действия.

Ступень 4. Сочетание высоких доз ГКС с регулярным приёмом бронходилататоров (ингаляционные и пероральные адреномиметики длительного действия, ипратропий) + недокромил.

Ступень 5. Регулярный приём ГКС перорально. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости.

Переход на ступень вниз. Каждые 3-6 месяцев необходимо пересматривать схему лечения. При стабилизации состояния пациента возможно снижение интенсивности поддерживающей терапии. Уменьшать объём терапии следует постепенно.

Бронхиальная астма характеризуется приступами удушья и тяжёлым свистящим дыханием вследствие обструкции крупных и мелких бронхов. При БА реакция бронхов на многие стимулы (иммунологические и психологические, инфекция, физическое раздражение и физическая нагрузка) усилена. Медиаторы воспаления высвобождаются главным образом из тучных клеток. Некоторые из них находятся в клетках в виде гранул (гистамин), другие образуются после активации тучных клеток, например брадикинин и продукты метаболизма арахидоновой кислоты, образующиеся при участии липооксигеназы. Во время приступов сокращаются мышцы бронхов, возможно развитие отёка их слизистой оболочки, что ещё больше затрудняет дыхание, сгущается секрет бронхиальных желёз, в результате чего может наступить обструкция бронхов. Образование слизистой пробки затрудняет проникновение бронхорасширяющих веществ при их ингаляции и служит причиной развития дыхательной недостаточности.

• - астма, вызываемая специфическими аллергическими реакциями (экзогенная астма). Наиболее широко распространена так называемая экзогенная БА. Она встречается у лиц с аллергией на антигены, содержащиеся во вдыхаемом воздухе. При этом типе заболевания очень важно избегать контакта с аллергеном, клинически оправдана гипосенсибилизация, проводимая наряду с медикаментозным лечением.
• - астма, не связанная с аллергией. У части больных генез приступов БА не установлен. Отсутствует их чёткая связь с аллергеном.
• - астма, вызванная физической нагрузкой. У некоторых больных приступы удушья развиваются регулярно после нескольких минут физической нагрузки.
• - астма, вызванная хроническим обструктивным заболеванием лёгких.

Астма характеризуется повышенной реактивностью трахеи и бронхов в ответ на различные стимулы и сужением дыхательных путей, проходящим либо спонтанно, либо под действием терапии. Клиническими проявлениями астмы являются повторные эпизодические приступы кашля, одышки, ощущения нехватки воздуха и хрипы. В основе патогенеза астмы лежат следующие изменения дыхательных путей: спазм гладкой мускулатуры, отёк слизистой, клеточная инфильтрация и нарушение проходимости пробками из плотной слизи. Из всех этих изменений бронхоспазм является наиболее легко обратимым современными методами терапии, в то время как отёк слизистой и клеточная инфильтрация требуют продолжительного лечения противовоспалительными средствами (ингибиторы дегрануляции тучных клеток и кортикостероиды). По классической иммунологической модели, БА - это заболевание, в развитии которого основную роль играет связывание антител (Ig E) с тучными клетками слизистой оболочки дыхательных путей. При повторных контактах с антигеном его взаимодействие с антителом происходит на поверхности тучных клеток и запускает процессы высвобождения уже синтезированных медиаторов, находящихся в гранулах тучных клеток, а также синтез и высвобождение новых медиаторов. В их число входят гистамин, лейкотриены С 4 и D 4 , простагландин D 2 , факторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов. Путём диффузии медиаторы проникают вглубь стенки дыхательных путей и вызывают спазм гладких мышц, отёк, клеточную инфильтрацию, изменяют секрецию слизи. Астматический бронхоспазм возникает вследствие высвобождения медиаторов и завышенной реакции на их эффекты.

Кромолин натрий эффективен только при профилактическом применении. Он эффективно предотвращает антигенспровоцированную астму и астму физической нагрузки. Его постоянное применение позволяет снизить общий уровень реактивности бронхов. Однако он не оказывает влияния на тонус гладкой мышцы и не снимает бронхоспазм.

Фармакодинамика. Кромолин предотвращает высвобождение гистамина и лейкотриенов из сенсибилизированных клеток бронхолёгочного аппарата путём блокирования трансмембранного тока кальция, вызванного взаимодействием Ig E и антигена на поверхности тучной клетки.

Препарат более эффективен у молодых пациентов с экзогенной астмой.

БА - хроническое рецидивирующее заболевание, основным и обязательным патогенетическим условием которого является патологически изменённая реактивность бронхиального дерева, обусловленная специфическими иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими (в том числе врождёнными) механизмами, а главным симптомом - приступ удушья или астматическое состояние вследствие диффузного бронхоспазма, дискринии и отёка слизистой оболочки бронхов. Вызывать изменение реактивности (гиперреактивность) бронхов могут инфекционные аллергены (пылевые, пыльцевые, пищевые, медикаментозные), инфекционные агенты (бактерии, вирусы, грибы), механические и химические раздражители (металлическая, хлопковая, силикатная, табачная пыль, пары кислот, щелочей), физические и метеорологические факторы (изменение температуры, влажности, барометрического давления), нервно-психические факторы (стрессовые ситуации).

У больных бронхиальной астмой удушье носит экспираторный характер, беспокоит обычно по ночам, особенно при тяжёлых формах заболевания. В случае средней тяжести болезни приступы возникают под утро, или утром, когда больной встаёт с постели. При приступе удушья больные стараются сохранить состояние покоя, избегают лишних движений, принимают удобное положение, используют упор на верхние конечности. Таким образом больные фиксируют плечевой пояс и получают возможность привести в действие все вспомогательные мышцы дыхания.

Неспециализированные сведения

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, каковые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты данной группы оказывают противовоспалительное воздействие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого действием антигенов.

Вследствие этого антагонисты лейкотриеновых рецепторов используются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

Лейкотриены – это биологически активные вещества, относящиеся к числу медиаторов аллергического воспаления, каковые являются жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты при участии фермента 5-липооксигеназы.

В настоящее время идентифицированы лейкотриены ЛТА 4 . ЛТВ 4 . ЛТС 4 . Ltd 4 и ЛТЕ 4 .

Являясь медиаторами аллергии и воспаления, лейкотриены оказывают разные отрицательные эффекты на дыхательную систему и приводят к нарушению бронхиальной проводимости.

Лейкотриены индуцируют бронхоспазм, повышают проницаемость небольших сосудов, приводят к гиперсекреции слизи, инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов. Воздействие лейкотриенов на бронхи опосредовано цистеинил лейкотриеновыми рецепторами эпителия дыхательных путей.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов блокируют цистеинил лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

В следствии понижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, значительно уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное воздействие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого действием антигенов.

У больных, получающих антагонисты лейкотриеновых рецепторов, значительно уменьшается выраженность признаков бронхиальной астмы в дневное время и ночью. Прием препаратов данной группы разрешает давать предупреждение приступы бронхиальной астмы, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом.

По окончании приема вовнутрь большая концентрация зафирлукаста в плазме крови достигается через 3 ч. Одновременный прием препарата с пищей как правило снижает его биодоступность. Связывание препарата с белками плазмы (в основном с альбумином) образовывает 99%, при диапазоне концентраций 0,25-4 мкг/кожный покров. Период полувыведения зафирлукаста образовывает 10 ч. Препарат выводится в виде метаболитов с мочой (около 10%) и с калом (89%).

По окончании приема вовнутрь монтелукаст быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не воздействует на большую концентрацию препарата в плазме крови и его биодоступность в лекарственных формах жевательных пилюль и пилюль, покрытых оболочкой. У взрослых при приеме натощак пилюль, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг большая концентрация препарата в плазме крови достигается через 3 ч.

Биодоступность при приеме вовнутрь образовывает 64%. По окончании приема вовнутрь натощак препарата в лекарственной форме жевательные пилюли в дозе 5 мг большая концентрация препарата в крови у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность образовывает 73%. Связывание монтелукаста с белками плазмы крови — более 99%. Количество распределения в среднем образовывает 8-11 л. Монтелукаст деятельно метаболизируется в печени. Период полувыведения монтелукаста у здоровых взрослых образовывает от 2,7 до 5,5 ч. Клиренс — в среднем 45 мл/мин. По окончании перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой.

Фармакокинетические параметры антагонистов лейкотриеновых рецепторов

Большая концентрация

Основные показания для применения зафирлукаста:

• Профилактика приступов бронхиальной астмы.
• Поддерживающая терапия при бронхиальной астме (а также в качестве препарата первой линии при неэффективности -адреномиметиков).

Основные показания для применения монтелукаста:

• Профилактика и долгое лечение бронхиальной астмы у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше, включая:
• Предупреждение дневных и ночных признаков заболевания.
• Лечение бронхиальной астмы у больных с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.
• Предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
• Купирование дневных и ночных признаков сезонных аллергических ринитов (у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше) и постоянных аллергических ринитов (у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше).

• Гиперчувствительность к препаратам данной группы.
• Беременность.
• Лактация.
• Детский возраст до 12 лет (для зафирлукаста и зилейтона) и до 6 лет (для монтелукаста).

На фоне применения зафирлукаста вероятны следующие побочные реакции:

На фоне применения зилейтона вероятны следующие побочные реакции:

На фоне применения монтелукаста вероятны следующие побочные реакции:

• Аллергические реакции:
  • Анафилаксия.
  • Ангионевротический отек.
  • Сыпь.
  • Крапивница.
• Со стороны ЦНС:
  • Необыкновенные броские сновидения.
  • Галлюцинации.
  • Сонливость.
  • Раздражительность.
  • Возбуждение.
  • Утомляемость.
  • Бессонница.
  • Головная боль.
• Со стороны пищеварительной системы:
  • Тошнота.
  • Рвота.
  • Диспепсия.
  • Диарея.
  • Боли в животе.
• Со стороны костно-мышечной системы:
  • Артралгия.
  • Миалгия.
  • Мышечные судороги.
• Другие:
  • Подкожные кровоизлияния.
  • Сердцебиение.
  • Отеки.

С осторожностью препараты данной группы назначаются больным с нарушениями функции печени.

Препараты данной группы не предназначены для купирования приступов бронхиальной астмы.

При появлении на фоне лечения препаратами данной группы признаков нарушения функции печени направляться провести изучение активности трансаминаз печени и решить вопрос об трансформации схемы терапии.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов назначаются на протяжении беременности, в случае если ожидаемая польза для матери превышает вероятный риск для плода.

При применении зафирлукаста в один момент с варфарином рекомендуется контролировать протромбиновое время.

При одновременном применении зафирлукаста с эритромицином и теофиллином вероятно понижение уровня зафирлукаста в плазме; с ацетилсалициловой кислотой – увеличение.

При одновременном применении зафирлукаста с варфарином отмечается повышение большого протромбинового времени.

При совместном применении монтелукаста с глюкокортикостероидами отмечается аддитивный эффект.

Зилейтон потенцирует воздействие пропранолола, терфенадина, теофиллина и варфарина.

Вам это понравится:

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс средств, уменьшающих воспалительные процессы, которые имеют инфекционную или аллергическую этиологию.

Для того чтобы понимать принцип действия подобных препаратов, стоит разобраться в том, что представляют собой лейкотриены.

Лейкотриены

Являются медиаторами воспалительных процессов. По своей химической структуре они являются жирными кислотами, которые образованы арахидоновой кислотой.

Лейкотриены принимают участие в процессе развития бронхиальной астмы. Так же как и гистамин, они являются медиатором аллергических реакций немедленного типа. Гистамин способен вызвать стремительный, но кратковременный спазм бронхов, а лейкотриены вызывают отсроченный и более продолжительный спазм.

Как классифицируются антилейкотриеновые препараты?

В настоящее время классифицированы следующие лейкотриены: A 4 , B 4 , C 4 , D 4 , E 4 .

Синтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты. Она под воздействием 5-липоксигеназы переходит в лейкотриен A 4 . После этого происходит каскадная реакция, в результате которой образуются следующие лейкотриены B 4 -C 4 -D 4 -E 4 . Конечный продукт такой реакции - ЛТЕ 4 .

Установлено, что ЛТЕ 4 , D 4 , E 4 способны вызывать бронхоконстрикторный эффект, повышать секрецию слизи, могут способствовать развитию отечности, тормозить

B 4 , D 4 , E 4 имеют хемотаксическую активность, то есть могут привлекать нейтрофилы и эозинофилы в зону воспалительного процесса.

Ученые доказали, что лейкотриены продуцированы макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, которые принимают непосредственное участие в реакции воспалительного характера. Антилейкотриеновые часто применяют.

После того как клетки вступили в контакт с аллергеном и произошло охлаждение дыхательных путей либо после физической нагрузки, активируется синтез ЛТ. То есть синтез начинается, когда увеличивается осмолярность бронхиального содержимого.

Четыре группы препаратов

В настоящее время известно всего четыре группы антилейкотриеновых препаратов:

1. «Зилеутон», являющийся прямым ингибитором 5-липооксигеназы.
2. Препараты, являющиеся ингибиторами ФЛАП, предупреждающими процесс связывания данного белка с арахидоновой кислотой.
3. «Зафирлукаст», «Побилукаст», «Монтелукаст», «Пранлукаст», «Верлукаст», являющиеся антагонистами рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов.
4. Препараты, являющиеся антагонистами рецепторов лейкотриена В 4 .

Наиболее исследованными являются антилейкотриеновые препараты первой группы и средства третьей группы. Рассмотрим представителей этих групп немного подробнее.

«Зилеутон»

«Зилеутон» является обратимым ингибитором 5-липооксигеназы. Он способен угнетать процесс образования сульфидопептидных ЛТ и ЛТ В 4 . Препарат может оказывать бронхорасширяющее воздействие длительностью до пяти часов. Также он способен предупредить возникновение бронхиального спазма, который является следствием воздействия холодного воздуха или "Аспирина".

Многочисленные исследования доказывают, что «Зилеутон», назначенный пациентам, страдающим от бронхиальной астмы в течение от одного до шести месяцев, способен снизить потребность больного в ингаляции β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. Однократный прием «Зилеутона» предупреждает возникновение чихания и затрудненное носовое дыхание у тех пациентов, которые страдают аллергическим ринитом после введения аллергена назально.

Шестинедельная терапия с применением «Зилеутона» больных атопической астмой показывала значительный результат. Медики отмечают качественное понижение уровня эозинофилов и нейтрофилов. Также снижался в жидкости лаважа бронхоальвеолярного типа после теста аллергеном. Вот чем уникальны антилейкотриеновые препараты, механизм действия именно на этом основан.

«Зилеутон» характеризуется достаточно коротким сроком, в течение которого происходит его полувыведение. Это предполагает, что препарат следует принимать достаточно часто, до четырех раз в сутки. Помимо этого, «Зилеутон» способен понижать клиренс теофиллина. Это обязательно нужно учитывать, если предполагается параллельный прием теофиллина и «Зилеутона». То есть дозу первого следует снизить. Если «Зилеутон» назначается на длительный срок, то следует осуществлять контроль уровня печеночных ферментов.

Но есть антилейкотриеновые препараты нового поколения, перечень их представлен ниже.

Средства, которые являются антагонистами сульфидопептидных лейкотриенов, представляют собой высокоселективные конкуренты и обратимые блокаторы рецепторов ЛТ D 4 . К таким препаратам относятся «Пранлукаст», «Зафирлукаст», «Монтелукаст».

«Аколат» («Зафирлукаст»)

«Зафирлукаст», он же «Аколат», является наиболее изученным препаратом данной группы антилейкотриеновых веществ. Он также обладает активностью бронхорасширяющей направленности. Эффект держится довольно продолжительное время, до пяти часов. «Зафирлукаст» способен предупреждать процесс развития астматической реакции в случае ингаляции аллергеном. Его эффективность доказана и при профилактике спазма бронхов, который провоцируется холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой, поллютантами. Данный лекарственный препарат, а также препарат «Монтелукаст» способны усиливать бронхолитическую активность β2-адреномиметиков.

«Аколат» («Зафирлукаст») обладает хорошей всасываемостью, пик его концентрации в крови достигается по истечении трех часов после его приема. Период его полувыведения немного продолжительней, чем у «Зилеутона», и составляет 10 часов. Помимо этого, он не оказывает влияния на клиренс теофиллина. Принимать данный препарат следует либо за час до приема пищи, либо по истечении двух часов после него, так как еда значительно уменьшает его способность всасывания. Средство переносится пациентами довольно хорошо.

Заключение

Антилейкотриеновые препараты при аллергии можно использовать для детей, однако не ранее, чем они достигнут двухлетнего возраста. При помощи этих медикаментов у детей лечат рецидивирующий бронхит, аллергический ринит, легкую бронхиальную астму.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, которые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

В связи с этим антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

• После приема внутрь максимальная концентрация зафирлукаста в плазме крови достигается через 3 ч. Одновременный прием препарата с пищей в большинстве случаев снижает его биодоступность. Связывание препарата с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 99%, при диапазоне концентраций 0,25-4 мкг/мл. Период полувыведения зафирлукаста составляет 10 ч. Препарат выводится в виде метаболитов с мочой (около 10%) и с калом (89%).

  После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата в плазме крови и его биодоступность в лекарственных формах жевательных таблеток и таблеток, покрытых оболочкой. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 3 ч.

  Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%. После приема внутрь натощак препарата в лекарственной форме жевательные таблетки в дозе 5 мг максимальная концентрация препарата в крови у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 73%. Связывание монтелукаста с белками плазмы крови - более 99%. Объем распределения в среднем составляет 8-11 л. Монтелукаст активно метаболизируется в печени. Период полувыведения монтелукаста у здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. Клиренс - в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% - с мочой.

  Фармакокинетические параметры антагонистов лейкотриеновых рецепторов

  Препараты	Биодоступность, %	Максимальная концентрация	Связывание с белками плазмы, %	Продолжительность действия, ч	Период полувыведения, ч	Экскреция с мочой, %	Экскреция с желчью, %
  Зафирлукаст	75	3	99	12	10	10	89
  Монтелукаст
  обычные табл.	64	3	99	24	3-6	0,5	86
  жевательные табл.	73	2