Соматическаяивисцеральнаячувствительность

Сенсорные ощущения подразделяются на 3 физиологических класса: механорецептивные , температурные и болевые . Механорецептивные ощущения включают тактильные (прикосновение, давление, вибрация) и проприоцептивные (постуральные) - ощущение позы, статического положения и положения при движении.

По месту возникновения ощущений чувствительность классифицируется, как экстероцептивная (ощущения, возникающие с поверхности тела), висцеральная (ощущения, возникающие во внутренних органах) и глубокая (ощущения поступают от глубоколежащих тканей - фасций, мышц, костей).

· Соматические сенсорные сигналы передаются с большой скоростью, высокой точностью локализации и определения минимальных градаций интенсивности или изменений силы сенсорного сигнала.

· Висцеральные сигналы характеризуются более низкой скоростью проведения, менее развитой системой пространственной локализации восприятия сигнала, менее развитой системой градации силы раздражения и меньшей способностью передавать быстрые изменения сигнала.

Соматосенсорные сигналы

Тактильная чувствительность

Тактильные ощущения прикосновения, давления и вибрации относятся к раздельным видам ощущений, но воспринимаются одними и теми же рецепторами.

· Ощущение прикосновения - результат стимуляции чувствительных нервных окончаний кожи и подлежащих тканей.

· Ощущение давления возникает в результате деформации глубоких тканей.

· Вибрационное ощущение возникает в результате быстрых повторных сенсорных стимулов, наносимых на те же рецепторы, что и рецепторы, воспринимающие прикосновение и давление.

Тактильные рецепторы

Проприоцептивное чувство

Материал этого раздела см. в книге.

Пути передачи соматосенсорных сигналов

Практически вся сенсорная информация от сегментов тела (см. рис. 9–8) поступает в спинной мозг через проходящие в составе задних корешков центральные отростки чувствительных нейронов спинномозговых узлов (рис. 9–2, 9–3). Войдя в спинной мозг, центральные отростки чувствительных нейронов либо прямо направляются к продолговатому мозгу (лемнисковая система: тонкий, или нежный пучок Голля и клиновидный пучок Бурдаха), либо заканчиваются на вставочных нейронах, аксоны которых идут к таламусу в составе вентрального, или переднего и латерального, или бокового спиноталамических восходящих путей.

Рис . 9 – 2 . Спинной мозг . Вид со спинной стороны. Пояснения в тексте. Карты ядер, пластинок и путей спинного мозга см. в разделе «Ядра и проводящие пути спинного мозга» главы 13.

· Тонкий и клиновидный пучки - проводящие пути проприоцептивной и тактильной чувствительности - проходят в составе заднего канатика той же стороны спинного мозга и заканчиваются в тонком и клиновидном ядрах продолговатого мозга. Аксоны нейронов этих ядер по медиальной петле (отсюда и название - лемнисковая система) переходят на противоположную сторону и направляются к таламусу.

· Спиноталамический путь вентральный - проекционный афферентный путь, проходящий в переднем канатике противоположной стороны. Периферические отростки первых нейронов, расположенных в спинномозговых узлах, проводят тактильные и прессорные ощущения от механорецепторов кожи . Центральные отростки этих нейронов вступают через задние корешки в задние канатики, где поднимаются на 2–15 сегментов и образуют синапсы с вставочными нейронами задних рогов. Аксоны этих нейронов переходят на противоположную сторону и проходят далее в передней периферической зоне переднебоковых канатиков. Отсюда волокна пути восходят к заднелатеральному вентральному ядру таламуса вместе с латеральным спиноталамическим путём.

· Спиноталамический путь латеральный - проекционный афферентный путь, проходящий в боковом канатике. Периферическими рецепторами являются свободные нервные окончания кожи. Центральные отростки псевдоуниполярных нейронов спинномозговых узлов входят в противоположную часть спинного мозга через латеральные отделы задних корешков и, поднявшись в спинном мозге на 1–2 сегмента, образуют синапсы с нейронами роландова студенистого вещества. Аксоны этих нейронов фактически образуют латеральный спиноталамический путь. Они идут на противоположную сторону и поднимаются в латеральных отделах боковых канатиков. Спиноталамические пути проходят через ствол мозга и заканчиваются в вентро-латеральных ядрах таламуса. Это главный путь проведения болевой и температурной чувствительности .

Рис . 9 – 3 . Восходящие пути чувствительности . А . Путь от чувствительных нейронов спинномозговых узлов (первый, или первичный чувствительный нейрон) через вторые нейроны (вставочные нейроны спинного мозга или нервные клетки клиновидного и тонкого ядра продолговатого мозга) к третьим нейронам пути - таламическим. Аксоны этих нейронов направляются к коре головного мозга. Б . Расположение нейронов, передающих разные модальности, в пластинах (римские цифры) спинного мозга.

Задний канатик состоит из толстых миелиновых нервных волокон, проводящих сигналы со скоростью от 30 до 110 м/с; спиноталамические пути состоят из тонких миелиновых волокон, проводящих ПД со скоростью от нескольких метров до 40 м/с.

Соматосенсорная кора

Материал этого раздела см. в книге.

Обработка сигналов в восходяЩих проекционных путях

Материал этого раздела см. в книге.

Болевая чувствительность

Боль - неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения. Боль для организма является защитным сигнальным механизмом и может возникнуть в любой ткани, где появились признаки повреждения. Боль подразделяют на быструю и медленную, острую и хроническую.

· Быстрая боль ощущается через 0,1 сек после нанесения болевого стимула. Быструю боль описывают под многими наименованиями: режущая, колющая, острая, электрическая и др. От болевых рецепторов в спинной мозг болевые сигналы передаются по волокнам небольшого диаметра A d со скоростью от 6 до 30 м/с.

· Медленная боль возникает в течение 1 сек и более, а затем медленно нарастает в течение многих секунд или минут (например, медленная жгучая, тупая, пульсирующая, распирающая, хроническая боль). Боль медленного хронического типа передаётся по С‑волокнам со скоростью от 0,5 до 2 м/с.

Существование двойной системы передачи болевых сигналов приводит к тому, что сильное резкое раздражение часто вызывает двойное болевое ощущение. Быстрая боль передаётся немедленно, а через секунду или чуть позже передаётся медленная боль.

Рецепция боли

Боль вызывают многие факторы: механические, температурные и химические болевые стимулы. Быструю боль порождают преимущественно механические и температурные стимулы, медленную - все виды стимулов. Некоторые вещества известны как химические стимуляторы боли: , ионы калия, молочная кислота, протеолитические ферменты. Простагландины повышают чувствительность болевых окончаний, но сами непосредственно не возбуждают их. Болевыми рецепторами (ноцицепторы ) являются свободные нервные окончания (см. рис. 8–1А). Они широко распространены в поверхностных слоях кожи, надкостнице, суставах, стенке артерий. В других глубоких тканях свободных нервных окончаний меньше, но обширные тканевые повреждения могут вызвать боль практически во всех областях организма. Болевые рецепторы практически не адаптируются.

· Действие химических стимулов , вызывающих боль, проявляется при инъекции экстракта из повреждённой ткани в нормальный участок кожи. В экстракте обнаруживаются все описанные выше химические факторы, вызывающие боль. Наиболее сильную боль вызывает , что позволило считать его основной причиной появления боли при повреждении ткани. Кроме того, интенсивность болевых ощущений коррелирует с локальным увеличением ионов калия и повышением активности протеолитических ферментов. Появление боли в этом случае объясняется прямым влиянием протеолитических ферментов на нервные окончания и повышением мембранной проницаемости для K + , что и является непосредственной причиной появления боли.

· Тканевая ишемия , возникающая при прекращении кровообращения в ткани, через несколько минут вызывает сильные болезненные ощущения. Замечено, что чем выше обмен в ткани, тем быстрее появляется боль при нарушении кровотока. Например, наложение манжетки на верхнюю конечность и накачивание воздуха до полного прекращения кровотока вызывает в работающей мышце появление боли через 15–20 сек. В этих же условиях в неработающей мышце боль возникает несколько минут спустя.

· Молочная кислота . Возможной причиной возникновения боли во время ишемии является накопление больших количеств молочной кислоты, но не менее вероятно, что в ткани образуются другие химические факторы (например, и протеолитические ферменты) и именно последние стимулируют болевые нервные окончания.

· Мышечный спазм приводит к появлению боли, лежащей в основе многих клинических болевых синдромов. Причиной возникновения боли может быть непосредственное воздействие спазма на механочувствительные болевые рецепторы мышц. Вероятнее, что причиной возникновения боли является непрямой эффект спазма мышц, сдавливающего кровеносные сосуды и вызывающего ишемию. Наконец, спазм увеличивает скорость обменных процессов в мышечной ткани, создавая условия для увеличения эффекта действия ишемии и выделения веществ, индуцирующих боль.

· Болевые рецепторы практически не адаптируются . В ряде случаев возбуждение болевых рецепторов не только не уменьшается, но и продолжает прогрессивно нарастать (например, в виде тупой распирающей боли). Повышение чувствительности болевых рецепторов называется гипералгезией . Понижение порога болевой чувствительности обнаруживается при длительной температурной стимуляции. Отсутствие адаптационной способности у ноцицепторов не позволяет субъекту забывать о вредоносном воздействии болевых стимулов на ткани его тела.

Передача болевых сигналов

Быстрой и медленной боли соответствуют собственные нервные пути проведения: путь проведения быстрой боли и путь проведения медленной хронической боли .

Проведение быстрой боли

Проведение быстрой боли (рис. 9–7А) от рецепторов осуществляют волокна типа Ad , вступающие в спинной мозг по задним корешкам и синаптически контактирующими с нейронами заднего рога этой же стороны. После образования синапсов с нейронами второго порядка на этой же стороне нервные волокна переходят на противоположную сторону и поднимаются вверх к мозговому стволу в составе спиноталамического тракта в переднебоковых канатиках. В стволе мозга часть волокон синаптически контактирует с нейронами ретикулярной формации, основная же масса волокон проходит к таламусу, оканчиваясь в вентро-базальном комплексе вместе с волокнами лемнисковой системы, несущими тактильную чувствительность. Небольшая часть волокон оканчивается в задних ядрах таламуса. Из этих таламических областей сигналы передаются в другие базальные структуры мозга и в соматосенсорную кору (рис. 9–7А).

Рис . 9 – 7 . Пути передачи болевой чувствительности (А ) и антиноцицептивная система (Б ).

· Локализация быстрой боли в различных частях тела более чёткая, чем медленной хронической боли.

· Передача болевых импульсов (рис. 9–7Б, 9–8). Глутамат и участвует в передаче болевых стимулов в качестве возбуждающего нейромедиатора в синапсах между центральными отростками чувствительных нейронов спинномозгового узла и перикарионами нейронов спиноталамического пути. Блокирование секреции вещества Р и снятие болевых ощущений реализуются через рецепторы опиоидных пептидов, встроенных в мембрану терминали центрального отростка чувствительного нейрона (пример феномена пресинаптического торможения). Источник опиоидного пептида - вставочный нейрон.

Рис . 9–8 . Путь проведения болевых импульсов (стрелки). Вещество Р передаёт возбуждение с центрального отростка чувствительного нейрона на нейрон спиноталамического тракта. Через опиоидные рецепторы энкефалин из вставочного нейрона тормозит секрецию вещества Р из чувствительного нейрона и проведение болевых сигналов. [ 11 ].

Проведение медленной хронической боли

Центральные отростки чувствительных нейронов оканчиваются на нейронах пластин II и III. Длинные аксоны вторых нейронов переходят на другую сторону спинного мозга и в составе переднебокового канатика поднимаются в головной мозг. Эти волокна, проводящие сигналы медленной хронической боли в составе палеоспиноталамического тракта, имеют обширные синаптические связи в стволе мозга, оканчиваясь в ретикулярных ядрах продолговатого мозга, моста и среднего мозга, в таламусе, в области покрышки и в сером веществе, окружающем сильвиев водопровод. Из мозгового ствола болевые сигналы поступают к внутрипластинчатым и вентролатеральным ядрам таламуса, гипоталамусу и другим структурам основания мозга (рис. 9–7Б).

· Локализация медленной хронической боли . Медленная хроническая боль локализуется не в отдельных точках тела, а в его больших частях, таких как рука, нога, спина и т.д. Это объясняется полисинаптическими, диффузными связями путей, проводящих медленную боль.

· Центральная оценка медленной боли . Полное удаление соматосенсорной коры у животных не нарушает у них способности ощущать боль. Следовательно, болевые импульсы, входящие в мозг через ретикулярную формацию мозгового ствола, таламус и другие нижележащие центры, могут вызывать осознанное восприятие боли. Соматосенсорная кора участвует в оценке качества боли.

· Нейромедиатор медленной боли в окончаниях C‑волокон - . Болевые волокна типа C, входящие в спинной мозг, в своих окончаниях выделяют нейромедиаторы глутамат и вещество P. Глутамат действует в течение нескольких миллисекунд. Вещество P выделяется медленнее, его действующая концентрация достигается в течение секунд и даже минут.

Система подавления боли

Организм человека не только ощущает и определяет силу и качество болевых сигналов, но и способен понижать и даже подавлять активность болевых систем. Диапазон индивидуальной реакции на боль необыкновенно широк, и ответная реакция на боль в немалой степени зависит от способности мозга подавлять поступающие в нервную систему болевые сигналы при помощи антиноцицептивной (аналгезирующая, антиболевая) системы. Антиноцицептивная система (рис. 9–7Б) состоит из трёх основных компонентов.

1 . Комплекс торможения боли , расположенный в задних рогах спинного мозга. Здесь боль блокируется до того, как она достигнет воспринимающих отделов мозга.

2 . Большое ядро шва , расположенное по срединной линии между мостом и продолговатым мозгом; ретикулярное парагигантоклеточное ядро , расположенное в боковом отделе продолговатого мозга. Из этих ядер сигналы поступают по заднебоковым столбам в спинной мозг.

3 . Околоводопроводное серое вещество и перивентрикулярная область среднего мозга и верхнего отдела моста, окружающие сильвиев водопровод и частично третий и четвёртый желудочки. Нейроны из этих аналгезирующих областей посылают сигналы к большому ядру шва и ретикулярному парагигантоклеточному ядру.

Электрическая стимуляция околоводопроводного серого вещества или большого ядра шва почти полностью подавляет болевые сигналы, идущие через задние корешки спинного мозга. В свою очередь, стимуляция вышележащих структур мозга возбуждает перивентрикулярные ядра и переднемозговой медиальный пучок гипоталамуса и тем самым вызывает аналгезирующий эффект.

· Нейромедиаторы антиноцицептивной системы . Медиаторами, выделяющимися в окончаниях нервных волокон обезболивающей системы, являются и. Различные отделы аналгезирующей системы чувствительны к морфину, опиатам и опиоидам (b -эндорфину, энкефалинам, динорфину). В частности, энкефалины и динорфин были найдены в структурах аналгезирующей системы мозгового ствола и спинного мозга.

С нейронами большого ядра шва образуют синапсы нервные волокна, содержащие. Аксоны этих нейронов заканчиваются в задних рогах спинного мозга и выделяют из своих окончаний. Серотонин, в свою очередь, возбуждает энкефалинергические нейроны задних рогов спинного мозга (рис. 9–8). Энкефалин вызывает пресинаптическое торможение и постсинаптическое торможение в области синапсов болевых волокон типов C и A d в задних рогах спинного мозга. Предполагается, что пресинаптическое торможение возникает в результате блокады кальциевых каналов в мембране нервных окончаний.

Центральное торможение и отвлекающее раздражение

· С позиций активации противоболевой системы находит объяснение хорошо известный факт забывания боли раненым во время боя (стресс-аналгезия), и известное многим из личного опыта снижение боли при поглаживании или вибрации повреждённого участка тела.

· Стимуляция электрическим вибратором болевого места также приводит к некоторому облегчению боли. Акупунктура используется более 4000 лет для предотвращения или облегчения боли, а в ряде случаев под иглоукалыванием проводятся большие хирургические операции.

· Торможением болевых сигналов в центральных сенсорных путях можно объяснить и эффективность отвлекающего раздражения, применяемого при стимуляции кожи в области воспаления внутреннего органа. Так, горчичники и перцовые пластыри работают по этому принципу.

Отражённая боль

Раздражение внутренних органов часто вызывает боль, которая ощущается не только во внутренних органах, но и в некоторых соматических структурах, находящихся достаточно далеко от места вызова боли. Такая боль называется отражённой (иррадиирующей).

Наиболее известным примером отражённой боли является сердечная боль, иррадиирующая в левую руку. Однако будущий врач должен знать, что участки отражения боли не являются стереотипными, а необычные области отражения наблюдаются довольно часто. Сердечная боль, например, может быть чисто абдоминальной, она может иррадиировать в правую руку и даже в шею.

Правило дерматомеров . Афферентные волокна от кожи, мышц, суставов и внутренних органов входят в спинной мозг по задним корешкам в определённом пространственном порядке. Кожные афферентные волокна каждого заднего корешка иннервируют ограниченную область кожи, называемую дерматомером (рис. 9–9). Отражённая боль обычно возникает в структурах, развивающихся из одного и того же эмбрионального сегмента, или дерматомера. Этот принцип называется «правилом дерматомера». Например, сердце и левая рука имеют одну и ту же сегментарную природу, а яичко мигрировало со своим нервным снабжением из урогенитального валика, из которого возникли почки и мочеточники. Поэтому не удивительно, что боль, возникшая в мочеточниках или почках, иррадиирует в яичко.

Рис . 9 – 9 . Дерматомеры

Конвергенция и облегчение в механизме возникновения отражённой боли

В развитии отражённой боли принимают участие не только висцеральные и соматические нервы, входящие в нервную систему на одном сегментарном уровне, но и большое количество сенсорных нервных волокон, проходящих в составе спиноталамических путей. Это создаёт условия для конвергенции периферических афферентных волокон на таламических нейронах, т.е. соматические и висцеральные афференты конвергируют на одних и тех же нейронах (рис. 9–10).

· Теория конвергенции . Большая скорость, постоянство и частота информация о соматической боли способствует закреплению мозгом информации о том, что сигналы, поступающие в соответствующие нервные пути, вызваны болевыми стимулами в определённых соматических областях тела. Когда те же нервные пути возбуждаются активностью висцеральных болевых афферентных волокон, то сигнал, достигающий мозга, не дифференцируется, и боль проецируется на соматическую область тела.

· Теория облегчения . Другая теория происхождения отражённой боли (так называемая теория облегчения) основывается на предположении, что импульсация от внутренних органов понижает порог спиноталамических нейронов к воздействиям афферентных болевых сигналов из соматических областей . В условиях облегчения даже минимальная болевая активность из соматической области проходит в мозг.

Рис . 9 – 10 . Отражённая боль

Если конвергенция - единственное объяснение происхождения отражённой боли, то местная анестезия области отражённой боли не должна оказывать никакого влияния на боль. С другой стороны, если подпороговые облегчающие влияния участвуют в возникновении отражённой боли, то боль должна исчезнуть. Действие местной анестезии на область отражённой боли варьирует. Тяжелая боль обычно не проходит, боль умеренная может полностью прекращаться. Следовательно, оба фактора - конвергенция и облегчение - участвуют в возникновении отражённой боли.

Необычная и продолжительная боль

У некоторых людей повреждение и болезнетворный процесс, травмирующий периферические нервы, вызывает тяжёлое, истощающее и ненормально устойчивое болевое ощущение.

· Гипералгезия , при которой стимулы, ведущие обычно к умеренному чувству боли, вызывают тяжелую, длительную боль.

· Каузалгия - стойкое ощущение жжения, развивающееся обычно после сосудистого поражения чувствительных волокон периферического нерва.

· Аллодиния - болевые ощущения, при которых нейтральные стимулы (например, лёгкое дуновение ветра или касание одежды причиняют интенсивную боль).

· Гиперпатия - болевое ощущение, при котором болевой порог повышен, но при его достижении вспыхивает интенсивная, жгучая боль.

· Фантомная боль представляет собой болевое ощущение в отсутствующей конечности.

Причины этих болевых синдромов окончательно не установлены, но известно, что эти виды боли не уменьшаются при местной анестезии или перерезке нерва. Экспериментальные исследования указывают на то, что повреждение нерва приводит к интенсивному разрастанию и ветвлению норадренергических нервных волокон в чувствительных ганглиях, откуда выходят задние корешки по направлению к повреждённой области. По-видимому, симпатические разряды способствуют появлению необычных болевых сигналов. Таким образом, на периферии возникает замкнутый круг. Относящиеся к нему повреждённые нервные волокна стимулируются норадреналином на уровне задних корешков. a -Адренергическая блокада уменьшает болевые каузалгические ощущения.

Таламический синдром . Спонтанная боль может возникать на уровне таламуса. При таламическом синдроме имеется повреждение задних таламических ядер, обычно вызываемое закупоркой ветвей задней мозговой артерии. Пациенты с этим синдромом имеют приступы продолжительных и тяжелых, исключительно неприятных болей, возникающих спонтанно или в ответ на различные сенсорные стимулы.

Боль можно снять применением адекватных доз анальгетиков, но это происходит не во всех случаях. Для смягчения непереносимых болей используется метод хронического раздражения дорсальных корешков имплантированными электродами. Электроды соединены с портативным стимулятором, и пациент может сам себя стимулировать в необходимых случаях. Облегчение от боли достигается, по всей видимости, антидромным проведением импульсов через коллатерали к антиболевой системе задних корешков. Самостимуляция околоводопроводного серого вещества также помогает уменьшить нестерпимые боли, вероятно, за счёт выделения .

Висцеральная боль

В практической медицине боль, возникающая во внутренних органах, является важным симптомом воспаления, инфекционных болезней и других нарушений. Любой стимул, который чрезмерно возбуждает нервные окончания во внутренних органах, вызывает боль. К ним относятся ишемия висцеральной ткани, химическое повреждение поверхности внутренних органов, спазм гладкой мускулатуры полых органов, растяжение полых органов и растяжение связочного аппарата. Все виды висцеральной боли передаются через болевые нервные волокна, проходящие в составе вегетативных нервов, преимущественно симпатических. Болевые волокна представлены тонкими C‑волокнами, проводящими хроническую боль.

Причины висцеральной боли

· Ишемия вызывает боль в результате образования кислых продуктов метаболизма и продуктов распада тканей, а также и протеолитических ферментов, раздражающих болевые нервные окончания.

· Спазм полых органов (таких как участок кишки, мочеточника, жёлчного пузыря, жёлчных протоков и др.) вызывает механическое раздражение болевых рецепторов. Иногда механическое раздражение комбинируется с ишемией, вызванной спазмом. Часто болевые ощущения из спазмированного органа приобретают форму острейшего спазматического приступа, нарастающего до определённой степени, а затем постепенно убывающего.

· Химическое раздражение может возникать в тех случаях, когда повреждающие вещества поступают из ЖКТ в брюшную полость. Попадание желудочного сока в брюшную полость охватывает обширную зону раздражения болевых рецепторов и порождает нестерпимо острую боль.

· Перерастяжение полых органов раздражает механически болевые рецепторы и нарушает кровоток в стенке органа.

Головная боль

Головная боль является разновидностью отражённой боли, воспринимаемой как болевое ощущение, возникающее на поверхности головы. Многие виды болей возникают от болевых стимулов внутри черепа, другие - от раздражителей, расположенных снаружи черепа.

Головные боли внутричерепного происхождения

· Чувствительные к боли области внутри черепа . Сам мозг полностью лишен болевой чувствительности. Даже разрез или электрическая стимуляция сенсорной области коры только случайно могут вызвать боль. Вместо боли в областях, представленных в соматосенсорной зоне коры, возникают ощущения лёгкого покалывания - парестезии. Следовательно, вряд ли большинство головных болей вызвано повреждениями паренхимы мозга.

· Давление на венозные синусы , окружающие мозг, повреждение мозжечкового намёта или растяжение твёрдой мозговой оболочки в области основания мозга могут вызывать интенсивные боли, определяемые как головная боль. Все виды травматизации (раздавливание, растяжение, скручивание сосудов мозговых оболочек) вызывают головную боль. Особенно чувствительны структуры средней мозговой артерии.

· Менингеальные боли - наиболее тяжёлый вид головных болей, возникающих при воспалительных процессах мозговых оболочек и отражающихся по всей поверхности головы.

· Боли при снижении давления в спинномозговой жидкости возникают из–за уменьшения количества жидкости и растягивания весом самого мозга мозговых оболочек.

· Боль при мигрени возникает в результате спастических сосудистых реакций. Считают, что мигрень появляется в результате длительных эмоций или напряжения, вызывающих спазм некоторых артериальных сосудов головы, включающих и сосуды, снабжающие мозг. В результате ишемии, вызванной спазмом, наступает потеря тонуса сосудистой стенки длительностью от 24 до 48 час. Пульсовые колебания АД более интенсивно растягивают расслабленные атоничные сосудистые стенки артерий, и это перерастяжение стенок артерий, включая и экстракраниальные (например, височные артерии) приводит к приступу головной боли.

Происхождение мигрени объясняют также эмоциональными отклонениями, приводящими к распространяющейся корковой депрессии. Депрессия вызывает локальное накопление ионов калия в ткани мозга, инициирующее сосудистый спазм.

· Алкогольная боль вызвана прямым токсическим раздражающим действием ацетальдегида на мозговые оболочки.

Головные боли внечерепного происхождения

· Головные боли в результате мышечного спазма возникают при эмоциональном напряжении многих мышц, прикреплённых к черепу и плечевому поясу. Боль отражается по поверхности головы и напоминает внутричерепную боль.

· Головные боли при раздражении носовой полости и придаточных пазух носа не обладают большой интенсивностью и отражаются на фронтальной поверхности головы.

· Головные боли при нарушениях функции глаз могут возникать при сильных сокращениях ресничной мышцы, при попытках добиться лучшего видения. Это может вызывать рефлекторный спазм лицевых и наружных глазных мышц и появление головной боли. Второй вид боли может наблюдаться при «ожогах» сетчатки ультрафиолетовым излучением, а также при раздражении конъюнктивы.

Ярослав Алексеевич Андреев - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов отдела молекулярной нейробиологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. Научные интересы связаны с поиском и характеристикой модуляторов болевых рецепторов.

Юлия Александровна Логашина - младший научный сотрудник той же лаборатории. Занимается поиском и характеристикой новых лигандов TRPA1 рецептора.

Ксения Игоревна Лубова - студентка биологического факультета Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова. Изучает TRP рецепторы и их модуляторы.

Александр Александрович Василевский - кандидат химических наук, руководитель группы молекулярных инструментов для нейробиологии отдела молекулярной нейробиологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. Специалист в области ионных каналов и природных токсинов.

Сергей Александрович Козлов - доктор химических наук, руководитель лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов того же отдела. Область научных интересов - белковые рецепторы в нервной системе и их лиганды.

Говорят, что жизнь - это боль. Хотя в этой фразе содержится нечто негативное, связанное с неприятными ощущениями, переживаниями или даже тяжелыми страданиями, не стоит забывать, что боль (ноцицепция) предупреждает нас об опасности - сигнализирует о нарушениях в организме, который немедленно принимается их устранять. Вместе с тем существует и боль, которая приносит только мучения.

Основная причина появления такой боли - сбои в передаче болевых сигналов (нервных импульсов) от чувствительных нейронов к головному мозгу, который и формирует неприятные ощущения. Когда воздействие неопасных стимулов распознающие нейроны расценивают как опасное, развивается состояние, которое называется гиперчувствительностью. И это не всегда плохо, так как в нужный момент она играет важную роль в процессе выздоровления и восстановления организма. Однако бывает и так, что реального повода нет, а гиперчувствительность ведет к изнурительной хронической боли. В таком случае самые обычные безобидные стимулы (легкое прикосновение или тепло) вызывают аллодинию (от греч. άλλος - другой и οδύνη - мучение), а болезненные стимулы - боль еще большей интенсивности, гиперальгезию (от греч. ὑπέρ - сверх- и ἄλγος - боль). Часто аномально интенсивная и нередко хроническая боль, которая изматывает и физиологически, и психологически, а также затрудняет выздоровление, возникает в результате таких заболеваний, как артрит, опоясывающий лишай, СПИД, рак костей и др.

Прежде чем винить в аномалиях чувствительные нейроны (ноцицепторы), которые воспринимают, анализируют и передают болевые сигналы, разберемся, как они работают в здоровом организме и что происходит при патологиях.

Почему так больно?

Биологическая функция ноцицепторов состоит не только в регистрации раздражителя и сообщении об этом нашему мозгу, но и в восприятии сигналов от ближайших соседей. Нейроны окружены другими клетками организма и межклеточной средой, за сохранность и правильное функционирование которых отвечает наша нервная система. Поэтому у ноцицепторов имеется множество молекулярных сенсоров (или рецепторов), настроенных на распознавание химических раздражителей, изменения состава и свойств межклеточной среды, выброса сигнальных молекул из близлежащих клеток. Нейрон самостоятельно «вычисляет» вклад каждого такого молекулярного сенсора по силе и длительности стимуляции, и, если стимулы расцениваются как нежелательные, сигнализирует об этом - и нам становится больно; это «нормальная» физиологическая боль (ноцицепция). Патологическая боль возникает как в случае гибели нейронов при повреждении проводящей сети периферической или центральной нервной системы, так и при ошибочной работе самих нейронов, а ошибаются они из-за неправильной работы их сенсоров.

Болевые сенсоры (или рецепторы) - это мембранные белки, которые распознают физическое или химическое воздействие на мембрану нейрона. При этом они являются катион-селективными ионными каналами, то есть обеспечивают проведение положительно заряженных ионов (натрия, калия, кальция) через клеточную мембрану. Активация рецепторов приводит к открытию катионных каналов и возбуждению чувствительных нейронов - возникновению нервного импульса. Подробнее о наиболее изученных болевых рецепторах мы расскажем ниже.

Что происходит, когда, предположим, человек по неосторожности обжег руку горячим предметом? Такое опасное температурное воздействие регистрируют рецепторы, которые располагаются в мембране ноцицептора. Они мгновенно распознают сильную стимуляцию и передают импульс в центральную нервную систему. На столь сильное возбуждение мозг незамедлительно реагирует, и мы рефлекторно отдергиваем руку от горячего предмета. Интересно, что те же сенсоры реагируют на капсаицин - активное вещество жгучего перца, вызывающего «пожар» во рту.

За распознавание ряда опасных химических воздействий отвечают другие рецепторы, которые воспринимают стимулы только с внутриклеточной стороны, поэтому для их активации опасные вещества должны не только проникнуть через кожу, но и попасть внутрь нейрона, «пробравшись» через липидную биомембрану. Если химический ожог вызван кислотой, то работать будет именно тот рецептор, который чувствителен к изменению кислотности среды, и тоже даст сильный ответ, как только кислота достигнет нейрона.

Руку мы отдернули, но за время контакта с горячей поверхностью часть наших клеток погибла, и в ответ на повреждение ткани у нас начинает развиваться воспалительный процесс. В этом тоже принимает участие наша нервная система. Из поврежденных клеток через разорванные цитоплазматические мембраны во внеклеточную среду начинают выделяться характерные для внутриклеточной среды молекулы, в частности аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). На этот случай в нейронах тоже есть свой рецептор, который активируется молекулами АТФ и сигнализирует о том, что рядом с ним произошла гибель клеток и требуется их восстановление. Дело в том, что АТФ, как известно еще со школы, - основная энергетическая молекула организма, и такая «ценность» редко оказывается в межклеточной среде.

Нейрон не просто сигнализирует, он выбрасывает во внеклеточную среду особые биологически активные соединения, медиаторы воспаления, что приводит к длительному развитию нейрогенного воспаления - расширению сосудов и привлечению клеток иммунной системы. Пока идет процесс регенерации и в среде присутствуют медиаторы воспаления, сенсорные нейроны посылают сигнал в центральную нервную систему, где он тоже воспринимается как боль, но уже не такая сильная. Так как поврежденная ткань нуждается в защите, чувствительность нейронов к внешним воздействиям повышается, и даже незначительное механическое или тепловое воздействие будет вызывать сильную болевую реакцию. Это и есть «полезная» гиперчувствительность.

Почти все знают, что к поврежденной ткани рекомендуется приложить холод, чтобы облегчить боль и уменьшить воспаление. В этом эффекте также задействованы нейрональные рецепторы. Главный рецептор «по холоду» - ментоловый (помните «мятный» холодок?) - находится не в тех же нейронах, где располагается «тепловой», а потому ощущения холода и жары передаются различными чувствительными волокнами. Оказывается, информация от разных ноцицепторов «суммируется» в спинном мозгу, сигнал от горячего воздействия корректируется с учетом сигнала от холодного, и именно поэтому приложенный кусочек льда может унять сильную боль.

Описанная схема развития боли сильно упрощена (рис. 1). На самом деле, чтобы разобраться в деталях ноцицепции, ученые исследуют каждый рецептор отдельно в изолированных условиях. Эксперименты проводят на клеточных линиях, в которые методами генной инженерии встраивают гены определенных рецепторов. Расскажем немного об изучении и функциях нескольких наиболее важных болевых рецепторов. Как оказалось, они не всегда ориентированы на распознавание и генерацию болевого сигнала, но вовлечены в регуляцию многих других процессов, поэтому умение корректировать их работу различными лекарственными препаратами поможет лечить разнообразные болезни (рис. 2).

Рецепторы температуры и химических раздражителей

Очень часто в развитии боли и воспаления играют роль чувствительные нейроны, которые отвечают за восприятие высокой температуры. Еще в середине XX века обнаружили, что большие дозы капсаицина вызывают у экспериментальных животных новый тип обезболивания (анальгезии) . После введения капсаицина вначале наблюдается характерная поведенческая реакция, вызванная болью, но затем наступает длительный период потери чувствительности к ряду внешних стимулов. Животные в таком состоянии нормально реагируют на мягкое механическое раздражение, но утрачивают реакцию на многие болевые стимулы, и у них не развивается нейрогенное воспаление. Таким образом, нейроны, отвечающие за восприятие высокой температуры, также отвечают за восприятие химических раздражителей и нейрогенный компонент воспалительного ответа . Стало очевидно, что рецептор, который реагирует на воздействие температуры и капсаицина, может оказаться полезной мишенью для поиска средств, направленных на лечение воспаления и боли . В конце ХХ в. этот рецептор был охарактеризован на молекулярном уровне и назван TRPV1 (от англ. transient receptor potential channel vanilloid family member 1 - первый представитель ванилоидного семейства рецепторов переменного рецепторного потенциала), или проще - ванилоидный рецептор 1 (рис. 3) . Название «ванилоидные рецепторы» дано не случайно: TRPV1 и другие представители семейства активируются химическими соединениями, содержащими ванилиновую группу (например, капсаицином). Установлено, что TRPV1 - катион-селективный ионный канал, который активируется различными стимулами (температурой выше 43°C, низким рН, капсаицином), а кроме того, его активность регулируется медиаторами воспаления, правда, не напрямую, а через внутриклеточных посредников. Мыши, нокаутные по гену TRPV1 (то есть такие, у которых ген этого рецептора отсутствует или поврежден так, что не работает), значительно медленнее реагируют на тепло, и у них почти не появляется тепловая гиперчувствительность при воспалении . TRPV1 играет важную роль в ряде патологических состояний: при болях, вызванных воспалительным процессом, при онкологических, нейропатических и висцеральных болях, а также при заболеваниях дыхательных путей, панкреатите и мигрени.

Исследования TRPV1 привели к интенсивному изучению подобных рецепторов. Так, был обнаружен еще один ванилоидный рецептор - TRPV3. Интересно, что он реагирует как на приятное тепло, так и на болезненный жар: активность TRPV3 регистрируется при температуре выше 33°C, причем его ответ сильнее на более высокую температуру и возрастает при повторяющейся тепловой стимуляции. Помимо температуры, этот рецептор также активируется камфорой, едкими экстрактами тимьяна, орегано и гвоздики. TRPV3 - еще один кандидат на роль участника в болевой гиперчувствительности, его активность регулируется медиаторами воспаления. Наконец, он напрямую активируется оксидом азота II (NO) - вторичным мессенджером, обеспечивающим увеличение чувствительности нейронов к стимуляции. Также следует отметить наличие TRPV3 в клетках кожи кератиноцитах, где его активация приводит к выбросу воспалительного медиатора интерлейкина-1, что подчеркивает важную роль этого рецептора в воспалительных заболеваниях кожи .

TRP-рецепторы - тетрамеры (рис. 3), то есть образованы четырьмя полипептидными цепочками. При этом могут собираться как гомомеры, то есть рецепторы, сформированные одинаковыми цепочками (например, TRPV1 или TRPV3, описанные выше), так и гетеромеры из разных цепей. Гетеромерные рецепторы (например, построенные из цепочек TRPV1 и TRPV3) обладают различной чувствительностью к тепловым стимулам, пороговая температура их активации лежит между значениями, пороговыми для гомомерных рецепторов.

Интересна история открытия холодового рецептора TRPM8 (здесь «M» означает «меластатин», что указывает на функцию рецепторов этого семейства в меланоцитах - клетках кожи, ответственных за пигментацию). Вначале был обнаружен кодирующий его ген, активность которого повышалась при раке простаты и некоторых других онкологических заболеваниях . Много позже была показана способность TRPM8 реагировать на ментол (компонент мяты) и ряд других «освежающих» веществ, а также на понижение температуры (ниже 26°С). Теперь этот рецептор считается основным сенсором холода в нервной системе . Исследования выявили, что TRPM8 отвечает за широкий диапазон восприятия холодовых стимулов - от приятной прохлады до болезненного холода и холодовой гиперчувствительности. Такое разнообразие функций объясняется существованием нескольких субпопуляций чувствительных нейронов, которые используют TRPM8 как многофункциональный сенсор холода, настроенный на определенную температуру при участии внутриклеточных сигнальных систем.

Самый непонятный и очень важный рецептор TRPA1 (здесь «A» означает «анкирин», что указывает на наличие в структуре рецепторов этого семейства большого числа «анкириновых повторов», особых белковых элементов) находят в чувствительных нейронах кожи, клетках эпителия кишечника, легких и мочевого пузыря, причем TRPA1 часто соседствует с TRPV1 . Вещества, активирующие TRPA1, вызывают жжение, механическую и термическую гиперчувствительность, а также нейрогенное воспаление. Гиперэкспрессия гена, кодирующего TRPA1, ведет к возникновению хронического кожного зуда и аллергического дерматита. Наследственное заболевание «синдром эпизодической боли», которое характеризуется неожиданно возникающей изнурительной болью при голодании или физической нагрузке, связано с мутацией в этом рецепторе, приводящей к его избыточной активности .

Основная функция TRPA1 - распознавание химических и воспалительных агентов, и их ассортимент столь велик, что с правильной работой этого рецептора связаны почти все жизненные процессы нашего организма. В дыхательной системе он распознает летучие вредные вещества: слезоточивый газ, озон, альдегиды (акролеин, компоненты корицы), сераорганические соединения (жгучие компоненты горчицы, лука и чеснока), вызывая кашель, чихание и образование слизи. В кишечнике TRPA1 регистрирует присутствие воспалительных агентов. Гиперактивность мочевого пузыря при диабете вызвана активацией этого рецептора акролеином, который накапливается в моче. Выявлено участие TRPA1 в возникновении мигрени под влиянием сигаретного дыма и формальдегида у некоторых людей .

Воздействие на рецепторы чувствительных нейронов, участвующие в восприятии температуры, с помощью лекарственных средств приводит к облегчению боли и воспаления. Именно так, не зная о молекулярных мишенях, народная медицина в разное время применяла настойки перца (TRPV1), горчицы (TRPA1), мяты (TRPM8) и гвоздики (TRPV3) для лечения ряда воспалительных заболеваний.

Пуриновые рецепторы

Мы уже упоминали, что организму очень важно знать о повреждении тканей. При травмах, когда нарушается целостность органов и происходит гибель клеток, при ишемии или воспалении в межклеточное пространство попадают молекулы АТФ. Этот кофермент множества реакций обеспечивает энергией многие процессы в клетке; он слишком ценен для функционирования клеток, поэтому редко выбрасывается за их пределы. Восприятие повышения локальной концентрации АТФ осуществляют пуринергические рецепторы (P2X), являющиеся катион-селективными ионными каналами, они запускают болевой ответ, возникающий вследствие разрушения тканей, деформации органов и развития опухолей . Для чувствительных нейронов характерны подтипы P2X2 и P2X3, важная роль последнего в развитии боли при воспалении показана в исследованиях на нокаутных мышах. Также известно, что P2X-рецепторы имеют принципиальное значение для многих физиологических процессов, таких как регуляция тонуса сосудов, вкусовая рецепция и т.д.

Рецепторы кислоты

Для регистрации кислотности во многих типах клеток нервной системы присутствуют так называемые кислоточувствительные ионные каналы (acid-sensing ion channels , ASIC). Считается, что они осуществляют передачу сигнала, связанного с локальным изменением рН при нормальной нейрональной активности в центральной нервной системе. Однако задействованы они и в патологических процессах. В последнее время рецептор подтипа ASIC1a рассматривается как один из основных факторов гибели нейронов в центральной нервной системе при ишемических состояниях. При ишемии и гипоксии усиливается гликолиз, в результате чего происходит накопление молочной кислоты и последующее «закисление» ткани. «Выключение» рецептора ASIC1a вызывает нейропротекторное действие в модели ишемии, что было показано на нокаутных мышах . В периферической нервной системе и тканях внутренних органов ASIC ответственны за чувствительность к боли, возникающей при тканевом ацидозе в мышцах, при сердечной ишемии, повреждении роговицы, воспалении, новообразованиях и местной инфекции . В нейронах периферической нервной системы в основном представлены рецепторы подтипа ASIC3, активность которых также необходимо понижать для купирования боли.

В отличие от TRP-рецепторов, P2X-рецепторы и ASIC являются тримерами (рис. 3), т.е. собраны из трех полипептидных цепочек. Но точно так же эти рецепторы могут быть гомомерами и гетеромерами, что увеличивает их разнообразие и спектр выполняемых функций.

Как победить боль?

Так что же делать, если мы испытываем боль? Если это боль острая или хроническая, терпеть ее нельзя, и необходимо использовать обезболивающие средства, чтобы вернуть нашу систему ноцицепции в нормальное состояние, а себя - к жизни в самом прямом смысле этого слова. В настоящее время для обезболивания применяется множество лекарственных препаратов различных фармакологических групп. Основное место в этом ряду занимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антиконвульсанты и антидепрессанты, а также наркотические анальгетики (морфин и другие опиаты и опиоиды). Имеющиеся в настоящее время анальгетические средства влияют главным образом на пути передачи и распространения боли. Для специфичного регулирования рецепторов боли, описанных выше, пока препаратов на рынке лекарств нет.

Первой «болевой» мишенью для фармацевтических компаний стал рецептор TRPV1, поскольку содержащие его чувствительные нейроны играют роль интеграторов многих стимулов, воспринимающихся как боль. Скрининг химических библиотек и рациональный дизайн лигандов на основе знаний о сайте связывания капсаицина позволили создать значительное количество высокоэффективных низкомолекулярных ингибиторов TRPV1. Эти соединения обладали обезболивающим эффектом, но приводили к развитию гипертермии - повышению температуры тела (на 1,5–3°С). Гипертермия стала основной причиной отказа фармакологических компаний от развития лекарственных препаратов на основе полных антагонистов рецептора TRPV1. Однако если ингибировать этот рецептор лишь частично, повышения температуры тела можно избежать. И такие частичные ингибиторы TRPV1 нам, под руководством академика Е. В. Гришина (1946–2016), удалось найти в яде морской анемоны Heteractis crispa . В яде анемоны обнаружено сразу три пептида, ингибирующих TRPV1 и не повышающих температуру тела [ , ], но наиболее мягким эффектом обладал пептид, получивший название АРНС3. Он имеет сильный анальгетический эффект в дозах 0,01–0,1 мг/кг массы тела и слабо понижает температуру тела (всего на 0,6°С) . По силе обезболивания он сопоставим с морфином, но не вызывает наркотического действия и привыкания. По данным доклинических исследований, пептид полностью пригоден для дальнейших клинических испытаний, так как никакие побочные эффекты на лабораторных животных не были обнаружены. Более того, понижение температуры тела необходимо, например, для обеспечения нейропротекции у выживших после остановки сердца, и гипотермическое действие пептида может служить дополнительным бонусом.

Работая под руководством Гришина, мы также обнаружили ингибитор P2X3-рецепторов. Это тоже оказался пептид, которому было дано имя PT1, а найден он был в яде паука Alopecosa marikovskyi . Кстати, PT1 уже успешно прошел лабораторные и доклинические испытания, так что через какое-то время он вполне может стать одним из первых принципиально новых анальгетиков, специфично ингибирующих «болевые» рецепторы. Для третьего из упомянутых подобных рецепторов, ASIC3, нами также был найден ингибитор: пептид Ugr 9-1; источником стал яд морской анемоны Urticina grebelnyi .

Заметим, что в природных ядах часто находят токсины с обратным эффектом, то есть вещества, активирующие рецепторы боли. С точки зрения биологии ядовитых животных это понятно: «болевые» токсины используются ими в целях защиты. Например, в яде китайского птицееда Haplopelma schmidti содержится сильнейший активатор TRPV1, а из яда техасской коралловой змеи Micrurus tener получен активатор ASIC1a. Сейчас уже научились извлекать пользу из таких веществ: их применяют как молекулярные инструменты, чтобы «замораживать» болевые рецепторы в активированном состоянии и исследовать их структуру (рис. 3) [ , ]. С другой стороны, обнаружение полезных молекул в природных ядах - тоже довольно распространенное явление, и несколько природных токсинов (или веществ, созданных на их основе) сегодня применяются в медицине как лекарства. Вот где обретает особый смысл известное изречение средневекового алхимика Парацельса: «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным».

Рецепторы чувствительных нейронов представляют собой заманчивую, но сложную мишень для создания лекарств. Препараты, если они обладают хорошей селективностью к этим рецепторам, будут приняты потребителями с большой радостью, так как почти все современные средства ограничены в применении из-за побочных эффектов. Работы по поиску селективных препаратов ведутся, в том числе и в нашей стране, и при благоприятном стечении обстоятельств такие лекарства уже скоро смогут появиться в аптеках. Долгих вам лет жизни без боли!

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (проект № 14-24-00118).

Литература
. Palermo N. N., Brown H. K., Smith D. L. Selective neurotoxic action of capsaicin on glomerular C-type terminals in rat substantia gelatinosa // Brain Res. 1981. V. 208. P. 506–510.
. O’Neill J., Brock C., Olesen A. E. et al.

Болевые раздражения могут возникать в коже, глубоких тканях и внутренних органах. Эти раздражения воспринимаются ноцицепторами, расположенными по всему телу, за исключением головного мозга. Техника микронейрографии сделала возможным утверждать наличие у человека двух таких же типов рецепторов боли (ноцицепторов), как и у других млекопитающих. Анатомически первый тип ноцицепторов представлен свободными нервными окончаниями, разветвлёнными в виде дерева (миелиновые волокна). Они представляют собой быстрые А - дельта волокна, проводящие раздражение со скоростью 6 - 30 мс. Эти волокна возбуждаются высокоинтенсивными механическими (булавочный укол) и, иногда, термическими раздражениями кожи. А - дельта ноцицепторы располагаются, преимущественно, в коже, включая оба конца пищеварительного тракта. Находятся они также и в суставах. Трансмиттер А - дельта волокон остаётся неизвестным.

Другой тип ноцицепторов представлен плотными некапсулированными гломерулярными тельцами (немиелиновые С - волокна, проводящие раздражение со скоростью 0,5 - 2 мс). Эти афферентные волокна у человека и других приматов представлены полимодальными ноцицепторами, поэтому реагируют как на механические,так на температурные и химические раздражения. Они активируются химическими веществами, возникающими при повреждении тканей, являясь одновременно и хеморецепторами, и считаются со своей эволюционной примитивностью оптимальными тканеповреждающими рецепторами. С - волокна распределяются по всем тканям за исключением центральной нервной системы. Однако, они присутствуют в периферических нервах, как nervi nervorum. Волокна, имеющие рецепторы, воспринимающие повреждения тканей, содержат субстанцию Р, выступающую в качестве трансмиттера. Такой тип ноцицепторов также содержит calcitonin ген - связанный пептид, а волокна из внутренних органов - вазоактивный интестинальный пептид (Nicholls et al,1992).

Задние рога спинного мозга

Большинство “болевых волокон” достигают спинного мозга через спинномозговые нервы (в случае, если они отходят от шеи, туловища и конечностей) или входят в продолговатый мозг в составе тройничного нерва. Проксимально от спиномозгового ганглия перед вхождением в спинной мозг задний корешок разделяется на медиальную, содержащую толстые миелиновые волокна, и латеральную части, в состав которой входят тонкие миелиновые (А - дельта) и немиелиновые (С) волокна (Sindou, et al.,1975),что предоставляет возможность хирургу с помощью операционного микроскопа, произвести их функциональное разделение. Однако известно, что проксимальные аксоны примерно 30% С - волокон после выхода из спинномозгового ганглия возвращаются обратно к месту совместного хода чувствительных и двигательных корешков (канатик) и входят в спинной мозг через передние корешки (Coggeshall et al,1975). Этот феномен, вероятно, объясняет причину неэффективности попыток дорзальной ризотомии, предпринимаемой для облегчения боли (Blumenkopf,1994). Но, тем не менее, поскольку все С - волокна, размещают свои нейроны в спинномозговом ганглии, цель может быть, достигнута ганглиолизисом (Nash,19986). При вхождении ноцицептивных волокон в спинной мозг, они разделяются на восходящие и нисходящие ветви. Перед своим окончанием в сером веществе задних рогов эти волокна могут направляться к нескольким сегментам спинного мозга. Разветвляясь, они формируют связи с другими многочисленными нервными клетками. Таким образом, термин “заднероговой комплекс” используется для обозначения данной нейроанатомической структуры. Ноцицептивной информацией прямо или косвенно активируются два основных класса релейных заднероговых клеток: “ноцицептивные специфические” нейроны, активируемые только ноцицептивными стимулами и “wide dynamic range” или “конвергентные” нейроны, активируемые также и не ноцицептивными стимулами. На уровне задних рогов спинного мозга большое число первичных афферентных раздражений передаются через интернейроны или ассоциативные нейроны, чьи синапсы облегчают, либо препятствуют передаче импульсов. Периферический и центральный контроль локализуется в желатинозной субстанции, примыкающей к клеточному слою.

Воротный контроль, как внутренний спинальный механизм.

Теория “воротного контроля” - одна из наиболее плодотворных концепций механизмов боли (Melzack,Wall,1965),хотя её анатомические и физиологические основы до сих пор не являются полностью отработанными (Swerdlow,Charlton,1989). Основное положение теории состоит в том, что импульсы, проходящие по тонким (“болевым”) периферическим волокнам открывают “ворота” в нервную систему, чтобы достичь её центральных отделов. Два обстоятельства могут закрыть ворота: импульсы, проходящие по толстым (“тактильным”) волокнам и определённые импульсы, нисходящие из высших отделов нервной системы. Механизм действия толстых периферических волокон, закрывающих ворота, заключается в том, что боль, возникающая в глубоких тканях, таких как мышцы и суставы, уменьшается контрраздражением, - механическим растиранием поверхности кожи или использованием раздражающих мазей (Barr,Kiernan,1988). Эти свойства имеют терапевтическое применение, например использование высокочастотного, низко интенсивного электрического раздражения толстых кожных волокон (Wall,Sweet,1967),известного, как чрезкожная электронейростимуляция (ЧЭНС), или вибрационной стимуляции (Lunderberg,1983). Второй механизм (закрытие ворот изнутри) вступает в действие в случае активации нисходящих тормозных волокон из ствола мозга, либо их прямой стимуляцией, либо гетеросегментарной акупунктурой (низкочастотная высокоинтенсивная периферическая стимуляция). В этом случае нисходящие волокна активируют интернейроны, расположенные в поверхностных слоях задних рогов, постсинаптически ингибирующих желатинозные клетки, предотвращая тем самым передачу информации выше (Swerdlow, Charlton ,1989).

Опиоидные рецепторы и механизмы.

Открытие опиоидных пептидов и опиоидных рецепторов относится к началу 70х годов. В 1973 г. три исследовательские группы (Hughes, Kosterlitz, Yaksh) определили места приложения морфина, а двумя годами позже другие две группы открыли локализацию природных пептидов, имитирующих действие морфина. Клиническое значение имеют три класса опиоидных рецепторов: мюкаппа - и дельта - рецепторы (Kosterlitz,Paterson,1985). Их распределение внутри ЦНС очень вариабильно. Плотное размещение рецепторов обнаружено в задних рогах спинного мозга, в среднем мозге и таламусе. Иммуноцитохимические исследования показали наибольшую концентрацию спинальных опиоидных рецепторов в поверхностных слоях задних рогов спинного мозга. Эндогенные опиоидные пептиды (энкефалин, эндорфин, динорфин) взаимодействуют с опиоидными рецепторами всякий раз, когда в результате преодоления болевого порога возникают болевые раздражения. Факт расположения множества опиоидных рецепторов в поверхностных слоях спинного мозга означает, что опиаты могут легко проникать в него из окружающей спинномозговой жидкости. Экспериментальные наблюдения (Yaksh,Rudy,1976) прямого спинального действия опиатов привели к возможности их терапевтического применения методом интратекального (Wang,1977) и эпидурального (Bromage et al,1980) введения.

Известно, что для подавления гипервозбудимости спинальных нейронов требуются большие дозы морфина. Однако если малые дозы морфина назначать непосредственно перед повреждающей стимуляцией, то триггерная центральная гипервозбудимость никогда не формируется (Woolf,Wall,1986). В настоящее время стало ясно, что предварительное лечение позволяет предупредить сильную послеоперационную боль (Wall,Melzack,1994).

Восходящие пути боли.

Давно известно, что восходящие “болевые пути” находятся в составе переднебоковых канатиков белого вещества спинного мозга и идут контрлатерально стороне вхождения болевых стимулов (Spiller,1905). Так же хорошо известно, что часть волокон спиноталамического и спиноретикулярного трактов, проводящих болевое раздражение, присутствует в заднебоковом канатике (Barr,Kiernan,1988).Трактотомия или хирургическое пересечение переднебоковой области спинного мозга, включающей спиноталамические и спиноретикулярные пути, приводит к почти полной потере способности ощущать боль на противоположной стороне тела ниже уровня повреждения (Kaye,1991). Однако обычно, чувствительность в течение нескольких недель постепенно восстанавливается, что объясняется синаптической реорганизацией и вовлечением неповреждённых альтернативных путей. Комиссуральная миелотомия вызывает пролонгированную анальгезию в поражённых сегментах.

Спиноталамический тракт может быть, разделён на две части:

• 1. Неоспиноталамический тракт (быстрое проведение, моносинаптическая передача, хорошо локализованная (эпикритическая) боль, А - волокна). Этот тракт направляется к специфическим латеральным ядрам таламуса (вентрозаднелатеральное и вентрозаднемедиальное ядра).
• 2. Палеоспиноталамическая система (полисинаптическая передача, медленное проведение, плохо локализованная (протопатическая) боль, С - волокна). Данные пути восходят к неспецифическим медиальным таламическим ядрам (медиальное ядро, интраламинарное ядро, срединный центр). На своём пути к медиальным ядрам таламуса тракт направляет часть волокон к ретикулярной формации.

Стереотаксические электроды, расположенные в таламусе, позволяют распознать специфическую патофизиологию этих структур и развить концепцию, основанную на наличии баланса между медиальным (в основном nucl.centralis lateralis) и латеральным (nucl. ventroposterior) ядрами таламуса, нарушение которого ведёт к сверхторможению их обоих ретикулярным таламическим ядром, а затем к парадоксальной активации корковых полей, связанных с болевым ощущением. Возобновление с учётом новых технических, анатомических и физиологических данных медиальной стереотаксической таламотомии приносит облегчение двум третям больных с хронической и терапевтически резистентной периферической и центральной нейрогенной болью на 50 - 100% (Jeanmonod et al.,1994).

Импульсы входящие через неоспиноталамическую систему переключаются на волокна, передающие сигналы через заднее бедро внутренней капсулы к первой соматосенсорной зоне коры, постцентральной извилине и второй соматосенсорной зоне (operculum parietal). Высокая степень топической организации внутри латерального ядра таламуса делает возможным пространственную локализацию боли. Изучения тысяч корковых поражений в обеих мировых войнах демонстрируют, что повреждения постцентральной извилины никогда не вызывает потери болевой чувствительности, хотя ведут к потере соматотопически организованной низкопороговой механорецептивной чувствительности, также как и ощущения укола иглой (Bowsher,1987).

Импульсы, входящие через палеоспиноталамический тракт, переключаются на медиальное ядро таламуса и проецируются на неокортекс диффузным способом. Проекция в лобной области отражает аффективные компоненты боли. Позитронно-эмиссионная томография показывает, что повреждающие стимулы активируют нейроны цингулярной извилины и орбитальной фронтальной коры (Jones et al,1991). Цингулотомия или префронтальная лоботомия показывают отличный эффект в лечении боли у онкологических больных (Freeman,Watts,1946). Таким образом, в головном мозге нет “болевого центра”, а восприятие и реакция на боль являются функцией ЦНС в целом (Diamond,Coniam,1991, Talbot et al,1991).

Нисходящая модуляция боли.

Известно, что микроинъекции морфина в периакведуктальное серое вещество (PAG)среднего мозга (Tsou,Jang,1964) (центральное серое вещество _ ЦСВ), также как и его электрическая стимуляция (Reynolds,1969) вызывает настолько глубокую анальгезию, что у крыс даже хирургические вмешательства не вызывают каких - либо заметных реакций. Когда были открыты области сосредоточения опиоидных рецепторов и естественных опиатов, стало понятно, что эти отделы ствола мозга являются релейной станцией супраспинальных нисходящих модуляторных контрольных систем. Вся система, как стало сейчас понятно, представляется следующим образом.

Аксоны группы клеток, использующих В - эндорфин в качестве трансмиттера, расположенные в области nucl.arcuatus гипоталамуса (который сам находится под контролем префронтальной и островковой зон коры головного мозга) пересекают перивентрикулярное серое вещество в стенке третьего желудочка, оканчиваясь в периакведуктальном сером веществе (PAG). Здесь они ингибируют местные интернейроны, освобождая, таким образом, от их тормозного влияния клетки, чьи аксоны проходят вниз к области nucleus raphe magnum в середине ретикулярной формации продолговатого мозга. Аксоны нейронов этого ядра, преимущественно серотонинергических (трансмиттер - 5 - гидрокситриптамин), направляются вниз по дорсолатеральному канатику спинного мозга, заканчиваясь в поверхностных слоях заднего рога. Некоторая часть raphe - спинальных аксонов и значительное число аксонов из ретикулярной формации являются норадренергическими. Таким образом, как серотонинергические, так и норадренергические нейроны ствола мозга выступают как структуры, блокирующие ноцицептивную информацию в спинном мозге (Field,1987). Присутствие соединений биогенных аминов в контролирующих боль системах объясняет причину анальгезии, вызываемой трициклическими антидепрессантами. Эти препараты подавляют повторное поглощение серотонина и норадреналина синапсом и, таким образом, усиливают тормозное действие трансмиттеров на нейроны спинного мозга. Наиболее мощное торможение болевой чувствительности у животных вызывается прямой стимуляцией nucl.raphe magnus (ядра шва). У человека перивентрикулярное и периакведуктальное серое вещество представляют собой места, наиболее часто используемые для стимуляции через имплантируемые электроды для устранения боли (Richardson,1982). Упоминаемые выше коллатерали от спиноталамических аксонов к ретикулярной формации могут объяснить эффект гетеросегментарной акупунктуры, поскольку спинальные неспецифические нейроны могут быть активированы таким стимулом, как укол иглы (Bowsher,1987).

Болевые рецепторы (ноцирецепторы)

Ноцицепторы - специфические рецепторы, при возбуждении которых возникают болевые ощущения. Это свободные нервные окончания, которые могут быть расположены в любых органах и тканях и связаны с проводниками болевой чувствительности. Эти нервные окончания + проводники болевой чувствительности = сенсорная болевая единица. Большинство ноцицепторов имеет двойной механизм возбуждения, т. е. могут возбуждаться под действием повреждающих и неповреждающих агентов.

Периферический отдел анализатора представлен рецепторами боли, которые по предложению Ч. Шеррингтона называют ноцицепторами (от лат. разрушать). Это высокопороговые рецепторы, реагирующие на разрушающие воздействия.

Болевые рецепторы являются свободными окончаниями чувствительных миелиновых и безмиелиновых нервных волокон, расположенных в коже, слизистых оболочках, надкостнице, зубах, мышцах, органах грудной и брюшной полости и других органах и тканях. Число ноцирецепторов в коже человека примерно 100-200 на 1 кв. см. кожной поверхности. Общее число таких рецепторов достигает 2-4 млн.

По механизму возбуждения ноцицепторы делят на следующие основные виды болевых рецепторов:

• 1. Механоноцицепторы: реагируют на сильные механические раздражители, проводят быструю боль и быстро адаптируются. Механоноцицепторы расположены преимущественно в коже, фасциях, сухожилиях, суставных сумках и слизистых оболочках пищеварительного тракта. Это свободные нервные окончания миелинизированных волокон типа А-дельта со скоростью проведения возбуждения 4 - 30 м/с. Они реагируют на действие агента, вызывающего деформацию и повреждение мембраны рецептора при сжатии или растяжении тканей. Для большинства этих рецепторов характерна быстрая адаптация.
• 2. Хемоноцицепторы расположены также на коже и в слизистых оболочках, но превалируют во внутренних органах, где локализуются в стенках мелких артерий. Они представлены свободными нервными окончаниями немиелинизированных волокон типа С со скоростью проведения возбуждения 0,4 - 2 м/с. Специфическими раздражителями для этих рецепторов являются химические вещества (алгогены), но только те, которые отнимают кислород у тканей, нарушают процессы окисления.

Выделяют три типа алгогенов, каждый из которых имеет собственный механизм активации хемоноцицепторов.

Тканевые алгогены (серотонин, гистамин, ацетилхолин и др.) образуются при разрушении тучных клеток соединительной ткани и, попадая в интерстициальную жидкость, непосредственно активируют свободные нервные окончания.

Плазменные алгогены (брадикинин, каллидин и простагландины), выполняя роль модуляторов, повышают чувствительность хемоноцицепторов к ноцигенным факторам.

Тахикинины выделяются при повреждающих воздействиях из окончаний нервов (к ним относится вещество П - полипептид), они воздействуют местно на мембранные рецепторы того же нервного окончания.

3. Термоноцицепторы: реагируют на сильные механические и тепловые (более 40 градусов) раздражители, проводят быструю механическую и термическую боль, быстро адаптируются.

Боль - это величайший эволюционный механизм, который позволяет человеку вовремя замечать опасность и реагировать на нее. Рецепторы болевой чувствительности - это особые клетки, которые отвечают за прием информации, а затем передают ее к мозгу в болевой центр. Подробнее о том, где расположены эти нервные клетки и каким образом они действуют, вы сможете прочесть в этой статье.

Боль

Боль - это неприятное ощущение, которое передают нашему мозгу нейроны. Дискомфорт появляется не просто так: он сигнализирует о фактическом или потенциальном повреждении в организме. Например, если поднести руку слишком близко к огню, здоровый человек тут же ее отдернет. Это мощнейший защитный механизм, который моментально сигнализирует о возможных или текущих неполадках и заставляет нас сделать все, чтобы исправить их. Зачастую боль свидетельствует о конкретных травмах или повреждениях, но также она может носить и хронический, выматывающий характер. У некоторых людей болевые рецепторы обладают повышенной чувствительностью, в результате чего у них появляется боязнь любых прикосновений, так как они вызывают дискомфортные ощущения.

Знать принцип действия ноцицепторов в здоровом организме нужно для того, чтобы понять, с чем связан болевой синдром, как его лечить, а также какие причины вызывают чрезмерную чувствительность нейронов. В настоящее время Всемирная Организация Здравоохранения признала, что ни один человек не должен терпеть боль любого рода. На рынке существует множество препаратов, которые могут полностью купировать или заметно уменьшить болевые ощущения даже у раковых больных.

Зачем нужна боль?

Чаще всего болевые ощущения появляются из-за травмы или болезни. Что происходит в организме, когда, например, мы дотрагиваемся до острого предмета? В это время рецепторы, находящиеся на поверхности нашей кожи, распознают чрезмерную стимуляцию. Мы еще не чувствуем боли, хотя сигнал о ней уже мчится по синапсам к мозгу. Получив сообщение, мозг дает сигнал действовать, и мы отдергиваем руку. Весь этот сложный механизм занимает буквально тысячные доли секунды, ведь от скорости реакции зависит жизнь человека.

Болевые рецепторы на волосяном покрове расположены буквально везде, и это позволяет коже оставаться чрезвычайно чувствительной и чутко реагировать на малейший дискомфорт. Ноцицепторы способны реагировать на интенсивность ощущений, повышение температуры, а также различные химические изменения. Поэтому выражение «боль только в твоей голове» верно, так как именно мозг образовывает неприятные ощущения, заставляющие человека избегать опасности.

Ноцицепторы

Болевой рецептор представляет собой особый тип нервных клеток, которые отвечают за прием и передачу сигналов о различных стимуляциях, которые затем передаются в центральную нервную систему. Рецепторы выпускают химикаты под названием нейротрансмиттеры, которые с огромной скоростью проходят через нервы, спинной мозг к главному «компьютеру» человека в болевой центр. Весь процесс передачи сигналов называется ноцицепцией, а болевые рецепторы, которые расположены в большинстве известных тканей, - ноцицепторами.

Механизм действия ноцицепторов

Как действуют болевые рецепторы в мозге? Они активируются в ответ на какую-либо стимуляцию, будь она внутренней или внешней. В качестве внешней стимуляции можно привести в пример острую булавку, до которой вы случайно дотронулись пальцем. Внутренняя стимуляция может быть вызвана ноцицепторами, расположенными во внутренних органах или костях, например, остеохондрозом или искривлением позвоночника.

Ноцицепторы представляют собой мембранные белки, которые распознают два вида воздействия на мембрану нейрона: физическое и химическое. Когда ткани человека повреждены, рецепторы активируются, что приводит к открытию катионных каналов. В результате, возбуждаются, и в мозг посылается сигнал боли. В зависимости от того, какого рода воздействие оказано на ткани, выделяются разные химические вещества. Мозг обрабатывает их и выбирает «стратегию», по которой нужно действовать. Кроме того, болевые рецепторы не только принимают сигнал и передают его в мозг, но и выделяют биологически активные соединения. Они расширяют сосуды, способствуют привлечению клеток иммунной системы, которые, в свою очередь, помогают быстрее восстановиться организму.

Где они расположены

Человека пронизывает все тело от кончиков пальцев до живота. Она позволяет ощущать и контролировать все тело, отвечает за координацию и передачу сигналов от мозга к различным органам. В этот сложнейший механизм также входит оповещение о травме или каком-либо повреждении, которое начинается с болевых рецепторов. Они располагаются практически во всех нервных окончаниях, хотя наиболее часто их можно встретить в коже, мышцах и суставах. Также они распространены в соединительных тканях и во внутренних органах. На одном квадратном сантиметре кожи человека расположено от 100 до 200 нейронов, которые обладают возможностью реагировать на изменения в окружающей среде. Иногда эта поразительная способность человеческого организма приносит немало проблем, но, в основном, помогает спасти жизнь. Хоть временами нам и хочется избавиться от боли и ничего не чувствовать, эта чувствительность необходима для выживания.

Болевые рецепторы кожи обладают, пожалуй, наибольшим распространением. Однако ноцицепторы можно найти даже в зубах и надкостнице. В здоровом организме любая боль является сигналом о каких-либо неполадках, и ее ни в коем случае нельзя игнорировать.

Различие в типах нерва

Наука, изучающая процесс возникновения боли и ее механизмы, является достаточно сложной для понимания. Однако, если взять за основу знания о нервной системе, то все может оказаться куда проще. Периферическая нервная система является ключевой для организма человека. Она выходит за пределы головного и спинного мозга, поэтому с помощью нее человек не может думать или дышать. Зато она служит отличным «датчиком», который способен уловить мельчайшие изменения как внутри тела, так и снаружи. Состоит она из черепных, спинальных и афферентных нервов. Именно афферентные нервы располагаются в тканях и органах и передают сигнал в мозг об их состоянии. В тканях есть несколько видов афферентных ноцицепторов: А-дельта и С-сенсорные волокна.

Волокна А-дельта покрыты своеобразным гладким защитным экраном, благодаря чему они передают болевые импульсы быстрее всего. Они реагируют на острую и четко локализованную боль, которая требует незамедлительных действий. К такой боли можно отнести ожог, рану, травму и другие повреждения. Чаще всего А-дельта волокна расположены в мягких тканях и в мышцах.

С-сенсорные болевые волокна, напротив, активируются в ответ на неинтенсивные, но длительные болевые стимулы, которые не имеют четкой локализации. Они не миелинизированы (не покрыты гладкой оболочкой) и поэтому передают сигнал в мозг несколько медленнее. Чаще всего эти боевые волокна реагируют на повреждение внутренних органов.

Путешествие сигнала боли

Как только болевой стимул передается по афферентным волокнам, он должен пройти через спинной рог спинного мозга. Это своеобразный ретранслятор, который сортирует сигналы и передает их в соответствующие разделы мозга. Некоторые болевые стимулы передаются непосредственно в таламус или головной мозг, что позволяет дать быстрый ответ в виде действия. Другие отправляются в лобную кору для дальнейшей обработки. Именно в лобной коре возникает сознательная реализация боли, которую мы чувствуем. Из-за этого механизма, во время экстренных ситуаций, мы даже не успеваем почувствовать неприятные ощущения в первые секунды. Например, при ожоге самая сильная боль наступает через несколько минут.

Реакция мозга

Последним шагом в процессе передачи сигнала о боли является ответ от мозга, который сообщает организму, как ему нужно реагировать. Эти импульсы передаются по эфферентным черепным нервам. Во время передачи сигнала о боли в головном и спинном мозге выделяются разнообразные химические соединения, которые либо уменьшают, либо увеличивают восприятие болевого стимула. Они называются нейрохимическими медиаторами. В их состав входят эндорфины, которые являются натуральными анальгетиками, а также серотонин и норадреналин, которые усиливают восприятие боли человеком.

Виды болевых рецепторов

Ноцицепторы делят на несколько видов, каждый из которых является чувствительным лишь к одному виду раздражения.

• Рецепторы температуры и химических раздражителей. Рецептор, отвечающий за восприятие этих стимулов, получил название TRPV1. Его начали изучать еще в 20 веке для того, чтобы получить лекарство, способное избавить от боли. TRPV1 играет роль при онкологии, болезнях дыхательных путей и многих других.
• Пуриновые рецепторы реагируют на повреждение тканей. При этом в межклеточное пространство попадают молекулы АТФ, которые в свою очередь влияют на пуринергические рецепторы, запускающие болевой стимул.
• Рецепторы кислоты. Многие клетки обладают кислоточувствительными ионными каналами, которые могут реагировать на различные химические соединения.

Разнообразие видов болевых рецепторов позволяет быстро передавать в мозг сигнал о наиболее опасных повреждениях и вырабатывать соответствующие химические соединения.

Типы боли

Почему иногда так сильно что-то болит? Как избавиться от боли? Этими вопросами человечество задавалось несколько веков и вот, наконец, нашло ответ. Существует несколько типов боли - острая и хроническая. Острая часто появляется из-за повреждения тканей, например, при переломе кости. Также она может быть связана с головными болями (которыми страдает большая часть человечества). Острая боль уходит так же быстро, как и появляется - как правило сразу после того, как источник боли (например, поврежденный зуб) будет удален.

С хронической болью дело обстоит несколько сложнее. Медики до сих пор не могут полностью избавить своих пациентов от застарелых травм, которые беспокоят их на протяжении многих лет. Хронические боли обычно связаны с длительными болезнями, неустановленными причинами, раком или дегенеративными заболеваниями. Одним из главных сопутствующих факторов хронической боли - неустановленная причина. У пациентов, которые в течение длительного времени испытывают болевые ощущения часто наблюдается депрессия, а болевые рецепторы видоизменяются. Также нарушается химическая реакция организма. Поэтому врачи делают все возможное, чтобы установить источник боли, а если это невозможно, назначают болеутоляющие препараты.

Болеутоляющие препараты

Обезболивающие, или болеутоляющие, препараты, как их иногда называют, обычно работают при помощи нейрохимических медиаторов. Если препарат ингибирует высвобождение «вторичных мессенджеров», то болевые рецепторы просто не активируются, в результате чего сигнал не доходит до мозга. То же самое происходит, если реакция мозга в ответ на раздражитель нейтрализуется. В большинстве случаев обезболивающие могут только временно повлиять на ситуацию, но не могут вылечить основную проблему. Все, что в их силах - это не давать человеку чувствовать боль, связанную с хроническим заболеванием или травмой.

Итоги

Болевые рецепторы волосяного покрова, лимфы и крови позволяют организму человека быстро реагировать на внешние стимулы: изменение температуры, давление, химические кислоты и повреждение тканей. Информация активирует ноцицепторы, которые отправляют сигнал по периферической нервной системе в мозг. Тот, в свою очередь, немедленно реагирует и посылает обратный импульс. В результате мы отдергиваем руку от огня раньше, чем успеваем осознать это, что позволяет существенно снизить степень повреждений. Болевые рецепторы имеют, пожалуй, такое влияние на нас в экстренных ситуациях.