Основные свойства злокачественных опухолей. Опухоль: термин, определение понятия, общая характеристика. Клиническое стадирование рака по Трапезникову
1. Автономный рост (не зависимый от регуляторных механизмов организма).
2. Атипизм - отклонение от нормы.
а. Морфологический:
1) тканевой атипизм:
· нарушение соотношения паренхимы и стромы;
· изменение величины и формы тканевых структур;
2) Клеточный атипизм:
· полиморфизм (различная форма и величина) клеток и ядер;
· увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения;
· увеличение количества ДНК, часто анеуплоидия (нечетное количество хромосом);
· гиперхромия (более интенсивное окрашивание) ядер;
· появление крупных ядрышек;
· увеличение количества митозов, неправильные митозы.
б. Биохимический:
· изменение метаболизма;
· отклонения от нормального метаболизма, выявляемые с помощью гистохимических методов, носят название гистохимического атипизма.
в. Антигенный. В опухолевых клетках могут выявляться 5 типов антигенов:
1) антигены опухолей, связанных с вирусами;
2) антигены опухолей, связанных с канцерогенами;
3) изоантигены трансплантационного типа - опухолевоспецифические антигены;
4) онкофетальные, или эмбриональные, антигены:
· карциноэмбриональный антиген (чаще определяется в колоректальных карциномах),
· альфа-фетопротеин (определяется в гепатоцеллюлярной карциноме и герминогенных опухолях);
5) гетероорганные антигены.
Иммуногистохимическое выявление различных антигенов используется в практической деятельности для верификации опухолей.
г. Функциональный - снижение или исчезновение функции, свойственной зрелой ткани.
3. Опухолевая прогрессия (клональная эволюция).
Большинство опухолей развиваются из одной клетки, т.е. являются изначально моноклоновыми.
По мере роста опухоль становится гетерогенной: появляются субклоны клеток, обладающие новыми свойствами, в частности способностью к инвазии и метастазированию.
Как правило, селекция вновь появляющихся клонов приводит к большей злокачественности опухоли.
4. Инвазия и метастазирование.
а.Инвазия.
Характеризуется инфильтрирующим ростом опухоли (способностью распространяться в окружающие ткани, в том числе в сосуды).
Осуществляется вследствие:
а) потери контактной ингибиции (продолжающийся рост при соприкосновении с другими клетками);
б) снижения экспрессии адгезивных молекул, в результате чего опухолевые клетки могут расти отдельно друг от друга, не образуя комплексов;
в) изменения (увеличение, уменьшение, извращение функции) рецепторов к компонентам экстрацеллюлярного матрикса. В частности, увеличение экспрессии рецепторов к ламинину (компоненту базальных мембран) на определенном этапе способствует проникновению опухолевых клеток в базальные мембраны;
г) выделения клеточных протеаз (коллагеназы, эла-стазы и пр.), разрушающих экстрацеллюлярный матрикс.
б. Метастазирование.
Распространение опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы с образованием вторичных опухолевых узлов - метастазов.
Осуществляется различными путями:
1) лимфогенно;
2) гематогенно;
3) имплантационно (чаще по серозным оболочкам при прорастании опухоли в серозные полости);
4) периневрально (в ЦНС по току цереброспинальной жидкости).
Многоступенчатый процесс (метастатический каскад), этапы которого (при основных формах метастазирования) представлены:
а) ростом и васкуляризацией первичной опухоли (опухоли менее 0,1-0,2 см собственных сосудов не имеют), появлением опухолевого субклона, способного к метастазированию;
б) инвазией в просвет сосуда (интравазация);
в) циркуляцией и выживанием опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);
г) прикреплением к стенке сосуда на новом месте и выходом в ткани (экстравазация); осуществляется с помощью рецепторных механизмов;
д) преодолением тканевых защитных механизмов и формированием вторичной опухоли.
5. Вторичные изменения в опухолях.
Очаги некроза и апоптоза (связаны с действием факторов иммунной защиты, цитокинов, в частности ФНО, ишемии в плохо васкуляризированных опухолях) и пр.;
Кровоизлияния (связаны с несовершенным ангиогенезом в опухолях и инвазивным ростом);
Ослизнение;
Отложения извести (петрификация).
Классификация опухолей и терминология. При классификации опухолей учитывают: особенности клинико-морфологического поведения опухоли, гистогенез (тканевое происхождение), степень злокачественности опухоли и стадию опухолевого процесса.
I. В зависимости от особенностей клинико-морфологического поведения (которое в основном определяется степенью дифференцировки) все опухоли подразделяются на две основные группы: доброкачественные (дифференцированные) и злокачественные (недифференцированные). Кроме того, выделена группа опухолей с местно-деструирующим ростом (пограничные опухоли).
Название доброкачественных опухолей обычно имеет окончание “ома” (липома, глиома, ангиома).
Злокачественные мезенхимальные опухоли называются саркомами.
Злокачественные эпителиальные опухоли называются карциномами, или раком (нужно иметь в виду, что в зарубежной литературе под названием “рак - cancer” объединияются вообще все злокачественные опухоли).
Опухоли, возникающие из зародышевых клеток и представленные тканевыми компонентами различных зародышевых листков, называются тератомами.
Опухоли, возникающие из тканей плода или их производных, называются бластомами.
Существуют многочисленные исключения из этих правил. Например, лимфома и семинома - злокачественные опухоли; многие опухоли названы именами авторов, их описавших: саркома Капоши (ангиосаркома), опухоль Вильмса (нефробластома), болезнь Ходжкина (одна из злокачественных лимфом) и др.
а. Доброкачественные опухоли.
Растут преимущественно экспансивно в виде узла, окруженного соединительнотканной капсулой.
Характеризуются медленным ростом.
Обладают признаками тканевого атипизма.
Клеточный атипизм, как правило, отсутствует: клетки зрелые, очень похожи на клетки нормальной ткани:
Не метастазируют.
Не рецидивируют.
Вторичные изменения возникают редко, обычно в больших опухолях и чаще представлены петрификацией, ослизнением.
Клинические проявления по отношению к общему числу опухолей возникают относительно редко, чаще на поздних стадиях.
1) Местные проявления доброкачественных опухолей.
Сдавление прилежащих тканей (например, менингиома сдавливает ткань мозга).
Обструкция (например, обструкция бронха аденомой с развитием ателектаза, обструкция IV желудочка мозга эпендимомой с последующей гидроцефалией и пр.).
Изъязвление и кровотечение из опухоли (например из аденомы толстой кишки). "
Перекрут ножки опухоли (например, субсерозной миомы матки) с развитием некроза.
Разрыв кистозных опухолей (например, цистаденомы яичника).
Малигнизация (озлокачествление) опухоли (например, аденомы желудка или толстой кишки).
2) Общие проявления доброкачественных опухолей связаны с продукцией гормонов опухолями эндокринных органов и APUD-системы и развитием соответствующих эндокринных синдромов (например, акромегалия при соматотропной аденоме гипофиза).
Исход, как правило, благоприятный.
б. Злокачественные опухоли.
Обладают преимущественно инфильтрирующим ростом.
Растут быстро.
Имеют признаки как тканевого, так и клеточного атипизма.
Степень дифференцировки клеток может быть различной (высокой, умеренной и низкой), но клетки не достигают полной зрелости.
Метастазируют.
Рецидивируют (появление опухоли на прежнем месте после хирургического удаления, лучевого или какого-либо другого лечения); источником опухоли являются оставшиеся опухолевые клетки либо расположенные вблизи лимфатические узлы с метастазами.
Обычно выражены вторичные опухолевые изменения: некроз, кровоизлияния.
Клинические проявления, как правило, возникают рано и связаны:
1) с местным действием первичной опухоли или метастазов (сдавление, деструкция окружающих тканей и органов с развитием их недостаточности, распадом, изъязвлением, сопровождающимся кровотечением, воспалением, обструкцией и пр.);
2) с общим действием опухоли на организм; возникают:
°кахексия (механизм развития сложен, одним из медиаторов кахексии является ФНО-альфа, выделяемый макрофагами и усиливающий катаболизм жировой ткани);
°паранеопластический синдром:
а) эндокринопатии - связаны с продукцией опухолью того или иного гормона, часто эктопического, т.е. не свойственного данной ткани (например, развитие синдрома Иценко-Кушинга при мелкоклеточном раке легкого, продуцирующем АКТГ);
б) неврологические проявления (не связанные с метастазами): церебральные изменения с развитием деменции, периферические невропатии и пр.;
в) кожные проявления: acanthosis nigricans (чаще при карциномах - гиперпигментация подмышечных впадин, шеи, анальной области, паха; дерматомиозит и др.
г) гематологические проявления:
1) повышение свертываемости крови (гиперкоагуляция):
· флеботромбоз (часто мигрирующий - феномен Труссо), чаще связан с карциномой поджелудочной железы;
· небактериальный тромбоэндокардит;
· ДВС-синдром (чаще при раке предстательной железы, легкого, желудка, поджелудочной железы); могут развиваться подострые и хронические формы;
2) прочие проявления:
· анемия;
· тромбоцитопения;
· полицитемия (при почечноклеточном раке);
Исход (при отсутствии адекватной терапии) летальный.
в. Опухоли с местно-деструирующим ростом (пограничные) занимают промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными: они имеют признаки инфильтрирующего роста, но не метастазируют.
II.В зависимости от гистогенеза. Классификация ВОЗ предусматривает выделение 7 групп опухолей.
1- Эпителиальные опухоли без специфической локализации (органонеспецифические).
2. Опухоли экзо- и эндокринных желез, а также эпителиальных покровов (органоспецифические).
3. Мезенхимальные опухоли.
4. Опухоли меланинобразующей ткани.
5. Опухоли нервной системы и оболочек мозга.
6. Опухоли системы крови.
7. Тератомы.
На основе мезенхимальных опухолей создана группа мягкотканных опухолей (см. тему 10 “Мезенхимальные опухоли”).
Разделение эпителиальных опухолей, согласно классификации, на органоспецифические и органонеспецифические в настоящее время не оправдано, так как для большинства эпителиальных опухолей найдены органоспецифические маркеры.
Прогноз опухоли. Для определения прогноза в настоящее время необходимо учитывать морфологическую степень злокачественности опухоли и стадию опухолевого процесса к моменту диагностики.
а. Степень злокачественности опухоли, как правило, зависит от степени дифференцировки опухоли, которая определяется выраженностью признаков клеточного атипизма.
Выделены три степени злокачественности (grading):
высокая, умеренная и низкая:
1) опухоли низкой степени злокачественности - обычно высокодифференцированные опухоли с минимально выраженными признаками клеточного атипизма;
2) опухоли умеренной степени злокачественности - умеренно дифференцированные опухоли;
3) опухоли высокой степени злокачественности - низкодифференцированные опухоли с резко выраженными признаками клеточного атипизма.
В зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать различают два типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.
Доброкачественные опухоли построены из зрелых, дифференцированных клеток, обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опухоли самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают метастазов. Названия доброкачественных опухолей образуются из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания "ома".
Злокачественные опухоли построены из частично или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются Раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани - саркомы. При разборе закономерности опухолевого роста нам Придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм.
Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию.
Автономный рост опухоли. Характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки, - аналоги факторов роста, а также рецепторы, или онкобелки, - аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста-2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.
Автономность опухоли носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани.
■ Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.
В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях автономный рост выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействием, растут медленно, не прорастая соседние ткани.
Атипизм опухоли. Термин "атипизм" происходит от греч. atypicus - отклонение от нормы. Помимо термина "атипизм", используются также такие понятия, как "анаплазия" (возврат к эмбриональному этапу развития) и "катаплазия" (уподобление эмбриональной ткани). Последний термин более корректен, так как
при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани „е происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближает ее с эмбриональной. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: о рфологический, биохимический, антигенный и функциональный-
Морфологический атипизм. Он также носит название атипизм структуры опухоли" и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения.
Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным. Тканевый атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы; изменением величины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины. Клеточный атипизм заключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изрезанные контуры, увеличении ядерно-цитоплазматического соотношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. В результате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживаются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры патологических митозов.
При электронно-микроскопическом исследовании клеточный атипизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина, уменьшением количества ядерных пор, что может способствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ультраструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухолевой клеткой.
Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологического атипизма. Имеется определенная положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойствен только тканевый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элементов.
Биохимический атипизм. Проявляется в метаболических изменениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрируется усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых к леток в факультативные анаэробы, снижение содержания
цАМФ. Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов - гисто- и иммуногистохимических поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.
Антигенный атипизм. Г.И.Абелев (1963-1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов:
▲ антигены вирусных опухолей, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом;
▲ антигены опухолей, вызванных канцерогенами;
▲ изоантигены трансплантационного типа - опухолеспецифичные антигены;
▲ онкофетальные антигены - эмбриональные антигены (а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.);
▲ гетероорганные антигены.
Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, так и клиническими данными. Экспериментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказательством является обнаружение среди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при наличии комплементарности по системе главного комплекса гистосовместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишь в единичных неоплазмах - меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной саркоме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих антигенов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.
Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических антигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторыми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.
Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низко-дифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли.
Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработана L.Foulds (1969) на основе данных экспериментальной онкологии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением опухолью ряда качественно отличных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других признаков опухоли, как полагал сам автор теории. С последней точкой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существования активного синтеза определенных онкобелков, факторов роста, их рецепторов, что накладывает отпечаток на проявления морфологического атипизма опухоли и используется в прогнозировании жизни онкологических больных.
Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется и при этом происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является развитие метастазов, справедливо и будет более подробно рассмотрено в лекции 21 "Морфологическая характеристика, морфогенез и гистогенез опухолей".
1. "Опухоль", "опухолевый рост". Распространение опухоли в природе в фило- и онтогенезе
2. Биологические особенности опухолевого роста
3. Злокачественные и доброкачественные опухоли. Свойства малигнизированных клеток
4. Этиология опухолей. Физические и химические бластомогенные факторы
5. Онкогенные вирусы, классификация, структура, пути распространения
6. Роль ионизирующей радиации как бластомогенного фактора
7. Значение наследственных факторов в развитии опухолей
8. Патогенез опухолей
9. Антибластомная резистентность организма. Роль иммунной системы
10. Взаимодействие опухоли и организма
11. Профилактика и терапия опухолевого роста
Опухоль - типовой процесс, характеризующийся нерегулируемым (бесконтрольным, безудержным) ростом клеток различной степени дифференцировки.
По Л.М. Шабаду (1961) "Опухоль - это избыточное, продолжающееся после прекращения действия вызвавших его причин, некоординированное с организмом, патологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста и передающих эти свойства своим производным".
По B. Fisher-Wasels: "Опухоль - эксцессы роста, выходящие за пределы нормального плана строения организма".
На земле ежегодно умирает 2-2,5 млн. онкологических больных, у 6 млн появляется вновь (болеют ~ 10-12 млн.). Злокачественные опухоли являются одной из главных причин смерти современного человека. Чем старше человек, тем больше вероятность возникновения заболевания раком.
У мужчин развитых стран чаще встречается рак легкого, простаты, толстой и прямой кишки, у женщин- рак молочной железы, матки, легкого, толстой и прямой кишки. В 1998 г. аденокарценома молочной железы (по данным ВОЗ) вышла на первое место среди всех остальных форм. Полагают, что почти каждый четвертый житель Земли рискует заболеть раком. Наибольшее количество смертей вызывает рак легкого.
Для обозначения опухоли используются различные термины: neoplasma, blastoma, tumor, oncos. (кодограмма)
Опухоли не являются уделом только человека. Новообразования присущи всем видам животных организмов. Опухоли выявляются у насекомых, описаны опухоли ящериц и питона, кур и собак. Т.о., опухолевый ростявление общебиологическое. Поэтому раскрытие механизмов опухолевой трансформации связано с познанием общебиологических закономерностей : размножения, генетики, дифференцировки, роста и старения.
Классические методы экспериментальной онкологии (кодограмма)
1. Трансплантация опухоли . Первую в мире перевивку злокачественной опухоли осуществил М.А. Новинский (1876). (пересадил рак и саркому взрослой собаки щенку, опухоли привились а затем их трансплантировали).
2. Индукция опухоли . В 1914-1916 г. Ямагива и Ичикава путем длительного втирания в ткань уха кролика сажи получили папиллому (химическая индукция опухоли).
3. Эксплантация опухолей - культивирование опухоли вне организма.
1907 г.- Харрисон - культивировал ткань эмбриона лягушки вне организма
1911 г.- Каррель - на протяжении нескольких лет культивировал мышцу сердца цыпленка. 1950 г.- Гей- впервые получил культуру опухоли человека (HELA). Культура опухолевой ткани негретянки Hellen Lane, страдавшей раком шейки матки. От прогрессирования процесса женщина умерла, а культура ткани продолжает существовать несколько десятилетий.
Основные свойства опухолей
Различают два типа опухолей в зависимости от:
1. Степени зрелости.
2. Характера роста, темпов роста.
3. Способности к метастазированию.
4. Способности к рецидивированию.
На основе клинической характеристики все опухоли делят на:
Доброкачественные опухоли (название: корень названия исходной ткани + окончание "ома"):
1. Зрелые дифференцированные клетки с незначительной степенью атипии.
2. Рост опухоли сравнительно медленный, экспансивный (тип роста - опухоль "сама в себе"). Растут, раздвигая ткани, иногда сдавливая их, но обычно не повреждая.
3. Не дает метастазов.
4. Отсутствуют рецидивы после удаления.
Исключение составляют опухоли, локализация которых становится фактором, угрожающим жизнедеятельности организма (опухоли головного мозга, сдавливающая нервные центры).
Злокачественные опухоли (из эпителия - рак, из производных мезенхимальной ткани- саркомы):
1. Состоят из недифференцированных или частично дифференцированных клеток. Морфологически соответствуют незрелым, гетеротипическим опухолям. Характеризуются выраженной катаплазией.
2. Рост опухоли быстрый: инфильтративный и инвазивный.
3. Способны к метастазированию.
4. Способны к рецидивированию.
Выделяют смешанные опухоли, состоящие из нескольких видов тканей.
Второй принцип классификации опухолей основан на их гистологическом строении (миомы, саркомы, глиомы). Организм человека состоит из клеток примерно 100 разных типов, и почти все они могут трансформироваться в опухолевые. Гистогенез определяет происхождение опухоли из той или иной ткани.
Этиология опухолей
Наиболее полной в настоящее время является полиэтиологическая теория канцерогенеза , т.к. в развитии опухолей могут участвовать различные этиологические факторы.
Канцерогены представлены:
1. Химическими
2. Физическими.
3. Биологическими.
По канцерогенной активности различают:
1. Проканцерогены - не обладают канцерогенным свойством.
2. Конечные канцерогены - обладают исходными канцерогенными свойствами.
Химические канцерогены (по данным ВОЗ около 80% всех опухолей человека -> под воздействием химических канцерогенов).
В 1775 г. был описан S.P.Patt рак мошонки трубочистов. В настоящее время описано 1500 химических канцерогенных веществ, из которых только для 52 доказана способность инициировать опухоли у человека (рак мочевого пузыря- анилин, рак легкого - асбест, рак печени- поливинилхлорид). Различают экзо- и эндогенные химические канцерогены.
Эндогенные химические канцерогены : стероидные гормоны (фолликулин), желчные кислоты, производные тирозина и триптофана (триоксикинуренин, параоксифенилмолочная кислота - определяется при лейкозах), свободные радикалы и перекиси, холестерин. Накоплению химических канцерогенов способствуют хроническая гипоксия и некоторые заболевания.
Экзогенные химические канцерогены :
ПАУ- полиароматические углеводороды (3,4- бензпирен, дибензпирен)
Ароматические амины и амиды (бензидин)
Амидосоединения (ортоаминоазотолуол)
Нитросоединения (диметилнитрозамин)
Афлатоксины (афлатоксин, стеригматоцистин)
Другие органические и неорганические вещества (As, Ni, Co, Cr, полиэтилен, асбест, хром, уретан).
Выделяют:
- производственные канцерогены (бензол, иприт, As, Ni, бензидин). Рак легкого - асбест, рак кожи шеи у грузчиков угля.
- лекарственные канцерогены (цитостатики, иммунодепресанты, гормональные препараты, препараты мышьяка). Азотиоприн-(иммунодепрессант при трансплантации почки)- увеличивает риск возникновения лимфомы, ретикулосаркомы; диэтилстильбэстрол ® беременные ® аденокарцинома влагалища и шейки матки у девочек во время полового созревания.
- пищевые канцерогены :
· Консерванты содержат нитриты - источники канцерогенов.
· Жиры стимулируют канцерогенез ® липиды стимулируют синтез и секрецию желчных кислот, которые являются промоторами опухолей кишечника.
· Некоторые продукты растительного происхождения- орехи- содержат канцерогены- циказин, афлатоксин (продуцируется Asp. flavus)- вызывает рак печени с странах Африки и Азии.
Влияние половой принадлежности:
Развитие гормонозависимых опухолей чаще встречается у женщин. У женщин в менопаузе эстрогены вырабатываются в жировой ткани и их продукция коррелирует со степенью ожирения. Ожирение связано с развитиемрака эндометрия (эстрогены- промоторы рака эндометрия), молочной железы, прямой кишки, желчного пузыря.
В развитии рака шейки матки факторами риска являются: передача между партнерами вируса простого герпеса (HSV-2), вируса папиломы человека (HPV), частая смена сексуальных партнеров, ранние половые контакты.
Вирусы HSV-6, HSV-11 вызывают карциному половых органов (рак vulae, шейки матки, anus, penis). Беременность и роды препятствуют развитию опухолей молочной железы и женских половых органов (эти опухоли составляют примерно 13% всех опухолей).
Влияние возраста:
Нарушение постоянства внутренней среды организма способствует развитию опухолей. При удвоении величины возраста частота возникновения рака увеличивается в степени 25-26. Метаболические сдвиги коррелируют с состоянием иммунологической системы организма. У онкологических больных достаточно часто обнаруживается комплекс метаболических нарушений, характерных для ускоренного старения.
Опухоль - патологическое разрастание тканей, состоящих из качественно изменившихся клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки, характера роста и передающих эти свойства при последующем делении. Все опухоли подразделяют в зависимости от их потенций к прогрессии и клинико-морфологических особенностей на две основные группы: доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли.
Внешний вид опухоли разнообразен. Может иметь форму узла, шляпки гриба, цветной капусты. Поверхность может быть гладкой, шероховатой, бугристой, сосочковой. Опухоль может быть расположена в толще органа, на его поверхности, диффузно пронизывать весь орган. Опухоль, расположенная на поверхности органа или слизистой (полип), бывает связана с ними ножкой. Опухоль может аррозировать сосуды, вызывая внутреннее кровотечение, часто изъязвляется. На разрезе – бело-серая или серо-розовая пестрая ткань, в вязи с наличием в ней кровоизлияний, очагов некроза. Размеры опухоли различны, консистенция твердая (больше стромы) или мягкая(больше паренхимы).Вторичные изменения – воспаление, некроз, ослизнение, отложение извести. Макроскопическое строение. Опухолей отличается большим разнообразием, но имеются общие черты. Состоят из паренхимы и стромы, соотношения которыхмогут сильно варьировать. В одних преобладает паренхима, в других – строма, в третьих – равномерное распределение.
Свойства опухолей :
1. автономность (независимость от организма): опухоль возникает тогда, когда 1 или несколько клеток выходят из-под контроля организма и начинают ускоренно делиться. При этом ни нервная, ни эндокринная (железы внутренней секреции), ни иммунная система (лейкоциты) справиться с ними не могут.
Сам процесс выхода клеток из-под контроля организма называется «опухолевой трансформацией».
2. полиморфизм (разнообразие) клеток: в структуре опухоли могут быть разнородные по строению клетки.
3. атипия (необычность) клеток: опухолевые клетки отличаются по внешнему виду от клеток ткани, в которой развилась опухоль. Если опухоль растет быстро, она в основном состоит из неспециализированных клеток (иногда при очень быстром росте даже невозможно определить ткань-источник опухолевого роста). Если же медленно, ее клетки становятся похожи на нормальные и могут выполнять часть их функций.
4. Прогрессия опухолей –способность опухоли изменять свои признаки (морфологическую структуру, биохимические характеристики, антигенный спектр и другие свойства) в процессе развития.
Влияние опухоли на организм : местное и общее. Местное влияние заключается в сдавливании или разрушении (в зависимости от типа роста опухоли) окружающих тканей и органов. Конкретные проявления местного действия зависят от локализации опухоли.Общее влияние на организм характерно для злокачественных опухолей, проявляется различными нарушениями метаболизма, вплоть до развития кахексии.
4.Формы роста опухолей. Характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей .
Формы роста опухолей.В зависимости от характера взаимодействия растущей опухоли с элементами окружающей ткани:
· экспансивный рост - опухоль растет «сама из себя», раздвигая окружающие ткани, ткани на границе с опухолью атрофируются, происходит коллапс стромы - формируется псевдокапсула;
· инфильтрирующий (инвазивный, деструирующий) рост - клетки опухоли врастают в окружающие ткани, разрушая их;
· аппозиционный рост опухоли происходит за счет неопластической трансформации клеток окружающей ткани в опухолевые.
В зависимости от отношения к просвету полого органа:
· экзофитный рост - экспансивный рост опухоли в просвет полого органа, опухоль закрывает часть просвета органа, соединяясь с его стенкой ножкой;
· эндофитный рост - инфильтрирующий рост опухоли вглубь стенки органа.
В зависимости от числа очагов возникновения опухоли:
· уницентрический рост - опухоль растет из одного очага;
· мультицентрический рост - рост опухоли из двух и более очагов.
В зависимости от их потенций к прогрессии:
· доброкачественные- клетки доброкачественных опухолей в процессе опухолевой (неопластической) трансформации утрачивают способность контроля клеточного деления, но сохраняют способность (частично или почти полностью) к дифференцировке.
· злокачественные- клетки злокачественных опухолей претерпевают значительные изменения, ведущие к полной утрате контроля над делением и дифференцировкой.
Доброкачественные опухоли . Клетки доброкачественных опухолей в процессе опухолевой (неопластической) трансформации утрачивают способность контроля клеточного деления, но сохраняют способность (частично или почти полностью) к дифференцировке. По своей структуре доброкачественные опухоли напоминают ткань, из которой они происходят (эпителий, мышцы, соединительная ткань). Характерно также и частичное сохранение специфической функции ткани. Клинически доброкачественные опухоли проявляются как медленно растущие новообразования различной локализации. Доброкачественные опухоли растут медленно, постепенно сдавливая прилежащие структуры и ткани, но никогда не проникают в них. Они, как правило, хорошо поддаются хирургическому лечению и редко рецидивируют.
Злокачественные опухоли. Злокачественная опухоль - это опухоль, свойства которой чаще всего (в отличие от свойств доброкачественной опухоли) делают её крайне опасной для жизни организма, что и дало основание называть её «злокачественной». Клетки злокачественных опухолей претерпевают значительные изменения, ведущие к полной утрате контроля над делением и дифференцировкой. По степени дифференцировки различаемы высоко- , средне- , мало- и недифференцированные опухоли. Порой, определить источник опухоли довольно трудно из-за высокой степени атипизма. Клинически злокачественные опухоли проявляются весьма разнообразно. Им свойственен как очаговый рост, так и диффузная инфильтрация (прорастание) окружающих тканей и органов. Злокачественные опухоли характеризуются быстрым и агрессивным ростом и способностью прорастать в окружающие органы и ткани, кровеносные и лимфатические сосуды с образованием метастазов. Злокачественные опухоли, как правило, трудно поддаются лечению и часто рецидивируют. Прогноз заболевания при наличии метастазов в отдаленных органах неблагоприятный.
Малигниза́ция (лат. malignus - вредный, гибельный; синоним - озлокачествление ) - приобретение клетками нормальной или патологически изменённой ткани организма (в том числе доброкачественной опухоли) свойств злокачественной опухоли.
Метаста́з (от др.-греч. μετάστασις, «перемещение, смена положения») - отдалённый вторичный очаг патологического процесса, возникший при перемещении вызывающего его начала (опухолевых клеток, микроорганизмов) из первичного очага болезни через ткани организма.
5.Этиология и патогенез опухолей .
Вопросы этиологии и патогенеза опухолей человека окончательно не решены до настоящего времени. Однако установлено и всеми признано, что опухоли развиваются из собственных тканей организма. На данный момент установлено большое количество факторов, способных вызвать такого рода изменения нормальных клеток:
· Химические факторы: полициклические ароматические углеводороды и другие химические вещества ароматической природы способны реагировать с ДНК клеток, повреждая её.
· Физические факторы: ультрафиолетовое излучение и другие виды ионизирующей радиации повреждают клеточные структуры (в том числе и ДНК), вызывая опухолевую трансформацию клеток.
· Механические травмы и повышенные температуры при долговременном воздействии на организм способствуют процессу канцерогенеза.
· Биологические факторы - главным образом, вирусы. На данный момент доказана ведущая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки.
· Нарушение функции иммунной системы является основной причиной развития опухолей у больных с пониженной функцией иммунной системы (больные СПИДом).
· Нарушение функции эндокринной системы. Большое количество опухолей развивается вследствие нарушения гормонального баланса организма (опухоли молочной железы, предстательной железы и пр.)
Наиболее вероятно, что в развитии опухолей принимают участие одновременно различные виды факторов.
Ниже перечислены основные исторически сложившиеся теории.
1. Вирусно-генетическая теория решающую роль в развитии опухолей отводит онкогенным вирусам, к которым относят: герпесоподобный вирус Эпштейна-Барр (лимфома Беркитта), вирус герпеса (лимфогранулематоз, саркома Капоши, опухоли головного мозга), папилломавирус (рак шейки матки, бородавки обыкновенные и ларингеальные), ретровирус (хронический лимфолейкоз), вирусы гепатитов B и C (рак печени). Согласно вирусно-генетической теории интеграция генома вируса с генетическим аппаратом клетки может привести к опухолевой трансформации клетки. При дальнейшем росте и размножении опухолевых клеток вирус перестает играть существенную роль.
2. Физико-химическая теория основной причиной развития опухолей считает воздействие различных физических и химических факторов на клетки организма (рентгеновское и гамма-излучение, канцерогенные вещества), что приводит к их онкотрансформации. Помимо экзогенных химических канцерогенов рассматривается роль в возникновении опухолей эндогенных канцерогенов (в частности, метаболитов триптофана и тирозина) путем активации этими веществами протоонкогенов, которые посредством синтеза онкобелков приводят к трансформации клетки в опухолевую.
3. Теория дисгормонального канцерогенеза рассматривает в качестве причины возникновения опухолей различные нарушения гормонального равновесия в организме.
4. Дизонтогенетическая теория причиной развития опухолей считает нарушения эмбриогенеза тканей, что под действием провоцирующих факторов может привести к онкотрансформации клеток ткани.
5. Полиэтиологическая теория происхождения опухолей, согласно которой опухолевая трансформация клеток развивается под влиянием различных веществ и факторов воздействия – канцерогенов, а также при наличии генетической предрасположенности и определенного состояния иммунной и нейрогуморальной систем.
В зависимости от степени зрелости,темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать различают 2 типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.
ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ: построены из зрелых, дифференцированных клеток,обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с нормальной тканью(рост опухоли самой в себе),не рецидивируют,не метастазируют. Название- корень исходной ткани+ ома. Дифференцировка клеток позволяет определить, из какой ткани растет опухоль_ гомологичная опухоль.
Злокачественные опухоли построены из частично или вовсе недифференцированных клеток, утрачивают сходство тканью- гетерологичная опухоль, обладают инфильтрирующим или инвазивным ростом, прорастая окружающие ткани, сосуды,могут рецидивировать и метастазировать. Различают оппозиционный рост- трансформация клеток в опухолевые в пределах опухолевого поля. Злокачественные опухоли из эпителия – это раки или карциномы, из производных мезенхимы- саркомы. Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию.
Автономный рост: характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны орг-ма. Автономность следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от орг-ма,а как приобретение опухолевыми кл-ками способности к самоуправлению. Опухолевая ткань сама продуцирует факторы роста или онкобелки и рецепторы к ним., тоже онкобелки. Автономный рост в злокачественной опухоли выражен в значительной степени.
АТИПИЗМ ОПУХОЛЕЙ: синонимы « анаплазия»- возврат в эмбриональное состояние, « катаплазия»- уподобление эмбр. Сост., последний термин более приемлим. Выделяют 4 вида атипизма.:
1. Морфологический: ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани и клетки опухоли м.б. не похожи на зрелые клетки того же происхождения. Морфологический атипизм представлен 2-мя вариантами:
Тканевой атипизм выражается в изменении соотношения паренхимы и стромы,чаще со стороны преобладания паренхимы, изменении величины и формы тканевых структур.
Клеточный атипизм: полиморфизм клеток по величине и форме, увеличение ядер, гиперхроматоз ядер, неправильные контуры ядер, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения в пользу ядра,появление крупных ядрышек,фигур патологического митоза.
Эл. микроскопия: включения в ядре, распыление хроматина, появление гигантских МХ, уменьшение кол-ва ядерных пор.
Тканевой атипизм присущ доброкачественным опухолям, клеточный и тканевой – элокачественным опухолям.
2. Биохимический атипизм: проявляется в метаболических изменениях опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма опухолевой ткани направлены на обеспечение ее роста и приспособления к дефициту Кислорода. В опухоли усилен синтез онкобелков,преобладает анаэробный гликолиз. Одни опухоли богаты липидами, другие холестерином,3- гликогеном.
3. Антигенный атипизм: выделено 5 типов антигенов: а) антигены вирусных опухолей, б) антигены опухолей, вызванных канцерогенами,
в) изоантигены трансплантационного типа г) онкофетальные АГ, д)гетероорганные АГ. Опухолевоспецифические АГ определяются в большинстве опухолей,их идентификация используется в практике для диагностики вида опухоли.
4. Функциональный атипизм: утрата опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам и появление новой функции, не свойственной клеткам данного типа.
Прогрессия опухоли. Теория опухолевой прогрессии разработана Foulds
(1969). Под прогрессией понимают изменение совокупности признаков опухоли в направлении все большего усиления злокачественности.
В результате множественных мутаций появляются новые субклоны клеток, успешно проходящие отбор в организме, что ведет к стадийному прогрессирующему росту опухоли с прохождением ряда качественно отличных стадий.
Важный структурный компонент опухоли- ее строма, которая,как и в норме, выполняет трофическую, модулирующую и опорную функцию.
Стромальные элементы опухоли представлены клетками,базальными мембранами,интерстициальной соед. тканью, сосудами и нервными окончаниями. Стромальные клетки продуцируют разнообразные факторы роста и онкобелки, опухолевые клетки также продуцируют факторы роста и онкобелки. В композиции опухолей принимают участие коллагены различных типов: в карциномах- 3 тип, в саркомах- 2 тип, в синовиальной саркоме- 4 тип. Факторами роста в опухоли стимулируется ангиогенез, но сосуды неполноценные с прерывистыми базальными мембранами, отсутствием в некоторых участках эндотелия, замещение его опухолевыми клетками. Строма регулирует пролиферацию и дифференцировку опухолевых клеток,возможность инвазивного роста и метастазирования, благодаря наличию на мембранах опухолевых клеток интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, обеспечивающих межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками, а также с клетками и стромой. В зависимости от развития стромы опухоли подразделяют на органоидные и гистиоидные. В органоидных опухолях имеется паренхима и развитая строма (опухоли из эпителия). Количество ее различно: от узких прослоек в медуллярном раке до мощных полей в фиброзном раке.
В гистиоидных опухолях доминирует паренхима. По гистиоидному типу построены опухоли из собственно соединительной ткани.
В полых органах 2 типа роста клеток по отношению к просвету: экзофитный- при росте опухоли в просвет, эндофитный- в стенку, эндо-экзофитный – смешанный рост и в просвет и в толщу стенки.
В зависимости от количества узлов первичной опухоли- уницентрический или мультицентрический рост.
Как возникает опухоль, сразу без предшествующих стадий, с места в карьер- de novo или стадийно. На этот вопрос отвечают две теории скачкообразной и стадийной трансформации. Теория скачкообразной трансформации: согласно ей опухоль может развиться без предшествующих изменений ткани, о чем свидетельствуют данные экспериментального вирусного канцерогенеза, а также клинические наблюдения. Теория стадийной трансформации при опухолевом росте была разработана Шабадом,он предложил выделить 4 стадии,3 из которых относятся к предопухолевым процессам:
1. Очаговая гиперплазия,2) диффузная гиперплазия,3) доброкачественная опухоль,4) злокачественная опухоль.
В настоящее время расшифрованы и уточнены следующие стадии морфогенеза злокачественной опухоли:
1. Стадия предопухоли- гиперплазии и предопухолевой дисплазии
2. Стадия неинвазивной опухоли
3. Стадия инвазивного роста опухоли
4. Стадия метастазирования.
Подробнее о стадиях. Предопухолевая дисплазия: развитию большинства опухоли предшествуют предопухолевые процессы(предрак,предлейкоз). Основные морфологические признаки этой стадии- это появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохраненной структуре.Дисплазия обычно связана с хроническим воспалением и дисрегенерацией, атрофией (рак желудка нередко возникает на фоне атрофического гастрита с кишечной метаплазией).
Стадия неинвазивной опухоли характеризуется прогрессированием дисплазии с последующей генетической перестройкой и злокачественной трансформацией. В результате возникает малигнизированная клетка,которая делится,формирует узел (клон) из себе подобных кл-ок,не прорастая в ткани.На этой стадии опухолевый узел не имеет своих сосудов,происходит рост опухоли самой в себе без разрушения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов- рак на месте. Длительность данной стадии м. б. 10 лет и более.
Стадия инвазивной опухоли Хар-ся появлением инфильтрирующего роста,появляется развитая сосудистая сеть, граница с подлежащей неопухолевой тканью отсутствует за счет прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия обеспечивается за счет ослабления контактов между клетками, снижению адгезивных моллекул, появлению рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к структуре коллагена.
Стадия метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада. Опухолевая клетка должна обладать определенными качествами, позволяющими ей а) проникнуть в прилежащие ткани и просветы мелких вен и лимфатических сосудов, б) отделиться от опухолевого пласта в ток крови или лимфы в виде отдельных клеток, в) сохранять жизнеспособность после контакта в токе кроки с факторами иммунной системы г) мигрировать в венулу (лимф. Сосуды) и прикрепиться к их эндотелию в определенных органах, д) осуществить инвазию микрососудов и расти на новом месте в новом окружении.Видыметастазов: гематогенные, лимфогенные, имплантационные по серозным оболочкам и периневральные.
Взаимодействие опухоли и орг-ма проявляется в локальном и общем воздействии. Общее воздействие: опухоль может приводить к развитию анемии, раковой интоксикации, раковой кахексии, паранеопластических синдромов. Возникновение раковой кахексии связывают с увеличением уровня белкового обмена в ткани опухоли, которая становится « ловушкой « всех питательных в-в и обрекает орг- м на голодание.
Паранеопластические синдромы_ это синдромы, обусловленные наличием опухоли в орг-ме,патогенез их различен. При гормональноактивных опухолях м. возникнуть различные эндокринопатии(синдрои Иценко-Кушинга при аденоме передней доли гипофиза, при нейроэндокринных опухолях легких), повышение АД при опухолях надпочечника, преждевременное половое созревание при опухолях яичника. Опухоль на стадии метастазирования воздействует на свертывающую и противосвертывающую системы крови, усиливая тромбообразование.
В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного и гуморального им-та. Основными клетками, участвующими в противоопухолевой иммунной защите являются специфические цитотоксические Т- ЛФ, способные распознавать опухолевые антигены,Т натур. киллеры (NK- клетки). Антительный механизм противоопухолевого иммунитета осущ-ся антителами комплемента. Иммунная защита от опухоли является неэффективной,т.к. существует феномен антигенного ускользания опухоли.
Гистогенез опухоли означает тканевое происхождение опухоли, но можно определять и цитогенез (клеточное происхождение), что крайне важно для практики- выбора адекватной терапии в зависимости от вида опухоли. Для ранней диагностики опухоли и их идентификации используются современные ИГХ методы с выявлением маркеров,характерных для определенной опухоли.
Принципы морфологической классификации. На основании гистогенетического принципа с учетом морфологического строения,локализации, особенности структуры,доброкачественности и злокачественности выделено 7 групп опухолей (Классификация ВОЗ)
1. Эпителиальные опухоли без специфической локализации(органонеспецифичекие)
2. Опухоли экзо-, эндокринных желез, а также эпителиальных покровов(оргпноспецифические_)
3. Мезенхимальные опухоли
4. Опухоли меланинобразующей ткани.
5. Опухоли нервной системы и оболочек мозга
6. Опухоли системы крови
7. Тератомы.
8. Клиницисты в рамках ВОЗ используют классификацию по системе TNM (Т- опухоль, N- метастаз в л/ узлы, М- гематогенные мтс) Данная классификация имеет большое значение для прогноза и лечения.