Опасные сочетания сердечных лекарственных препаратов. Ингибиторы АПФ: показания и противопоказания, механизм действия и возможные побочные эффекты Ингибиторы апф рлс

Гипертония (артериальная гипертензия) – самая распространенная патология сердечно-сосудистой системы. Болезни наиболее подвержены люди старше 60 лет. Гипертония характеризуется стойким повышением артериального давления выше отметки в 140 на 90 мм.рт.ст.

Точные причины возникновения гипертонии неизвестны. Но медики утверждают, что есть ряд предрасполагающих факторов к развитию недуга. Так, гипертонии наиболее подвержены люди, страдающие от избыточной массы тела. Негативно сказываются на сердечно-сосудистой системе и вредные привычки.

Пристрастие к алкоголю и курение повышают вероятность прогрессирования артериальной гипертензии на 30-60%. Не менее важным аспектом является питание. По мнению кардиологов, гипертонии наиболее подвержены люди, которые употребляют чрезмерное количество солений, черного чая, кофе, жирных блюд. Бывает, что артериальная гипертензия является следствием заболеваний мочевыделительной или эндокринной систем.

Характерными симптомами гипертонической болезни являются:

1. Боли в области грудной клетки. Нередко болевой синдром сопровождается учащенным сердцебиением и чувством покалывания.
2. Головокружение и головные боли. Причем у больного наблюдается повышенная чувствительность к внешним раздражителям. Даже незначительные шумы могут вызвать усиление головокружения и болей в области затылка.
3. Отечность. Обычно отекают руки и ноги. Интересным является тот факт, что отечность намного чаще наблюдается у женщин-гипертоников.
4. Шум в голове. Обычно данный симптом появляется только при повышении давления. Если показатели АД у гипертоника нормализуются, признак исчезнет.
5. Нарушение памяти, повышенная утомляемость, ухудшение зрения.
6. Тошнота.

Чтобы диагностировать гипертонию, пациенту нужно пройти комплексную диагностику. Обследование предусматривает отслеживание стабильности повышения АД. Это нужно для того чтобы исключить вторичность гипертонии. Диагностика дополняет ЭКГ, рентгеном грудной клетки, сдачей анализа мочи и крови. Обязательно надо сдать анализ крови на холестерин, ЛПВП, ЛПНП.

Лечение гипертонии – комплексное и симптоматическое. Оно предусматривает использование гипотонических медикаментозных средств. Обычно применяются тиазидные диуретики, сартаны, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы.

Обязательно больному нужно соблюдать диету. Диетотерапия предусматривает отказ от алкоголя, жирного мяса, жареных блюд, солений, копченостей, любых полуфабрикатов и некоторых специй. Рацион должен состоять преимущественно из овощей, фруктов, ягод, свежей зелени, нежирного мяса, бобовых, круп. Допускается употребление зеленого чая и свежевыжатых морсов.

Чтобы повысить эффективность терапии, нужно дополнить ее умеренной физической активностью. Отлично подойдет ЛФК, пешие прогулки, йога, дыхательная гимнастика, плавание. Желательно избегать повышенных физических нагрузок, а во время занятий следить за пульсом и общим самочувствием.

Широкое распространение артериальной гипертензии (АГ) среди населения и ее роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений определяют актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии. Многочисленные контролируемые исследования показали высокую эффективность медикаментозных методов вторичной профилактики АГ в снижении частоты возникновения инсультов, сердечной и почечной недостаточности, в том числе и при мягкой АГ.

В клиническую практику для лечения АГ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) широко вошли с 70-х годов прошлого века, став антигипертензивными препаратами первого ряда в лечении АГ.

Оригинальность препаратов данного класса состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).

Действуя через блокаду образования ангиотензина II (АII), иАПФ оказывают влияние на систему регуляции артериального давления (АД) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов АII 1-го подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды.

Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, иАПФ действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов — брадикинина и простагландина Е 2 , которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты иАПФ: антигипертензивное и органопротекторное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания АII и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

В настоящее время в клиническую практику внедрены иАПФ 3-го поколения. Препараты из группы иАПФ отличаются между собой:

• по химической структуре (наличие или отсутствие сульфгидрильной группы);
• фармакокинетическим свойствам (наличие активного метаболита, особенность элиминации из организма, продолжительность действия, тканевая специфичность).

В зависимости от наличия в молекуле иАПФ структуры, взаимодейст-вующей с активным центром АПФ, различают:

• содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл);
• содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл);
• содержащие фосфинильную/фосфорильную группу (фозиноприл).

Наличие сульфгидрильной группы в химической формуле иАПФ может определять степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время именно с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого окисления может быть ответственна за более короткую продолжительность дейст-вия препарата.

В зависимости от особенностей метаболизма и путей элиминации, иАПФ подразделяются на три класса (Opie L., 1992):

Класс I — липофильные лекарства, неактивные метаболиты которых имеют печеночный путь выведения (каптоприл).

Класс II — липофильные пролекар-ства:

• Подкласс IIА — препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки (квинаприл, эналаприл, периндоприл и др.).
• Подкласс IIВ — препараты, активные метаболиты которых имеют печеночный и почечный пути элиминации (фозиноприл, моэксиприл, рамиприл, трандолаприл).

Класс III — гидрофильные лекар-ства, не метаболизирующиеся в организме и выводящиеся почками в неизмененном виде (лизиноприл).

Большинство иАПФ (исключение — каптоприл и лизиноприл) являются пролекарствами, биотрансформация которых в активные метаболиты происходит главным образом в печени, в меньшей мере — в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. В связи с этим у больных с печеночной недостаточностью образование активных форм иАПФ из пролекарств может существенно снижаться. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.

По продолжительности клинического эффекта иАПФ делятся на препараты:

• короткого действия, которые необходимо назначать 2-3 раза в сутки (каптоприл);
• средней продолжительности дейст-вия, которые необходимо принимать 2 раза в сутки (эналаприл, спираприл, беназеприл);
• длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

Гемодинамические эффекты иАПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус и заключаются в периферической вазодилатации (cнижение пред- и постнагрузки на миокард), снижении общего периферического сопротивления сосудов и системного АД, улучшении регионарного кровотока. С ослаблением воздействия АII на системную и внутрипочечную гемодинамику связаны кратковременные эффекты иАПФ.

Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов АII на рост, пролиферацию клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновременном усилении антипролиферативных эффектов.

Важным свойством иАПФ является их способность оказывать органопротекторные эффекты , обусловленные устранением трофического действия АII и снижением симпатического влияния на органы-мишени, а именно:

• кардиопротекторное действие: регрессия миокарда левого желудочка, замедление процессов ремоделирования сердца, антиишемическое и антиаритмическое действие;
• ангиопротекторное действие: усиление эндотелийзависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротекторное действие, анти-тромбоцитарный эффект;
• нефропротекторное действие: увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов. Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротекторной активности, которая, по крайней мере, частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.

Преимуществом иАПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувст-вительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных свойствах.

В настоящее время накоплены данные о результатах многочисленных контролируемых исследований, подтверждающих эффективность, безопасность и возможность благоприятных защитных эффектов долгосрочной терапии иАПФ у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в отношении органов-мишеней.

Ингибиторы АПФ характеризуются хорошим спектром переносимости. При их приеме могут возникать специфические (сухой кашель, «гипотония первой дозы», нарушение функ-ции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек) и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.

На кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И. М. Сеченова накоплен большой опыт изучения различных иАПФ у больных АГ, в том числе при сочетании ее с другими заболеваниями внутренних органов.

Особого внимания заслуживают иАПФ пролонгированного действия лизиноприл и фозиноприл. Первый из них — активный препарат, который не подвергается биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде, что имеет значение у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и печени. Второй препарат (фозиноприл) имеет активные липофильные метаболиты, позволяющие ему хорошо проникать в ткани, обеспечивая максимальную органопротекторную активность препарата. Двойной путь (печеночный и почечный) элиминации метаболитов фозиноприла имеет значение у больных с почечной и печеночной недостаточностью. Накоплены результаты многочисленных клинических исследований, продемонстрировавших эффективность, хорошую переносимость, безопасность и возможность улучшения прогноза заболевания у больных АГ ( ).

Эффективность и переносимость лизиноприла у больных АГ

Препараты лизиноприла, имеющие-ся в аптечной сети РФ, представлены в .

Антигипертензивная эффективность и переносимость иАПФ лизиноприла в суточной дозе 10-20 мг изучена у 81 больного АГ I-II степени, в том числе в сочетании с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ). Лизиноприл применялся в таблетках по 10 и 20 мг. Начальная доза составила 10 мг однократно в сутки. При недостаточной антигипертензивной эффективности по данным амбулаторных измерений АД доза лизиноприла повышалась до 20 мг однократно в сутки; в дальнейшем при необходимости дополнительно назначали гидрохлортиазид по 25 мг/сут (однократно утром). Продолжительность лечения — до 12 нед.

Всем больным проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием осциллометрических регистраторов Schiller BR 102 по общепринятой методике. По данным СМАД рассчитывали усредненные показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневные и ночные часы, частоты сердечных сокращений (ЧСС). Вариабельность АД оценивали по стандартному отклонению варьирующей величины. Для оценки суточных изменений АД рассчитывали степень ночного снижения АД, равную процентному отношению разницы среднедневного и средненочного уровня АД к среднедневному. В качестве показателей нагрузки давлением оценивали процент гипертонических величин АД в различные периоды суток (в период бодрствования — более 140/90 мм рт. ст., в период сна — более 125/75 мм рт. ст.).

Критериями хорошей антигипертензивной эффективности лизиноприла служили: снижение ДАД до 89 мм рт. ст. и менее и нормализация среднесуточного ДАД по результатам СМАД; удовлетворительной — снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 89 мм рт. ст.; неудовлетворительной — при снижении ДАД менее чем на 10 мм рт. ст.

По данным опроса, осмотра, лабораторных и инструментальных (ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания — ФВД) методов исследования у всех больных оценивалась индивидуальная переносимость и безопасность лизиноприла, анализировалась частота развития и характер побочных реакций, время их возникновения в процессе долгосрочной терапии.

Переносимость препаратов оценивалась как хорошая при отсутствии побочных эффектов; удовлетворительная — при наличии побочных эффектов, не потребовавших отмены препарата; неудовлетворительная — при наличии побочных явлений, потребовавших отмены препарата.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Еxcel. Достоверность измерений оценивалась по парному t-критерию Стьюдента при р < 0,05.

На фоне монотерапии лизиноприлом в суточной дозе 10 мг антигипертензивный эффект был отмечен у 59,3% больных. При увеличении дозы лизиноприла до 20 мг/сут эффективность составила 65,4%.

По данным СМАД при длительной непрерывной терапии наблюдалось достоверное снижение среднесуточного АД и показателей гипертонической нагрузки. Снижение показателей гипертонической нагрузки является немаловажным, если принимать во внимание подтвержденную прогностическую значимость этих показателей в отношении поражения органов-мишеней, включая гипертрофию миокарда левого желудочка. Сопоставление результатов, полученных при СМАД, через 4 и 12 нед терапии позволяет сделать вывод о том, что при долгосрочной терапии лизиноприлом не наблюдается развития толерантности к препарату и снижения его антигипертензивной эффективности.

Важным является то, что на фоне терапии лизиноприлом увеличилось число лиц с нормальным суточным профилем АД, значительно снизилось количество больных с профилем АД типа non-dipper. Ни у одного больного не отмечалось чрезмерного снижения САД или ДАД в ночные часы.

Переносимость терапии лизиноприлом в целом была хорошей. У большинства больных на фоне лечения улучшалось самочувствие: уменьшились головные боли, повысилась толерантность к физическим нагрузкам, улучшилось настроение, что свидетельствует о повышении качест-ва жизни больных. Сухой кашель был отмечен в 11,1% случаев, диспепсия — в 1,2%, преходящие умеренные голов-ные боли — в 4,9%. Отмена препарата из-за плохой переносимости потребовалась в 2,4% случаев.

Клинически значимых изменений по данным лабораторных методов исследования на фоне терапии лизиноприлом не отмечено.

Для больных АГ в сочетании с ХОБЛ важным является факт отсутствия негативного влияния антигипертензивных средств на показатели ФВД. Ухудшения показателей ФВД не отмечено, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния препарата на тонус бронхов.

Итак, лизиноприл в суточной дозе 10-20 мг характеризуется хорошей переносимостью, низкой частотой побочных эффектов, отсутствием влияния на процессы метаболизма, благоприятным действием на суточный профиль АД. Возможность применения лизиноприла 1 раз в день повышает приверженность больных к терапии и снижает стоимость лечения.

Эффективность и переносимость фозиноприла у больных АГ

Торговые названия препаратов фозиноприла, доступных в аптечной сети РФ, представлены в .

Антигипертензивная эффективность и переносимость иАПФ фозиноприла в суточной дозе 10-20 мг была изучена у 26 больных АГ I-II степени. Фозиноприл применялся в таблетках по 10 и 20 мг. Начальная доза составила 10 мг однократно в сутки с последующим повышением до 20 мг/сут при недостаточной антигипертензивной эффективности по данным амбулаторных измерений АД. В дальнейшем при необходимости дополнительно назначали гидрохлортиазид по 25 мг/сут (однократно утром). Продолжительность лечения составила 8 нед.

Методы оценки эффективности и переносимости длительного лечения больных мягкой и умеренной АГ фозиноприлом были сравнимы с методами, перечисленными выше в исследовании лизиноприла.

СМАД проводилось больным с использованием портативных регистраторов TONOPORT IV, осуществляющих регистрацию АД, либо аускультативным, либо осциллометрическим методом до начала лечения и через 8 нед терапии фозиноприлом по общепринятой методике и с последующим анализом полученных результатов.

На фоне терапии фозиноприлом через 2 нед антигипертензивный эффект был отмечен у 15 (57,7%) больных: у 5 (19,2%) — АД нормализовалось, у 10 (38,5%) — ДАД снизилось более чем на 10% от исходного уровня. Недостаточную эффективность антигипертензивной терапии наблюдали у 11 больных (42,3%), что послужило поводом для увеличения первоначальной дозы фозиноприла. Через 8 нед монотерапии фозиноприлом нормализация ДАД была отмечена у 15 (57,7%) больных. Комбинированная терапия фозиноприлом и гидрохлортиазидом позволила достаточно контролировать АД еще у 8 (30,8%) больных. Неудовлетворительный эффект отмечен у 3 (11,6%) больных. По нашим данным, эффективность монотерапии фозиноприлом зависела от длительности и степени АГ. Так, в группе с низкой эффективностью монотерапии преобладали пациенты с более длительным анамнезом АГ.

По данным СМАД терапия фозиноприлом у больных АГ в течение 2 мес приводила к достоверному уменьшению среднесуточных показателей САД и ДАД без изменения ЧСС. Характер суточных кривых АД после лечения фозиноприлом не изменился. Показатели нагрузки «гипертоническими» величинами в период бодрствования достоверно снизились: для САД — на 39%, для ДАД — на 25% (p < 0,01). В период сна данные показатели уменьшились на 27,24 и 23,13% соответственно (p < 0,01).

В процессе лечения фозиноприлом у больных зарегистрированы следующие побочные эффекты: изжога при приеме фозиноприла в дозе 10 мг на 7-е сутки лечения — у одного больного (3,9%); головокружение и слабость через 1-2 ч после первого приема 10 мг фозиноприла — у одного больного (3,9%); головная боль, слабость после увеличения дозы фозиноприла до 20 мг — у одного больного (3,9%); крапивница, зуд кожных покровов, развившиеся на 11-й день лечения фозиноприлом в дозе 10 мг — у одной больной (3,9%). Эти побочные эффекты, за исключением последнего случая, не потребовали отмены фозиноприла. Жалобы на изжогу отмечены у одного пациента, принимавшего 10 мг фозиноприла утром натощак. После изменения времени приема препарата (после завтрака) изжога больного не беспокоила.

Анализ безопасности терапии фозиноприлом свидетельствует об отсутст-вии клинически значимых изменений функции почек и печени на фоне терапии фозиноприлом.

Результаты нашего исследования согласуются с данными многочисленных контролируемых исследований эффективности и переносимости терапии фозиноприлом в суточной дозе 10-20 мг и в сочетании с гидрохлортиазидом у больных АГ.

Поиск индивидуального подхода к лечению АГ остается актуальной проблемой кардиологии.

Для практикующего врача важно уметь правильно применить тот или иной препарат в той или иной клинической ситуации. Пролонгированные иАПФ удобны для длительного лечения больных АГ, так как возможность однократного приема препарата в сутки значительно повышает приверженность больных к выполнению назначений врача.

Результаты многочисленных исследований показали, что комбинация иАПФ с диуретиком (либо гипотиазид, либо индапамид) позволяет увеличить эффективность антигипертензивной терапии, особенно у больных с умеренной и выраженной АГ, без ухудшения ее переносимости, при этом возможно снижение суточных доз обоих препаратов.

Достоинствами иАПФ являются мягкое постепенное снижение АД без резких колебаний антигипертензивного эффекта в сочетании с широким спектром органопротекторных эффектов и положительным влиянием на степень сердечно-сосудистого риска.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Ж. М. Сизова ,
Т. Е. Морозова , доктор медицинских наук, профессор
Т. Б. Андрущишина
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Здравствуйте, дорогие друзья!

Я как увидела, что статья получилась внушительной (не пугайтесь, я разбила ее на две части), налила себе чайку с мелиссой, достала две конфеты «Коровка», чтобы материал усваивался лучше, и приступила к чтению.

И вы знаете, оно меня так захватило! Огромное спасибо Антону: так все интересно и понятно объяснил!

Погружаясь в таинственный мир человеческого тела, я не перестаю восхищаться, как волшебно устроен Человек.

Это же надо было Творцу так все придумать! Одно вещество соединяется с другим, помогает ему в этом третье, при этом что-то расширяется, что-то сужается, что-то выделяется, что-то улучшается. Причем, вся эта фабрика работает, не переставая, и днем, и ночью!

В общем, друзья, наливайте себе тоже чаечку или кофеечку для полноты кайфа (если с давлением у вас все ОК) и читайте с чувством, толком, расстановкой.

А я передаю слово Антону.

— Спасибо, Марина!

В прошлый раз мы беседовали с вами о том, как нервная система регулирует артериальное давление, и поговорили о препаратах, которые влияют на этот процесс.

Сегодня обсудим факторы, которые регулируют тонус сосудов, то есть речь пойдет о гуморальной регуляции сосудов , которая есть не что иное, как регуляция сигнальными молекулами.

Гуморальная регуляция сосудов

Гуморальная регуляция куда более древняя и поэтому более сложная и в описании, и в понимании.

Давайте более подробно рассмотрим вещества, повышающие тонус сосудов.

Первое и наиболее известное – адреналин . Это гормон коры надпочечников, который выделяется при воздействии на них симпатической нервной системы.

Механизм его действия связан с влиянием на адренорецепторы, о которых мы уже говорили в прошлый раз. Поэтому вам уже известно, что делать с влиянием адреналина на сосуды.

Следующее соединение – ангиотензин II . Это мощное сосудосуживающее соединение, которое образуется в результате цепочки превращений: ангиотензиноген – ангиотензин I – ангиотензин II.

Ангиотензиноген — это неактивное соединение, образующееся в печени. Превращения эти катализирует так называемый ангиотензинпревращающий фермент , или просто АПФ. Активность АПФ регулируется, в свою очередь, ренином . Помните? Об этом мы тоже говорили.

Это вещество выделяется почкой в ответ на воздействие на нее симпатической иннервации. Кроме того, почка начинает вырабатывать ренин в случае уменьшения количества поступающей к ней крови.

Ангиотензин II оказывает влияние еще и на надпочечники, стимулируя выброс альдостерона и кортизола – гормонов, снижающих выведение натрия.

Так происходит в норме.

Что происходит при стрессе?

А теперь представьте себе человека, который испытывает хронический стресс.

Например, наш коллега-первостольник, который ежедневно сталкивается со сложными клиентами.

Во время каждой стрессовой ситуации активизируется симпатическая нервная система. Сосуды сужаются, сердце начинает биться чаще, из надпочечников выделяется порция адреналина, почки начинают выделять ренин, который активирует АПФ.

В результате повышается количество ангиотензина II, сосуды сужаются еще больше, давление подпрыгивает.

Если стресс прошел, активность симпатической нервной системы снижается, и постепенно все приходит в норму.

Однако, если стресс повторяется изо дня в день, кровоток почек под влиянием адреналина и ангиотензина II становится все хуже и хуже, почки выделяют еще больше ренина, который способствует еще большему выделению ангиотензина II.

Это приводит к тому, что сердцу, чтобы выгнать кровь в суженные артерии, нужно прикладывать все больше и больше сил.

Миокард начинает разрастаться. Но питание увеличивать ему никто не будет, так как растут только мышцы, а не сосуды.

Кроме того, от большого количества ангиотензина II из надпочечников выделяется альдостерон, который снижает выведение натрия, а натрий притягивает воду, что повышает объем крови.

Наступает момент, когда сердце отказывается работать в таких условиях, начинает «скандалить» — появляются аритмии, снижается его сократительная способность, поскольку сердечная мышца теряет последние силы в попытках перекачать кровь в суженные сосуды.

Почки тоже не в восторге: кровоток в них нарушается, нефроны постепенно начинают отмирать.

Вот почему гипертоническая болезнь тянет за собой сразу несколько осложнений.

А во всем виноват стресс. Не случайно гипертонию называют «болезнью невысказанных эмоций».

Таким же образом сработает любой фактор, сужающий просвет почечной артерии, к примеру, опухоль, сдавливающая сосуд, или атеросклеротическая бляшка, или тромб. Почка будет «паниковать» оттого, что ей не хватает кислорода и питательных веществ, и примется в огромных порциях выбрасывать ренин.

Не сильно я вас загрузил физиологией?

Но без понимания этого невозможно понять действие препаратов, к которым я сейчас перехожу.

Итак, как на это все безобразие можно повлиять лекарствами?

Поскольку центральное звено в этой истории занимает ангиотензин II, то нужно как-то уменьшать его количество в организме. И тут на помощь приходят препараты, снижающие активность АПФ, или (иАПФ).

Ингибиторы АПФ

Препараты этой группы оказывают сосудорасширяющее действие, тормозят выведение белка с мочой, оказывают мочегонный эффект (за счет того, что расширяют сосуды, в том числе и почек, и снижают количество альдостерона). Кроме того, они уменьшают выведение калия почками. Доказана эффективность препаратов этой группы при сердечной недостаточности и гипертрофии левого желудочка, поскольку они снижают активность разрастания сердечной мыщцы.

Долгое время эта группа препаратов считалась «золотым стандартом» лечения гипертонии. Почему? Смотрите: сосуды расширены, сердцу работа облегчена, почки тоже счастливы.

А еще эти препараты помогали снизить смертность при инфаркте миокарда. Казалось бы, чего еще можно желать?

Основной побочный эффект, который отмечают больные, это сухой кашель.

Помимо этого, ингибиторы АПФ вызывают гипотонию (в случае разового приема больших доз), могут провоцировать появление сыпи, потерю вкусовой чувствительности, импотенцию и снижение либидо, уменьшение содержания в крови лейкоцитов и, кроме того, они гепатотоксичны.

В общем, список внушителен, и ингибиторы АПФ свое звание потеряли. Однако в России они по-прежнему относятся к первой линии лечения гипертонии.

Давайте разберем их подробнее.

Первый препарат, наиболее старый из всей группы, каптоприл , известный под названием КАПОТЕН .

Его рекомендуется принимать до еды, так как пища угнетает его всасывание. Это один из быстродействующих иАПФ. Его действие развивается при приеме внутрь через 30 минут – 1 час, при сублингвальном приеме – через 15-30 минут. Поэтому препарат может применяться как средство скорой помощи при гипертоническом кризе. При этом важно помнить, что за один раз можно принять не больше двух таблеток, в сутки не больше шести.

Препарат противопоказан беременным, кормящим, лицам младше 18 лет, людям с почечной недостаточностью, сужением просвета обеих почечных артерий.

Из побочных эффектов – сухость слизистых, сухой кашель, повышение активности печеночных трансаминаз, головная боль, головокружение, могут быть аллергические реакции.

Второй препарат - самый продаваемый иАПФ Эналаприл , известный под названиями ЭНАП, ЭНАМ, БЕРЛИПРИЛ, РЕНИТЕК и др.

Препарат является пролекарством, то есть при приеме внутрь Эналаприла малеат превращается в печени в активное вещество Эналаприлат. Помимо ингибирования АПФ, он оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает почечный кровоток, нормализует уровень холестерина в плазме, уменьшает потерю ионов калия, вызванную диуретиками.

Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата. Он начинает действовать через час после приема внутрь, длительность действия — от 12 до 24 часов, это зависит от дозировки.

Противопоказан лицам до 18, беременным и кормящим, а также при повышенной чувствительности к иАПФ.

Следующий препарат — лизиноприл , или ДИРОТОН.

Главная особенность его – он практически не подвергается метаболизму в печени, поэтому значительно реже, чем остальные иАПФ, вызывает сухость слизистых и провоцирует сухой кашель.

Также немаловажный плюс препарата и то, что та его часть, которая связалась с АПФ, выводится крайне медленно, что позволяет использовать его один раз в сутки. Препарат уменьшает потерю белка с мочой.

Противопоказан лицам до 18, беременным и кормящим.

Поговорим теперь о Периндоприле , известном как ПРЕСТАРИУМ, ПРЕСТАРИУМ А и ПЕРИНЕВА.

Престариум и Перинева выпускаются по 4 и 8 мг, а вот Престариум А по 5 и 10 мг. Как оказалось, в Престариуме А содержится периндоприла аргинин, а в Периневе и Престариуме — периндоприла эрбумин. Сравнивая особенности фармакокинетики, понял такую вещь. В соединениях, где представлен периндоприла эрбумин, активным становится примерно 20% от выпитого вещества, а в соединении периндоприла аргинин – около 30%.

Вторая немаловажная черта – периндоприл имеет длительный период полувыведения, эффективность его сохраняется в течение 36 часов. А стойкий эффект развивается уже в течение 4-5 дней. Для сравнения у лизиноприла – за 2-3 недели, у эналаприла – за месяц.

Третья особенность препарата – он оказывает антиагрегантное действие, механизм его сложен и связан с образованием простациклина – соединения, уменьшающего способность тромбоцитов к склеиванию между собой и прилипанию к сосудистой стенке.

В свете этого показания к применению препарата шире. Помимо гипертонической болезни, он показан при хронической сердечной недостаточности, стабильной ишемической болезни сердца, для уменьшения риска сердечно-сосудистой катастрофы, профилактики повторного инсульта у пациентов, перенесших сосудистые заболевания головного мозга.

Остальные препараты этой группы схожи между собой, отличаются лишь время начала действия и период полувыведения. Поэтому рассматривать отдельно их не буду.

И в заключении сегодняшнего разговора одно очень важное предупреждение:

Все препараты этой группы снижают выведение калия, и дополнительный прием калийсодержащих препаратов, таких как Аспаркам или Панангин без контроля содержания калия в крови может привести к гиперкалиемии, которая, в свою очередь, может вызвать нарушения сердечного ритма, и, не дай Бог, остановку сердца.

Пишите, не стесняйтесь!

До новой встречи на блоге для трудяг !

С любовью к вам, Марина Кузнецова

»» №1 1999 ПРОФЕССОР Ю.Н. ЧЕРНОВ, ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ С КУРСОМ ФУВ ВОРОНЕЖСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ИМЕНИ Н.Н. БУРДЕНКО

Г.А. БАТИЩЕВА, ЗАВЕДУЮЩАЯ КУРСОМ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ, КАНДИДАТ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ПРОФЕССОР В.М. ПРОВОТОРОВ, ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ, ЛАУРЕАТ ПРЕМИИ СОВЕТА МИНИСТРОВ СССР

С.Ю. ЧЕРНОВ, АСПИРАНТ КАФЕДРЫ ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) - группа лекарственных средств, применение которых с начала 70-х годов позволило достигнуть определенных успехов в лечении больных с сердечно-сосудистой патологией.

В настоящее время применяется уже около 50 препаратов группы ингибиторов АПФ . Опыт их использования при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, диабетической нефрологии одновременно ставит вопросы, связанные с оптимизацией фармакотерапии. В первую очередь это определение особенностей индивидуальной реакции на прием ингибиторов АПФ, прогноз проводимого лечения, четкие противопоказания, разработка системы мониторирования фармакодинамических эффектов, определение критериев отмены.

Фармакологическое действие ингибиторов АПФ обусловлено их влиянием на функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При этом ингибиторы АПФ обладают необходимой структурой, позволяющей им взаимодействовать с атомом цинка в молекуле ангиотензин-превращающего фермента. Это сопровождается его инактивацией и подавлением активности циркулирующей (плазменной) и тканевой (локальной) ангиотензиновых систем.

Препараты группы отличаются по выраженности и продолжительности ингибирующего влияния на ангиотензин I-превращающий фермент: в частности, рамиприл в организме превращается в активный метаболит - рамиприлат, сродство которого к ангиотензин I-превращающему ферменту в 42 раза выше, а комплекс рамиприл-фермент в 72 раза стабильнее, чем каптоприл-фермент .

Сродство активного метаболита квинаприла - квинаприлата к ангиотензин I-превращающему ферменту в 30-300 раз сильнее, чем лизиноприла, рамиприлата или фозиноприлата .

Ингибирование ангиотензин I-превращающего фермента имеет дозозависимый характер. В частности, периндоприл в дозе 2 мг ингибирует на 80% ангиотензин I-превращающий фермент на пике действия и на 60% - через 24 часа. При увеличении дозы периндоприла до 8 мг его ингибирующая способность возрастает соответственно до 95% и 75% .

Блокада выработки локального ангиотензина II может зависеть от степени проникновения препаратов в ткани - ингибиторы АПФ, обладающие высокой липофильностью, легче проникают в ткани и подавляют активность ангиотензин I-превращающего фермента.

При изучении способности ингибиторов АПФ ингибировать ангиотензин I-превращающий фермент в тканях легких, сердца, почек, надпочечников и в аорте было установлено, что трандалоприл, рамиприл и периндоприл превосходят эналаприл по способности снижать образование ангиотензина II в тканях этих органов.

По данным М. Ondetti (1988) самый высокий индекс липофильности у активного метаболита квинаприла - квинаприлата по сравнению с эналаприлатом, рамиприлатом, периндоприлатом. При этом квинаприлат подавляет активность ангиотензин I-превращающего фермента в плазме, легких, почках, сердце, не изменяя активности ангиотензин I-превращающего фермента в головном мозге и яичках .

Другой ингибитор АПФ - периндоприл (или его активная форма) проникает через гематоэнцефалический барьер, снижая активность АПФ в головном мозге .

Фармакологическое действие ингибиторов АПФ, вызывая торможение превращения ангиотензина I в активный вазоконстрикторный ангиотензин II, ведет к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме с уменьшением высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервных волокон .

Блокада эффектов ангиотензина II ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума , что уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток .

При лечении ингибиторами АПФ происходит изменение баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющих биологически активных веществ, что достигается за счет ограничения активности кининазы, идентичной АПФ, и повышения уровня брадикинина.

Воздействие брадикинина на брадикининовые рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора - окиси азота и вазодилатирующих простагландинов (простагландин Е2, простациклин) .

В механизме гипотензивного действия ингибиторов АПФ важное значение имеет уменьшение продукции и высвобождение альдостерона из надпочечников, что влияет на регуляцию калий-натриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данный эффект ингибиторов АПФ ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избыточной вазоконстрикции, что особенно выражено при солезависимой артериальной гипертонии .

Учитывая, что содержание АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, предполагается, что эндотелий сосудов является основной точкой приложения ингибиторов АПФ . Курсовая терапия препаратами группы вызывает структурные изменения артериальной стенки: уменьшение гипертрофии гладкомышечных клеток с ограничением количества избыточного коллагена. Достоверно увеличивается просвет периферических артерий , обратному развитию подвергается гипертрофия мышечной оболочки артерий и артериол , что связано с торможением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток , со снижением образования в эндотелии сосудов эндотелина, оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия .

Тканевые эффекты ингибиторов АПФ проявляются уменьшением гипертрофии миокарда с изменением соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов .

Клиническими наблюдениями установлено, что сосудорасширяющее действие ингибиторов АПФ может проявляться в различных сосудистых бассейнах на уровне артериол, венул, сосудов микроциркуляции.

Установлена возможность снижения сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения , в системе портального кровотока , регионального кровообращения в почках .

Увеличение диаметра крупных периферических артерий (с 13% до 21%) отмечено на фоне приема каптоприла и рамиприла. При этом рамиприл приводил к выраженному увеличению объемной скорости кровотока . Улучшение функции эндотелия коронарных сосудов показано при длительном, 6-месячном назначении квинаприла .

Системный гапотензивный эффект препаратов группы проявляется в снижении систолического и диастолического артериального давления при воссстановлении хроноструктуры суточного АД.

Как показали клинические исследования, однократный суточный прием эналаприла (эднит) приводит к улучшению показателей суточного мониторирования АД . При фармакотерапии рамиприлом систолическое АД снижается преимущественно в дневное, а диастолическое - как в дневное, так и в ночное время . Курсовое применение моэксиприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией снижает среднесуточное АД без изменения характера кривой АД и вариабельности частоты сердечных сокращений. При этом действие препарата более выражено в дневное время .

Важно, что чем выше сродство препарата к АПФ, тем меньше его терапевтическая доза, продолжительнее гипотензивный эффект и меньше колебания АД в течение суток .

Ингибитор АПФ короткого действия каптоприл оказывает антигипертензивный эффект в течение первого часа после приема, а общая продолжительность действия препарата составляет 6 часов . Максимальная хроночувствительность к каптоприлу (капотен) выявлена утром, в полдень и ранние вечерние часы .

В связи с быстротой развития гипотензивного эффекта каптоприл можно использовать в качестве средства для купирования гипертонических кризов. При этом действие препарата проявляется через 5-7 минут, а снижение АД через 15 минут .

В отличие от каптоприла ингибиторы АПФ второго поколения оказывают антигипертензивное действие в период до 24 часов. Максимальный эффект эналаприла отмечается через 4-6 часов, лизиноприла через 4-10 часов, квинаприла через 2-4 часа после приема .

Отмечена индивидуальная особенность реакции АД при назначении ингибиторов АПФ у больных сердечной недостаточностью: при трехмесячной курсовой терапии положительная динамика суточного АД отмечалась у больных сердечной недостаточностью с артериальной гипертензией, тогда как при фармакотерапии больных без артериальной гипертензии достоверных изменений суточного профиля АД не происходило .

Индивидуальная реакция АД на введение ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертонией может зависеть от уровня суточной секреции альдостерона, адреналина, норадреналина.

Гипотензивный эффект на прием эналаприла (ренитек) больше выражен у больных с высокими показателями экскреции альдостерона, адреналина, норадреналина при уменьшении концентрации альдостерона и натрия в плазме крови. Напротив, у больных без гипотензивного эффекта уровень гормонов в крови и моче к концу двухнедельного лечения существенно не отличался от исходного, а экскреция натрия с мочой даже уменьшалась . Недостаточный гипотензивный эффект ингибиторов АПФ также отмечен у пациентов с увеличением индекса массы тела, в этих случаях требуется применения более высоких доз препаратов .

Предполагается, что при низкой реабсорбции натрия и высоком уровне циркулирующего ренина степень гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ должна быть более высокой, поскольку в этом случае уменьшение периферической вазоконстрикции связано со снижением образования циркулирующего ангиотензина II .

Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов АПФ наряду со снижением тонуса артериол включают венодилатирующее действие с перераспределением крови в сосуды нижних конечностей. При этом у больных может возрастать реакция на ортостатическую пробу с появлением постуральной гипотонии .

Снижение системного АД с уменьшением посленагрузки одновременно с уменьшением венозного возврата крови к сердцу вызывает уменьшение давления наполнения желудочков. Кардиопротекторнос действие ингибиторов АПФ также обусловлено их влиянием на локальную ренин-ангиотензиновую систему с воздействием на гипертрофию, дилатацию, ремоделирование миокарда, а также на структуру сосудистой стенки коронарных артерий .

Ингибиторы АПФ увеличивают коронарный резерв за счет уменьшения гипертрофии медиального слоя интрамуральных коронарных артерий , а курсовая терапия каптоприлом улучшает релаксационные свойства миокарда, уменьшая гипоперфузию миокарда при пробе на введение дипиридамола (по результатам нагрузочной сцинтиграфии миокарда) .

Назначение ингибиторов АПФ у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) увеличивает скорость и силу сокращения субэндо- и субэпикардиальных слоев, повышая скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка, что способствует увеличению толерантности к физической нагрузке .

Трандалоприл (гоптен) в лечении больных ХСН не только улучшает гемодинамические показатели, но и снижает асинхронию и повышает чувствительность к нитроглицерину .

Имеются данные о более благополучном течении ремоделирования у больных, у которых в первые 24 часа после инфаркта миокарда проводили терапию ингибиторами АПФ .

Как показали клинические исследования, эналаприл (эднит) после 16-недельной терапии наряду со снижением среднесуточных показателей систолического и диастолического АД способствует уменьшению массы миокарда левого желудочка .

Ингибиторы АПФ - единственная группа препаратов, о которых известно, что они способны улучшать прогноз жизни больных хронической сердечной недостаточностью: по данным 32 рандомизированных исследований применение ингибиторов АПФ позволило снизить смертность в среднем на 23% и уменьшить общее число случаев госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН на 35% . В сравнительных исследованиях показано преимущество терапии ингибиторами АПФ (эналаприл) по сравнению с фармакотерапией дигоксином . Более того, применение ингибиторов АПФ при лечении ХСН позволяет достигнуть положительной динамики состояния при предшествующей малоэффективной терапии .

Использование рамиприла , эналаприла на ранних стадиях сердечной недостаточности устраняет диастолическую дисфункцию миокарда за счет периода раннего наполнения, способствуя при длительном приеме сохранению функции левого желудочка .

Длительная курсовая терапия ингибиторами АПФ улучшает сократительную функцию миокарда, достоверно снижая конечный диастолический объем и конечный систолический объем с увеличением сердечного выброса и фракции выброса . При этом отмечена коррекция патологической асинхронии миокарда правого и левого желудочков .

Ингибиторы АПФ используются у больных акромегалией при устранении гиперсоматотропинемии до и после радикального лечения, поскольку показана возможность регресса гипертрофии левого желудочка .

Применение каптоприла позволяет повысить эффективность электростимуляционной кардиомиопластики у больных тяжелой сердечной недостаточностью в отдаленные сроки наблюдения - через 6-12 месяцев, приводя к уменьшению преходящих и стабильных дефектов перфузии миокарда . Оценка индивидуальной реакции больных на применение ингибиторов АПФ позволила установить, что влияние на регресс гипертрофии левого желудочка тем больше, чем выше исходная масса миокарда , а эффективность применения ингибиторов АПФ при ХСН II-III класса наиболее выражена у пациентов с исходно низкой фракцией выброса.

Представляет клинический интерес тот факт, что при лечении хронического легочного сердца применение ингибиторов АПФ (престариум в суточной дозе 2-4 мг) также более эффективно у больных с исходно увеличенными размерами правого предсердия и правого желудочка при гипокинетическом типе гемодинамики .

Улучшение показателей сократительной функции миокарда правых отделов сердца наряду со снижением давления в легочной артерии показано при приеме каптоприла , престариума , рамиприла , лизиноприла . Достоверное улучшение сократительной способности миокарда правых отделов сердца сопровождается улучшением функции внешнего дыхания с увеличением показателей пробы Тиффно .

Шестимесячный прием периндоприла у больных ХСН улучшает бронхиальную проходимость крупных, средних и мелких бронхов. При этом увеличение проходимости в мелких бронхах более выражено у курящих пациентов .

Положительную динамику функции внешнего дыхания при лечении ХСН у больных с ревматическими пороками сердца авторы связывают с уменьшением венозного застоя в малом круге кровообращения в результате снижения пред- и постнагрузки .

Существуют данные о том, что ингибиторы АПФ могут снижать гипоксическую вазоконстрикцию , однако появление ирритативного кашля, как одного из побочных эффектов, может ограничивать их применение.

Кроме того, при приеме ингибиторов АПФ в ряде случаев у пациентов с бронхолегочной патологией возможно ухудшение течения заболевания.

Лечение эналаприлом артериальной гипертензии у больных с сопутствующим обострением хронического бронхита может увеличивать обструкцию средних и мелких бронхов, что отчасти связано с холинергическим дисбалансом , а использование престариума у пациентов с гиперкинетическим типом гемодинамики может повышать давление в легочной артерии .

При клиническом применении ингибиторов АПФ также необходимо учитывать состояние функции почек, поскольку в почках присутствуют все составляющие тканевой ренин-ангиотензиновой системы, а снижение образования циркулирующего и локального ангиотензина II с уменьшением тонуса выносящих артериол влияет на скорость клубочковой фильтрации .

Показано нефропротекторное действие ингибиторов АПФ при лечении больных диабетической нефропатией , артериальной пшертензией , гломерулонефритом , волчаночным нефритом , склеродермией .

При назначении ингибиторов АПФ важное значение имеет корригирующее действие препаратов на уровень системной и клубочковой гипертензии, а также длительность сохранения антипротеинурического действия после их отмены. Данный эффект может сохраняться до 6 месяцев, что определяет необходимость повторного курса фармакотерапии ингибиторами АПФ не менее двух раз в год .

Клиническими наблюдениями обоснована необходимость предварительного контроля состояния функционального почечного резерва (ФПР) и определения наличия микроальбуминурии при назначении ингибиторов АПФ. Фармакотерапия прогностически неблагоприятна, если у больного снижен ФПР и в моче обнаруживаются почечные изоферменты карбоновых эстераз, что свидетельствует об ишемии проксимальных канальцев почек .

Осторожно следует назначать ингибиторы АПФ больным со сниженным ФПР и нормоальбуминурией, что указывает на работу почек в условиях высокого градиента внутриклубочкового гидростатического давления, а уменьшение системного и клубочкового давления при использовании ингибиторов АПФ у таких больных может вызвать ухудшение перфузии почек .

Существует точка зрения, что назначение ингибиторов АПФ не показано для профилактики развития диабетической нефропатии, поскольку у больных с сохраненным ФПР и нормоальбуминурией введение препаратов этой группы может приводить к гиперфильтрации и ухудшению функционального состояния почек .

Применение ингибиторов АПФ при реноваскулярном стенозе может быть альтернативой хирургическому вмешательству в случае монолатерального стеноза, который сопровождается ренинзависимой гипертонией .

При билатеральном стенозе введение ингибиторов АПФ исключено из-за опасности пре- и постгломерулярной вазодилатации и риска критического снижения локального почечного кровотока .

Влияние ингибиторов АПФ на состояние регионального кровообращения отмечено и в отношении портального кровотока. В частности, курсовая терапия каптоприлом, эналаприлом, периндоприлом у больных портальной гастропатией приводит к уменьшению ранимости и кровоточивости слизистой с исчезновением эрозий и язв .

Ингибиторы АПФ могут влиять на состояние микроциркуляторного русла: курсовая терапия каптоприлом ограничивает проявления венозного застоя с уменьшением диаметра венул и увеличением артерио-венулярного соотношения до 1:3 . При этом наряду с ускорением кровотока выявлен положительный гемореологический эффект каптоприла (тензиомина): уменьшение внутрисосудистой агрегации с достоверным снижением АДФ-индуцированной агрегации , уменьшение уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, продуктов деградации фибриноген-фибрина.

Увеличение фибринолитической активности крови также установлено на фоне 6-месячного приема периндоприла . Курсовая терапия престариумом в суточной дозе 4 мг, оказывает влияние на плазменное и сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, снижая активность фактора Виллебранта , а кратковременное применение эналаприла у здоровых людей ограничивает изменения гемостаза на физическую нагрузку .

Наряду с положительным влиянием на показатели гемостаза ингибиторы АПФ способствуют нормализации водного обмена, включая содержание свободной и связанной воды, ионов калия, натрия во фракциях крови.

Среди фармакологических эффектов ингибиторов АПФ можно отметить возможность влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмены.

Лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению инсулинорезистентности и улучшению метаболизма глюкозы, что связывают с увеличением образования брадикинина и улучшением микроциркуляции.

Оптимизация транспорта инсулина и глюкозы к тканям с повышением чувствительности клеток к инсулину и увеличением утилизации глюкозы под влиянием фармакотерапии ингибиторами АПФ может быть настолько выраженной, что требует гликемического контроля .

Положительное влияние ингибиторов АПФ на липидный обмен у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом , при лечении больных с постменопаузальной гипертонией проявляется умеренной тенденцией к уменьшению уровня холестерина, триглицеридов при снижении индекса атерогенности. Ингибиторы АПФ могут способствовать метаболическому обеспечению (ЛДГ, Г-6-ФДГ) транспорта кислорода, активизируя процессы синтеза макроэргических соединений в эритроцитах.

Ингибиторы АПФ увеличивают экскрецию почками уратов, поэтому являются препаратами первого выбора у больных артериальной гипертонией в сочетании с подагрой. Однако особенности индивидуальной реакции на их прием у отдельных пациентов могут приводить к образованию подагрических камней .

Реакции лекарственного взаимодействия ингибиторов АПФ изучены еще недостаточно. Отмечено усиление антигипертензивного действия при сочетании ингибиторов АПФ с гипотиазидом , при трехкомпонентной схеме: коринфар-ретард + корданум + каптоприл , при проведении комбинированной терапии: эналаприл + бета-блокаторы или в сочетании с антагонистами кальция 2-го поколения (исрадипином, амлодипином) .

Одновременное назначение эналаприла и лозартана сопровождается снижением активности натрийуретического пептида (на 17,8%) и эндотелеина (на 24,4%).

В постгоспитальном периоде инфаркта миокардадля ограничения прогрессирования сердечной недостаточности наиболее эффективна комбинированная терапия эналаприлом в сочетании с бета-блокаторами .

Сочетание капотена с амиодароном позволяет повысить антиаритмический эффект до 93,8 %, при этом исчезают "пробежки" желудочковой тахикардии и достоверно урежается частота желудочковых экстрасистол .

Говоря о неблагоприятных реакциях лекарственного взаимодействия ингибиторов АПФ следует отметить, что наряду с препаратами лития и калия побочное действие ингибиторов АПФ могут усиливать цитостатики и интерферон, при сочетании с которыми увеличивается частота возникновения нейтропении и агранулоцитоза .

Терапия НПВС, приводящая вследствие ингибирования синтеза простагландинов к сужению в почках приносящей артериолы, в сочетании с ингибиторами АПФ, устраняющими сужение выносящей артериолы, ухудшает клубочковую фильтрацию и ведет к нарушению функции почек .

Среди побочных эффектов ингибиторов АПФ возможны появление кашля (0,7-25%), ангионевротического отека (0,1-0,2%), кожной сыпи (1-5%), нарушение вкуса и синдрома "обожженного языка" (0,1-0,3%).

К нарушениям вкусовых ощущений при фармакотерапии ингибиторами АПФ предрасполагает дефицит цинка, связанный с патологией печени .

Среди побочных эффектов нередко отмечают слабость, тошноту, головокружение, запоры, но они не служат причиной отмены препарата, коррекция дозы и уровня АД позволяет устранить эти явления .

Артериальная гипотония на прием первой дозы отмечается у 10% больных, особенно при наличии ХСН, однако при фармакотерапии периндоприлом гипотензивный эффект первой дозы отсутствует .

Возникновение протеинурии на введение ингибиторов АПФ отмечается у 3,5% больных, принимавших каптоприл, у 0,72% - получавших моэксиприл, и у 1,4% - на прием эналаприла, что, как правило, связано с уменьшением внутриклубочкового давления. Препаратом выбора считается спираприл, при назначении которого уровень креатинина не меняется, даже если клиренс менее 30 мл/мин. К редким побочным эффектам ингибиторов АПФ относятся нейтропения, агранулоцитоз. Описаны случаи возникновения апластической анемии на прием лизиноприла.

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, поскольку ведут к недостатку амниотической жидкости, неонатальной анемии и гипоплазии легких у плода. В первые три месяца беременности возможно фетотоксическое действие .

Экспериментально доказана возможность развития аномалии почек при введении эналаприла в неонатальном периоде .

При клиническом применении ингибиторов АПФ важно учитывать особенности фармакокинетики. Так, при назначении препаратов второго поколения (пролекарства) у больных с сопутствующей патологией печени удлиняется время, в течение которого концентрация препарата в плазме достигает максимума .

Установлена связь окислительного метаболизма с выраженностью гипертензивного эффекта ИАПФ. При этом месячная курсовая фармакотерапия эналаприлом не дает эффекта у 45% больных, которые являются "медленными окислителями" .

Среди многочисленных вопросов, касающихся применения ингибиторов АПФ, до конца не ясна тактика отмены препаратов, что связано с увеличением активности ренина плазмы на фоне фармакотерапии ингибиторами АПФ и возможностью развития синдрома отмены.

Требует дальнейшего исследования аспект профилактического назначения ингибиторов АПФ у лиц, имеющих генетически детерминированную повышенную активность АПФ, поскольку эти люди рассматриваются как группа риска развития ИБС .

Сложную задачу представляет определение критериев прогноза эффективности терапии ингибиторами АПФ, что особенно актуально для препаратов второго поколения, клиническое применение которых позволяет оценивать эффект не ранее 4 недель курсовой терапии. Учитывая высокую стоимость препаратов второго поколения, это имеет и социально-экономическую значение.

Перспективным является дальнейшее изучение фармакологического действия ингибиторов АПФ во взаимосвязи с определением показателей перекисного окисления липвдов, состоянием антиоксидантной системы и уровнем эйкозаноидов в организме.

В заключение можно отметить, что проблема эффективного применения ингибиторов АПФ до конца не решена. Уточнение индивидуальных особенностей реакции на введение ингибиторов АПФ необходимо для выбора тактики назначения препаратов с целью оптимизации фармакотерапии.

Лиетратура

1. Александров A.A. АПФ - ингибиторы: возраст клинического совершеннолетия. В мире лекарств. 1998, 1, с. 21.
2. Арутюнов Г.П., Вершинин A.A., Степанова Л.В. и др. Влияние длительной терапии ингибитором АПФ эналаприлом (ренитеком) на течение постгоспитального периода острого инфаркта миокарда. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1998, 2, с. 36-40.
3. Ахмедова Д. А., Казанбиев Н.К., Атаева 3.Н. и др. Влияние комбинированной терапии на ремоделирование левого желудочка гипертонического сердца. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 15.
4. Балахонова Н.П., Авдеев В.Г., Кузнецов Н.Е. и др. Применение каптоприла (ацетен фирмы "Вокхардт") при гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 1997, 75, 1, с. 42-43.
5. Белоусов Ю.Б., Тхостова Э.Б. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента Берлиприл®5. М. "Универсум Паблишинг". 1997, с. 28.
6. Борисенко А.П., Гвоздев Ю.Н., Аксенова Т.Н. и др. Амиодарон и капотен в лечении прогностически опасных аритмий у больных с хронической недостаточностью кровообращения. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 28.
7. Бугрова О.В., Багирова В.В., Рыбина О.И. Влияние ренитека на состояние почечного функционального резерва у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 34.
8. Гиляровский С.P., Орлов В.А. Терапевтическая тактика при возникновении побочных эффектов ингибиторов АПФ. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 74-83.
9. Гукова С.П., Фомичева Е.В., Ковалев Ю.Р. Роль структурного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии инфаркта миокарда. Клиническая медицина. 1997, 75,9, с. 36-38.
10. Гургенян С.В., Адальян К.Г., Ватинян С.Х. и др. Регрессия гипертрофии левого желудочка под влиянием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1998, 38, 7, с. 7-11.
11. Демидова И.В., Терещенко С.Н., Моисеев B.C. и др. Влияние ингибитора АПФ периндоприла на функцию внешнего дыхания у больных хронической сердечной недостаточностью. Тезисы докладов Пятого Российского нацинального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 58.
12. Дитятков А.Е., Тихонов В.А., Евстафьев Ю.А. и др. Применение рамиприла в лечении легочной гипертензии при туберкулезе. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 61.
13. Зонис Б.Я. Антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом. Русский медицинский журнал. 1997, 6, 9, с. 548-553.
14. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. М., 1998, из-во "Миклош", с. 158.
15. Какалия Э., Белоусов Ю.Б., Быков А.В. и др. Эффективность каптоприла (тензиомина) при длительном лечении артериальной гипертонии. Советская медицина. 1991, 10, с. 45-48.
16. Карпов Р.С., Павлюкова Е.Н., Таранов С.В. и др. Опыт длительной терапии больных с синдромом X. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 90.
17. Кахновский И.М., Фомина М.Г., Остроумов Е.Н. и др. Гоптен (трандолаприл) при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 1998, 70, 8, с. 29-33.
18. Кислый Н.Д., Пономарев В.Г., Малик М.А. и др. Ингибиторы АПФ у больных с портальной гастропатией. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 2, с. 42-43.
19. Кобалава Ж.Д., Морылева О.Н., Котовская Ю.В. и др. Артериальная гипертония после менопаузы: лечение ингибитором АПФ моэксиприлом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997,4, с. 63-74.
20. Коротков Н.И., Ефимова Е.Г., Шутемова Е.А. и др. Влияние престариума на состояние гемодинамики больных хроническим обструктивным бронхитом. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 103.
21. Коц Я.И., Вдовенко Л.Г., Бадамшина Н.Б. и др. Диастолическая функция левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью в процессе лечения ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента рамиприлом и антагонистом рецепторов ангиотензина II козааром. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 105.
22. Кукес В.Г., Игнатьев В.Г., Павлова Л.И. и др. Клиническая эффективность коринфар-ретарда в сочетании с корданумом, триампуром, капотеном у больных артериальной гипертонией. Клиническая медицина. 1996, 74, 2, с. 20-22.
23. Кукушкин С.К., Лебедев А.В., Маношкина Е.Н. и др. Сравнительная оценка антигипертензивного эффекта рамиприла и каптоприла методом 24-часового амбулаторного мониторирования АД. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997,3, с. 27-28.
24. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Швецов М.Ю. и др. Опыт применения рамиприла у больных волчаночным нефритом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 2, с. 25-26.
25. Мазур Н.А. Органные поражения, нарушения метаболизма при артериальной гипертонии и влияние на них гипотензивной терапии. Терапевтический архив. 1995, 67, 6, с. 3-5.
26. Маланьина К.С., Некрутенко Л.А., Хлынова О.В. Влияние престариума на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных гипертонической болезнью. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 130.
27. Марков В.А., Гавина А.В., Колодин М.И. и др. Влияние периндоприла в сочетании с тромболизисом на размеры левого желудочка и клиническое течение инфаркта миокарда. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 30-31.
28. Моисеев B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 67-69.
29. Ольбинская Л.И., Пинская Э.В., Большакова Т.Д. и др. Активность некоторых систем нейрогуморальной регуляции, состояние электролитного баланса и клиническая эффективность ренитека у больных гипертонической болезнью. Терапевтический архив. 1996, 68, 4, с. 54-57.
30. Ольбинская Л.И., Андрушишина Т.Б., Захарова В.Л. Антигипертензивная эффективность по данным суточного мониторирования АД, безопасность и влияние на морфофункциональные показатели сердца ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эднита у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1997, 37, 9, с. 26-29.
31. Ольбинская Л.И., Андрушишина Т.Б. Влияние нового ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на суточные ритмы артериального давления у больных гипертонической болезнью. Терапевтический архив. 1997, 69, 3, с. 58-61.
32. Ольбинская Л.И., Сизова Ж., Царьков И. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Врач. 1998, 8, с. 11-15.
33. Орлова Л.А., Мареев В.Ю., Синицын В.Г. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и сердечного гликозида дигоксина на ремоделирование левого желудочка. Кардиология. 1997, 37, 2, с. 4-9.
34. Пекарская М.В., Ахмедов Ш.Д., Кривощеков Е.В. и др. Применение капотена при лечении больных, перенесших операцию электростимуляционной кардиомиопластики. Кардиология. 1998, 38, 7, с. 21-23.
35. Пекарский С.Е., Воротцова И.Н., Мордовян В.Ф. Уменьшение гипертрофии левого желудочка и динамика параметров суточного мониторирования АД под влиянием рамиприла у больных эссенциальной артериальной гипертонией. Терапевтический архив. 1997, 69, 4, с. 18-20.
36. Пекарский С.Е., Кривоногов Н.Г., Грисс С.В. и др. Особенности ренопротективного действия рамиприла у больных гипертонической болезнью. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 26-29.
37. Рязанова С.Э. Лечение сердечной недостаточности у больных хроническим легочным сердцем. Российский медицинский журнал. 1997, 3, с. 57-62.
38. Савенков М.П., Иванов С.Н. Изменение функции внешнего дыхания у больных хроническим бронхитом при применении эналаприла и лозартана. Тезисы докладов Третьего Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1996, с. 197.
39. Свиридов A.A., Погонченкова И.В., Задионченко В.А. Гемодинамические эффекты синоприла при лечении больных хроническим легочным сердцем. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 188.
40. Силоренко Б.А., Сополева Ю. В. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента моэксиприл в лечении артериальной гипертензии у женщин в период после менопаузы. Кардиология. 1997, 37, 6, с. 87-92.
41. Сидоренко В.А., Преображенский Д.В. Диапазон клинического применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла. Кардиология. 1998, 3, с. 85-90.
42. Смирнова И.Ю., Дементьева Н.Г., Малыхин А.Ю. и др. Фармакокинетический подход к оптимизации антигипертензивной терапии эналаприлом. Всерос. науч. конф. "От materia medica к современным медицинским технологиям". 1998, с. 163.
43. Сотникова Т.И., Федорова Т.А., Рыбакова М.К. и др. Эффективность тензиомина в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 201.
44. Стипаков Е.Г., Стипакова А.В., Шутемова Е.А. и др. Престариум в терапии системной и легочной гипертонии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 205.
45. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Левчук Н.Н. и др. Изменение плазменного звена гемостаза при лечении периндоприлом у больных с застойной сердечной недостаточностью. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 83-87.
46. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Демидова И.В. и др. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприл при лечении застойной сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 1997, 69, 7, с. 53-56.
47. Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Демидова И.В. и др. Изменение суточного профиля артериального давления у больных с застойной сердечной недостаточностью при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом. Терапевтический архив. 1997, 69, 12, с. 40-43.
48. Тихонов В.П., Туренко Е.В. Эффективность лечения капотеном больных артериальной гипертонией в зависимости от состояния почек. Тезисы докладов Третьего Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1996, с. 220.
49. Тхостова Э.Б., Пронин А.Ю., Белоусов Ю.Б. Применение эналаприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией по данным суточного мониторирования АД. Кардиология. 1997, 37, 10, с. 30-33.
50. Фатенков В.Н., Фатенков О.В., Щукин Ю.В. и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности у больных ИБС. Тезисы Докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 223.
51. Фазулзянов А.А., Андреев В.М., Фазулзянова Г.Н. Механика дыхания, альвеолярная вентиляция, вентиляционно-перфузионные отношения при коррекции сердечной недостаточности строфантином и капотеном. Казанский медицинский журнал. 1995, LXXVI, 6, С.417-419.
52. Федорова Т.А., Сотникова Т.И., Рыбакова М.К. и др. Клинико-гемодинамические и гемореологические эффекты каптоприла при сердечной недостаточности. Кардиология. 1998, 38,5, с. 49-53.
53. Филатова Н.П. Применение периндоприла (престариума) при артериальной гипертонии. Терапевтический архив. 1995, 67, 9, с. 81-83.
54. Филатова Е.В., Вихерт О.А., Рогоза Н.М. и др. Сравнение влияния капотена (каптоприла) и рамиприла на суточный профиль артериального давления и периферическую гемодинамику больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом. Терапевтический архив. 1996, 68, 5, с. 67-70.
55. Фукс А.Р. Влияние ломира и энапа на диастолическую функцию левого желудочка у больных артериальной гипертензией. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 27-28.
56. Хлынова О. В., Гуев А.В., Щекотов В. В. Динамика показателей венозного и центрального кровообращения у больных артериальной гипертонией при лечении эналаприлом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1998, 1, с. 59-61.
57. Шестакова М.В., Шереметьева С.В., Дедов И.И. Тактика применения ренитека (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента) для лечения и профилактики диабетической нефропатии. Клиническая медицина. 1995, 73, 3, с. 96-99.
58. Шустов С.Б., Баранов В.Л., Кадин Д.В. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла на состояние миокарда левого желудочка у больных акромегалией после радикального лечения. Кардиология. 1998, 38, 6, с. 51-54.
59. Щербань Н.Н., Пахомова С.П., Каленский В.X. и др. Сравнение эффективности сублингвального применения капотена и празозина в лечении гипертонических кризов. Клиническая медицина. 1995, 73, 2, с. 60.
60. Bertoli L., Lo Cicero S., Busnardo I. et al. Effects of captopril on hemodynamics and blood gases in chronic obstructive lung disease with pulmonary hypertension. Respiration 49, 251-256, 1986.
61. Campese V. M. Salt sensitivity in hypertension. Renae and cardiovascular implications. Hypertension 23, 531-550, 1994.
62. Derkx F H M., Tan-Thong L., Wenting G. J. et al. Assynchronous changes in prorenin and renin secretion after captopril in patients with renal artery stenosis. Hypertension 5, 244-256, 1983.
63. Fabris В., Chen В., Pupie V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. J. Cardiovasc Pharmacol, 1990, 15, Suppl., 6-13.
64. Gibbons G.H. Endotelial function as a determinant of vascular function and structure: A new therapeutic target. Am J. Cardiol, 1997, 79, 5a, 3-8.
65. Glasser Stephen P. The time course of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Am. J. Cardial, 1997, 80, 4, 506-507.
66. Guron Gregor, Adams Michael A., Sundelin Brigitta, Friberg Peter. Neonatal angiotensin-converting enzyme inhibition in the rat induces persistent abnormalities in renal function and hystology. Hypertension, 1997, 29, 1 ,Pt 1, 91-97.
67. Ikeda Uichi, Shimada Kazujuki. NO and cardiac failure. Clin. Cardiol, 1997, 20, 10, 837-841.
68. Johnston C.I. Tissue angiotensin converting enzyme in cardie and vascular hypertrophy, repair and remodeling. Hypertension, 1994, 23, 258-268.
69. Johnston C.I., Fabris В., Yamada A. et al. Comparative studies off tissue inhibition by angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Hypertens, 1989, 7, Suppl. 5, 11-16.
70. Lindpaintner К., Jin M., Wilhelm M. J. et al. Intracardiac generation of angiotensin and its physiologic role. Circulacion, 77, (Suppl.1), 1988, 1-18.
71. Luseher Т., Wensel R., Morean P., Tacase H. Vascular protective effects of SCE inhibitors and calcium antagonists: Theoretical basis for a combination therapy in hypertension and ofther cardiovascular diseases. Cardiovasc Drugs Ther, 1995, 9, 509-523.
72. Mancini G. В. J.; Henry G. P., Macay C. et al Angiotensin converting enzyme inhibition with quinapril improves endothclial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND study. Circulation, 1996, 94, 258-265.
73. Me Areavey D., Robertson J.I.S. Angiotensin converting enzyme inhibitors and moderate hypertension. Drugs, 1990, 40, 326-345.
74. Morgan К.G. The role of calcium in the control of vascular tone as assessed by the Ca++ indicator aequorin. Cardiovasc Drugs Ther 4, 1990, 1355-1362.
75. Ondetti M.A. Structural relationships of angiotensin-converting enzyme inhibitors to pharmacological activity. Circulation, 1988, - 77, Suppl. 1, 74-78.
76. Pedram Ali, Razandi Mahnaz, An Ren - Ming. Vasoactive peptides modulate vascular endothelial cell growth factor production and endothelial cell proliferation and invasion. J. Biol. Chem., 1997, 272, 27, 17097-17103.
77. Perella M. A., Hildebrand G.F.L. Margulis K.B. Endotelium - derived relaxing factor in regulation of basal cardio - pulmonary and renal function. Am J. Physiology, 261, 1991, 323-328.
78. Pratt R.E. ltoh H., Gibbons G.H., Dzan V. J. Role ofangiotensine in the control of vascular smooth muscle cell growth. J. Of Vsc. Med. And Biol., 1991, 3, 25-29.
79. Prisco D., Paniccia R., Bandinelli B. Short-term ACE inhibition may influence exercise-induced changes in haemostasis in healthy subjects. Fibrinolysis, 1997, 11, 4, 187-192.
80. Schror К. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of bradykinine and the angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Cardiovasc Pharmacol, 1992, 20 (Suppl. 9), 68, 73.
81. Simpson P. С. Kariya К., Kams L. R. et. al. Adrenergic hormones and control of cardiac myocyte growth. Mollecular and Cellular Biochem, 1991, 104, 35-43.
82. Van Belle Eric, Vallet Beno Jt, Anffray Jean-Luc, Bauters Christophe et al. NO syntehesis is involved in structural and functional effects of ACE inhibitors in injured arteries. Am J. Physiology, 1997, 270, 1,2, 298-305.

Информация — Медицина, физкультура, здравоохранение

Другие материалы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение

икозидов, добавление спиронолактона (доза его может достигать 250300 мг/сут) и/или ингибитора АПФ. В наиболее тяжелых случаях проводят ультрафильтрацию, которая дает возможность удалить до нескольких литров жидкости из организма.

Диуретики (прежде всего петлевые и тиазидные) препараты первого ряда в лечении сердечной недостаточности (как легкой, так и тяжелой). Они являются непременным компонентом любой схемы терапии. Для преодоления рефрактерности к петлевым диуретикам используют ингибиторы АПФ и спиронолактон. Обсуждается возможность комбинированного применения последних. При тяжелом отечном синдроме возможно проведение ультрафильтрации.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Эти препараты заняли прочное место в арсенале средств лечения систолической сердечной недостаточности. Ингибитор АПФ в комбинации с диу-ретиком показан всем больным с сердечной недостаточностью. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ улучшают

симптоматику и повышают выживаемость больных с сердечной недостаточностью, поэтому назначение их считается обязательным во всех случаях систолической сердечной недостаточности, независимо от возраста больного.

Ингибиторы АПФ увеличивают физическую работоспособность. Они значительно повышают выживаемость больных с сердечной недостаточностью тяжелой (исследование CONSENSUS 1 ), легкой или умеренной (терапевтическое направление исследования SOLVD ) и легкой, или доклинической (исследование SAVE ) (см.табл.Ю). Недавно в исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) было показано, что в группе больных с клиническими признаками сердечной недостаточности после инфаркта миокарда раннее (со 2 9-го дня заболевания) начало терапии ингибитором АПФ рамиприлом способствовало значительному снижению смертности и замедлению прогрессирования заболевания .

Важно, чтобы врачи знали и о возможных побочных эффектах ингибиторов АПФ развитии артериальной гипотонии после приема первой дозы препарата, нарушении функции почек, кашле.

Гипотония, требующая отмены препарата, возникает при лечении ингибиторами АПФ нечасто. Даже у больных с тяжелой сердечной недостаточностью она наблюдается лишь в 56% случаев . Тем не менее после приема первой дозы препарата больной должен находиться под наблюдением медицинской сестры или кого-либо из роственников, который может оказать помощь, если больной пожалуется на головокружение.

Оценивать функцию почек следует до начала терапии ингибитором АПФ и в течение первой недели лечения. Незначительное повышение в плазме крови уровня креатинина, наблюдаемое довольно часто, не требует отмены препарата, и только при выраженном увеличении этого показателя ингибитор АПФ отменяют.

Кашель трудный для оценки симптом, поскольку он встречается у 30% больных с сердечной недостаточностью независимо от вида лечения. Отменять ингибитор АПФ из-за кашля приходится очень редко. В таких случаях больным следует назначить комбинацию гидралазина и нитратов.

У больных с высоким риском развития гипотонии после приема первой дозы ингибитора АПФ, т.е. у получающих 80 мг или более фуросемида в сутки при уровне натрия в плазме крови менее 134 ммоль/л или креатинина 90 ммоль/л и более, лечение ингибитором АПФ рекомендуется начинать в стационаре. В остальных случаях его можно начинать в амбулаторных условиях, если есть возможность адекватного, компетентного наблюдения за больным. При этом нет необходимости контролировать артериальное давление, так как жалобы больного на внезапно возникшее головокружение служит более точным признаком побочного эффекта препарата.

ИНГИБИТОРЫ АПФ

• 1-го поколения Каптоприл (капотен)
• 2-го поколения Эналаприл (ренитек, энап) Рамиприл (тритаце) Периндоприл (престариум) Лизиноприл Цилазаприл

Благоприятный эффект ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности объясняют снижением общего периферического сосудистого сопротивления за счет устранения действия ангиотензина II на рецепторы сосудов, а также увеличением содержания брадикинина, оказывающего сосудорасширяющее действие. В отличие от многих других вазодилататоров ингибиторы АПФ, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. Препараты этой группы не только снижают содержание ангиотензина II в плазме крови (эндокринная функция), но и оказывают действие на местные ренин-ангиотензиновые системы, которые обнаружены в различных органах, в том числе сердце (паракринная функция). Благодаря этому ингибиторы АПФ препятствуют прогрес-сированию дилатации левого желудочка и вызывают обратное развитие его гипертрофии.

В большинстве исследований, посвященных ингибиторам АПФ, препараты этой группы применяли при тяжелой застойной сердечной недостаточности в дополнение к диуретикам и сердечным гликозидам. Хотя полученные данные варьируют в достаточно широких пределах, в целом ингибиторы АПФ оказались эффективными по крайней мере у 2/3 больных. Они увеличивали толерантность к физической нагрузке, оказывали благоприятное влияние на гемодинамику (снижение пред- и посленагруз-ки) и нейрогуморальный статус (повышение активности ренина, снижение уровня ангиотензина II, альдостерона, норадреналина). Однако наиболее важным представляется тот факт, что ингибиторы АПФ увеличивали выживаемость больных сердечной недостаточностью.

В целом результаты проведенных исследований демонстрируют целесообразность применения ингибиторов АПФ у больных с низкой фракцией выброса i

Известно, что ангиотензин II играет ключевую роль в развитии сердечной недостаточности. Эффективность ингибиторов АПФ объясняется тем, что эта группа препаратов препятствует превращению в плазме крови и тканях неак тивного ангиотензина I в ангиотензин П, предупреждая тем самым его небла гоприятное воздействие на сердце, периферическое сосудистое русло, почки, водоэлектролитный баланс и нейрогуморальный статус.

Ингибиторы АПФ у больных сердечной недостаточностью повышают фракцию выброса: от 0,8% (каптоприл) до 4,1% (лиэиноприл).

Кардиальные гемодинамические эффекты этих препаратов:

снижение пред- и постнагрузки, падение артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Кардиопротективные свойства: регрессия гипертрофии ЛЖ сердца, уменьшение его дилатации и предотвращение ремоделирования ЛЖ у больных после инфаркта миокарда.

Антиаритмический эффект: при приеме каптоприла число желудоч-ковых экстрасистолий уменьшается в 4 раза.

Диуретическое действие ингибиторов АПФ сравнимо с диуретиками. Происходит нормализация и предотвращение электролитных нарушений. Вы явлены нефропротективные свойства, особенно у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом, вазопротекция и антиоксидантный эффект (каптоприл).

Важнейшие направления действия ингибиторов АПФ: снижение уровня норадреналина, вазопрессина, блокада синтеза альдостерона, разруше ние и инактивация брадикинина, подавление барорефлексов.

Побочные эффекты: ангионевротический отек, связанный с накопле нием под кожей брадикинина: появляется или после первой дозы, или в первые 48 часов от начала лечения. Кашель (3-22% случаев) сухой и нередко «лаю щий» может появиться и в начале лечения, и значительно позднее, даже через несколько месяцев, заставляя порой отказываться от применения ингибиторов АПФ. Имеются данные, что нестероидное противовоспалительное средство сулиндак (200 мг/сут) предотвращает и угнетает кашлевый рефлекс.

Гипотензия возникает часто при тяжелой сердечной недостаточности и высокорениновой тяжелой гипертонии у пациентов пожилого и старческого возраста с выраженным стенозом почечных артерий и при применении боль ших доз диуретиков. Риск гипотензии уменьшают низкие начальные дозы каптоприла — 6,25 мг, эналаприла — 2,5 мг. Есть данные о предпочтительности периндоприла в дозе 2 мг.

Выраженная артериальная гипотензия может лимитировать применение ингибиторов АПФ. Если ее причиной стали гипокалиемия, гипонатриемия, обезвоживание, связанные обычно с неправильным применением диуретиков,

а также различные тахиаритмии, следует восстановить водно-электролитный баланс, нормализовать ритм сердца, уменьшить дозу диуретиков и лишь затем пытаться применить ингибиторы АПФ.

Исходная гипотензия бывает проявлением нераспознанной пневмонии, рецидивирующей тромбоэмболии легочной артерии, терминальной фазой хро нической сердечной недостаточности.

Гиперкалиемия, обусловленная блокированием освобождения надпочечни ками альдостерона, чаще всего развивается при сочетанием применении с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками.

Прогрессирование почечной недостаточности происходит преимуществен но при исходно нарушенной функции почек. Рост креатинина и протеинурии заставляет уменьшить суточную дозу ингибитора АПФ и тщательно следить за уровнем креатинина в плазме крови и белка в моче, особенно в первые дни и недели приема препаратов. Для таких больных более безопасен фозиноприл.

КАПТОПРИЛ (КАПОТЕН) стал «золотым стандартом» среди ин гибиторов АПФ.

Содержит сульфгидрильную группу, является активным агентом. Биодоступность — 60%, максимальная концентрация в плазме крови — через час при приеме внутрь, при сублингвальном — гораздо раньше. В первые 4 часа после приема с мочой выделяется 2/3 принятого препарата, за сутки — 95%. Максимальная концентрация свободного несвязанного с белками каптоприла в плазме крови составляет 800 нг/мл, а тотальная (вместе с метаболитами) — 1580 нг/мл.

После приема 12,5 мг каптоприла активность АПФ в плазме крови падает на 40%, угнетение длится до 3 часов. При хронической сердечной недостаточ ности оптимальный гемодинамический эффект дает концентрация в плазме крови 100-120 нг/мл свободного каптоприла, что достигается средней эффек тивной дозой 53 мг/сут.

Во избежание побочных эффектов начинать лечение следует с дозы 6,25-12,5 мг 2-3 раза в день, причем если одновременно больной получает ди уретики, доза должна быть 6,25 мг 2-3 раза в день, постепенно ее увеличивают до оптимальной.

При хронической почечной недостаточности (ХПН) и клиренсе креатини на 10-50 мл/мин обычную дозу дают каждые 12-18 часов, а при клиренсе ме нее 10 мл/мин — каждые 24 часа.

Для больных с сердечной недостаточностью начальная доза каптоприла 6,25 мг и ниже с постепенным ее увеличением до 50-75 мг/сут.

Добавление каптоприла или других ингибиторов АПФ к терапии диуретиками у больных с сердечной недоста точностью повышает ее эффективность.

У некоторых пациентов с очень тяжелой сердечной недостаточностью кап топрил может повышать на 25% уровень дигоксина в плазме крови, что связано с почечной дисфункцией.

Противопоказания: выраженные нарушения функции почек, азотемия, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз единствен ной артерии почки, состояние после трансплантации почек, первичный гипер альдостеронизм, стеноз устья аорты, наследственный отек Квинке, беремен ность, лактация, детский возраст, повышенная чувствительность к каптоприлу и другим ингибиторам АПФ.

Побочные эффекты, специфичные для каптоприла, связаны с наличи ем сульфгидрильной группы. Нейтропения возможна при применении высоких доз, от которых в настоящее время специалисты отказались. Протеинурия в 1% случаев возникает при дозе 150 мг/сут у пациентов, перенесших почечное заболевание.

Извращение вкуса и язвочки на слизистой щек возможны в 2-7% случаев, явления эти дозозависимы. С высокими дозами каптоприла связывают появле ние коллагеновых заболеваний, нарушение иммунного ответа, а также увели чение титра антинуклеарных антител.

ЭНАЛАПРИЛ относится к несульфгидрильным ингибиторам АПФ второго поколения, которым свойственно длительное действие.

После приема внутрь препарат быстро всасывается и гидролизуется с образованием энаприлата — высокоспецифического длительно действующего несулъфгид-рильного ингибитора АПФ. Т 1/2 — около 11 часов. Элиминируется преимущественно с мочой. Коррекция дозы при ХПН начинается с клубочковой фильтрации ниже 80 мл/мин — 5-10 мг/сут, при падении клубочковой фильтрации до 30-10 мл/мин — доза 2,5-5 мг/сут.

При сердечной недостаточности рекомендуется прием 2,5 мг препарата в течение 3 дней с последующим увеличением дозы до 5 мг/сут (в два приема). На второй неделе дозу препарата можно увеличить до 10 мг/сут, доведя при отсутствии тяжелой гипотензивной реакции до 20 мг/сут.

Для пациентов старческого возраста начальная доза составляет 1,25-2,5 мг в день с постепенным повышением до 5-10 мг/сут. При применении первой дозы необходимо мониторирование АД каждые 8 часов во избежание гипотен зивной реакции.

Противопоказания и побочные эффекты аналогичны остальным ингибиторам АПФ.

Биодбступнос”№ — 25-50%, прием пищи не влияет на всасывание препарата. После однократного приема концентрация в крови достигает максимума через 6-8 часов и совпадает с максимальным гипотензивным эффектом. Выделяется в неизмененном виде с мочой. У пожилых концентрация препарата в крови в 2 раза выше, чем у молодых.

ЛИЗИНОПРИЛ. В дозе 10 мг у больных артериальной гипертонией блокирует активность плазменного АПФ на 80% в первые 4 часа с постепенным снижением до 20% к концу суток. У больных с сердечной недостаточностью блокада активности РААС обеспечива ется дозами 1,25-10 мг/сут на 24 часа.

При сердечной недостаточности дозы колеблются от 5 до 20 мг/сут. Во из бежание чрезмерной гипотензивной реакции предпочтительнее начинать с до зы 2,5 мг, постепенно повышая ее до максимальной. При ХПН и клубочковой фильтрации 30-10 мл/мин — 2,5-5 мг, а при клиренсе менее 10 мл/мин — 2,5 мг. Исследования показывают, что, применяя лизиноприл через 24 часа от начала инфаркта миокарда в течение 6 недель, удалось снизить смертность на 12%. Комби нация лизиноприла с нитроглицерином, введенным в/в, позволяет снизить смертность на 17%. У больных, полу чавших лизиноприл, гипотензия развилась в 20% случа ев, а в контрольной группе — в 36%.

Показания: артериальная гипертония, сердечная недостаточность. Противопоказания и побочные эффекты аналогичны другим инги биторам АПФ.

РАМИПРИЛ относится к предлекарству (prodrugs) и превращает ся в организме в активный диацид рамиприлат. Подавление тканевой системы РААС при приеме эквивалентных доз каптоприла и рамиприла в 2 раза выше у последнего.

Абсорбция при приеме внутрь — 60%, в печени превращается в активный метаболит рамиприлат, который при нормальной функции почек выводится с мочой. После приема 5 мг препарата пик концентрации наблюдается через 1,2 часа и составляет 18 нг/мл, а рамиприлата — соответственно 3,2 часа и 5 нг/мл. Период полувыведения рамиприла — 5 часов, а активного метаболита — 13-17 часов. Тканевая кинетика свидетельствует о более длительной элиминации препарата — до 110 часов. С мочой выделяется около 60% рамиприла и его метаболитов, а с фекалиями — 40%. Максимум действия наблюдается в течение 4-6,5 часа и продолжается более 24 часов. Рамиприлат в 6 раз сильнее блокирует АПФ, чем рамиприл.

Показания: артериальная гипертония, сердечная недостаточность.

Лечение начинают с дозы 2,5 мг рамиприла однократно или дважды в день. Больным, получающим диуретики, их либо следует отменить на 2-3 дня, либо начинать с дозы 1,25 мг. При высоком риске гипотензии и при очень тяжелой сердечной недостаточности лечение рекомендуется начинать также с дозы 1,25 мг.

При обезвоживании, уменьшении объема циркулирующей крови, гипонат риемии перед применением рамиприла вводят изотонический раствор хлорида натрия.

Для больных с сердечной недостаточностью доза рамиприла 5 мг эквива лентна каптоприлу 75 мг/сут.

Старческий возраст, наличие почечной и сердечной недостаточности обус ловливают уменьшение почечной секреции рамиприла и его метаболитов, при водят к повышению их концентрации в крови, что требует уменьшения дозы препарата до 2,5 мг/сут или через день.

При ХПН и клубочковой фильтрации ниже 40 мл/мин дозу препарата следует уменьшить вдвое.

ПЕРИНДОПРИЛ (ПРЕСТАРИУМ) — ингибитор АПФ пролонги рованного действия. Не содержит сульфгидрильной группы.

Метаболизируясь в печени, превращается в активный метаболит — периндопри-лат. 75% препарата выделяется с мочой, 25% — с фекалиями. Действие в организме сохраняется в течение суток. Начало действия — чаще всего через 1-2 часа, пик эффекта (в частности гипотензивного) — через 4-8 часов. Одновременный прием с пищей тормозит превращение периндоприла в периндоприлат. Связывание с белками составляет 30%, что зависит от концентрации препарата. Т 1/2 препарата — 1,5-3 часа, а его активного метаболита — 25-30 часов.

У больных с сердечной недостаточностью периндоприл в дозе 7.-А мг/сут приводит к положительным гемодинамическим сдвигам — достоверному увели чению сердечного выброса, падению ОПСС, давления в легочной артерии и легочных капиллярах.

При сердечной недостаточности лечение начинают с дозы 2 мг/сут.

При артериальной гипертонии рекомендуются дозы 1-А мг/сут с приемом в утренние часы. В случае недостаточного эффекта дозу можно увеличить до 6-8 мг/сут или принимать препарат в комбинации с диуретиками (например, индапамидом). У пожилых больных суточная доза периндоприла должна быть не выше 2-4 мг. Препарат и его активный метаболит у больных артериальной гипертонией и ХПН при длительном применении накапливаются в организме. Поэтому таким больным его назначают в дозе 2 мг в сутки или через день.

Противопоказания и побочные эффекты аналогичны другим инги биторам АПФ.

ИНГИБИТОРЫ АПФ МОЖНО ПРИМЕНЯТЬ:

* в виде монотерапии при начальных стадиях сердечной недостаточности;

* добавляя к терапии диуретиками и дигоксином при тяжелой сердечной недостаточности;

* в виде комбинации с дигоксином, диуретиками и вазодилататорами при тяжелой сердечной недостаточности.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСНОВНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Побочные эффекты, общие для всех ингибиторов АПФ: кашель, гипотен зия (особенно часто при стенозе почечной артерии, тяжелой сердечной недо статочности), изменение функции почек, ангионевротический отек, почечная недостаточность (часто при билатеральном стенозе почечных артерий), гипер калиемия (при почечной недостаточности) или при применении калийсберега ющих диуретиков, кожные реакции.

Побочные эффекты, описанные при применении высоких доз каптоприла: протеинурия, потеря вкуса, повреждение слизистой рта, сухость во рту.

Противопоказания: почечные — билатеральный стеноз почечных артерий или аналогичные изменения, предшествующая гипотензия, тяжелый стеноз аорты или обструктивная кардиомиопатия, беременность.

Возврат на главную страницу.

Возврат в КУНСТКАМЕРУ.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Препараты данной группы подразделяются на два поколения.

Первое поколение:

• каптоприл (каптоприл-КМП, капотен)

Второе поколение:

• эналаприл (ренитек, энам)
• квинаприл (аккупро)
• лизиноприл (диротон, лизопресс, лизорил)
• рамиприл (тритаце)
• периндоприл (престариум)
• моэксиприл (моэкс)
• фозиноприл (моноприл)
• цилазаприл (инхибейс)

Имеются также готовые комбинации ингибиторов АПФ с тиазидовыми диуретиками - например, каптоприла с гидрохлортиазидом (капозид), эналаприла с гидрохлортиазидом (энап-Н, энап-HL).

Механизм действия и фармакологические свойства ингибиторов АПФ. Первый препарат данной группы (каптоприл) появился около 30 лет назад, но широкий спектр ингибиторов АПФ с различными свойствами создан сравнительно недавно, а их особое место среди средств кардиоваскулярного профиля определилось лишь в последние годы. Ингибиторы АПФ применяются главным образом при различных формах артериальной гипертензии и при хронической сердечной недостаточности. Имеются первые данные и о высокой эффективности этих препаратов при ИБС и нарушениях мозгового кровообращения.

Механизм действия ингибиторов АПФ заключается в том, что они нарушают образование одного из самых мощных сосудосуживающих веществ (ангиотензина-II) следующим образом:

В результате значительного снижения или прекращения образования ангиотензина-II резко ослабляются или устраняются следующие важнейшие его эффекты:

• прессорное действие на сосуды;
• активация симпатической нервной системы;
• гипертрофия кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки;
• повышенное образование альдостерона в надпочечниках, задержка натрия и воды в организме;
• усиленная секреция вазопрессина, АКТГ, пролактина в гипофизе.

Кроме того, функцией АПФ является не только образование ангиотензина-II, но и разрушение брадикинина, сосудорасширяющего вещества, поэтому при угнетении АПФ брадикинин накапливается, что способствует понижению тонуса сосудов. Уменьшается также и разрушение натрийуретического гормона.

В результате действия ингибиторов АПФ уменьшается периферическое сопротивление сосудов, снижается пред- и постнагрузка на миокард. Усиливается кровоток в сердце, головном мозге, почках, умеренно увеличивается диурез. Весьма важно, что уменьшается гипертрофия миокарда и стенки сосудов (так называемое ремоделирование).

Из всех препаратов только каптоприл и лизиноприл угнетают АПФ непосредственно сами, а остальные являются «пролекарствами», т. е. превращаются в печени в активные метаболиты, которые и угнетают фермент.

Все ингибиторы АПФ хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, их принимают per os, но созданы и инъекционные формы лизиноприла и эналаприла (вазотек).

У каптоприла имеются существенные недостатки: короткое действие, вследствие чего препарат следует назначать 3–4 раза в день (за 2 часа до еды); наличие сульфгидрильных групп, которые способствуют аутоиммунизации и провоцируют упорный сухой кашель. К тому же каптоприл имеет самую низкую активность среди всех ингибиторов АПФ.

Остальные препараты (второго поколения) имеют следующие преимущества: большая активность, значительная продолжительность действия (можно назначать 1 раз в день, причем независимо от приема пищи); отсутствие сульфгидрильных групп, хорошая переносимость.

Ингибиторы АПФ выгодно отличаются от других гипотензивных препаратов следующими свойствами:

• отсутствие синдрома отмены, как, например, у клонидина;
• отсутствие угнетения центральной нервной системы, присущее, например, клонидину, резерпину и содержащим его препаратам;
• эффективное уменьшение гипертрофии левого желудочка, что устраняет фактор риска развития ишемии миокарда;
• отсутствие влияния на обмен углеводов, благодаря чему их целесообразно назначать при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом (у этих больных они предпочтительнее); более того, ингибиторы АПФ важны в лечении диабетической нефропатии и профилактике ХПН, потому что они снижают внутриклубочковое давление и тормозят развитие гломерулосклероза (тогда как β-адреноблокаторы усиливают медикаментозную гипогликемию, тиазидные диуретики вызывают гипергликемию, нарушают толерантность к углеводам);
• отсутствие нарушения обмена холестерина, тогда как β-адреноблокаторы и тиазидные диуретики вызывают перераспределение холестерина, повышают его содержание в атерогенных фракциях и могут усиливать атеросклеротическое поражение сосудов;
• отсутствие или минимальная выраженность угнетения половой функции, что обычно вызывается, например, тиазидными диуретиками, адреноблокаторами, симпатолитиками (резерпин, октадин, метилдофа);
• повышение качества жизни больных, установленное в многочисленных исследованиях.

Особые фармакологические свойства присущи, в частности, моэксиприлу (моэкс), который наряду с гипотензивным действием эффективно повышает плотность костной ткани, улучшает ее минерализацию. Поэтому моэкс особенно показан при сопутствующем остеопорозе, особенно женщинам в менопаузе (в этом случае моэкс следует считать препаратом выбора). Периндоприл способствует уменьшению синтеза коллагена, склеротических изменений миокарда.

Особенности назначения ингибиторов АПФ. На первую дозу АД не должно снижаться более чем на 10/5 мм рт. ст. в положении стоя. За 2–3 дня до перевода пациента на ингибиторы АПФ целесообразно прекратить прием других гипотензивных средств. Начинают лечение с минимальной дозы, постепенно увеличивая ее. При сопутствующих заболеваниях печени необходимо назначать те ингибиторы АПФ, которые сами угнетают данный фермент (предпочтительнее лизиноприл), так как превращение остальных препаратов в активные метаболиты нарушается.

Режим дозирования

При артериальной гипертензии:

• Каптоприл - начальная доза 12,5 мг 3 раза в сутки (за 2 часа до еды), при необходимости разовая доза увеличивается до 50 мг, максимальная суточная доза - 300 мг
• Капозид, Каптопрес-Дарница - комбинированный препарат; начальная доза 1/2 таблетки, далее - 1 таблетка 1 раз в день утром (в 1 таблетке 50 мг каптоприла и 25 мг гидрохлортиазида, значительная длительность действия диуретика делает нерациональным более частое назначение в течение суток)
• Капозид-КМП - в 1 таблетке 50 мг каптоприла и 12,5 мг гидрохлортиазида. Принимается по 1 таблетке в сутки, в случае необходимости по 2 таблетки в сутки.
• Лизиноприл - начальная доза 5 мг (если лечение проводится на фоне диуретиков) или 10 мг 1 раз в сутки, далее - 20 мг, максимально - 40 мг в сутки
• Эналаприл - начальная доза 5 мг 1 раз в сутки (на фоне диуретиков - 2,5 мг, при реноваскулярной гипертензии - 1,25 мг), далее 10–20 мг, максимально - 40 мг в сутки (в 1–2 приема)
• Энап-Н, энап-НL - комбинированные препараты (в 1 таблетке «Энап-Н» - 10 мг эналаприла малеата и 25 мг гидрохлортиазида, в 1 таблетке «Энап-HL» - 10 мг эналаприла малеата и 12,5 мг гидрохлортиазида), применяются внутрь 1 раз в день по 1 таблетке (энап-Н) или по 1–2 таблетки (энап-HL)
• Периндоприл - начальная доза 4 мг 1 раз в сутки, при недостаточном эффекте увеличивается до 8 мг.
• Квинаприл - начальная доза 5 мг 1 раз в сутки, далее - по 10–20 мг
• Рамиприл - начальная доза 1,25–2,5 мг 1 раз в сутки, при недостаточном эффекте до 5–10 мг 1 раз в сутки.
• Моэксиприл - начальная доза 3,75–7,5 мг 1 раз в сутки, при недостаточном эффекте - 15 мг в сутки (максимально 30 мг).
• Цилазаприл - начальная доза 1 мг 1 раз в сутки, далее 2,5 мг, возможно увеличение дозы до 5 мг в сутки.
• Фозиноприл - начальная доза 10 мг 1 раз в сутки, далее при необходимости 20 мг (максимально 40 мг).

Доза ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии увеличивается постепенно, обычно в течение 3 недель. Длительность курса лечения определяется индивидуально под контролем АД, ЭКГ и, как правило, составляет не менее 1–2 месяцев.

При хронической сердечной недостаточности дозы ингибиторов АПФ обычно в среднем в 2 раза ниже, чем при неосложненной артериальной гипертензии. Это важно для того, чтобы не произошло снижения АД и не возникла энергетически и гемодинамически невыгодная рефлекторная тахикардия. Длительность лечения - до нескольких месяцев, рекомендуется посещение врача 1–2 раза в месяц, проводится контроль АД, ЧСС, ЭКГ.

Побочные эффекты. Встречаются сравнительно нечасто. После первых приемов препарата может развиваться головокружение, рефлекторная тахикардия (особенно при приеме каптоприла). Диспепсия в виде незначительной сухости во рту, изменения вкусовых ощущений. Возможно повышение активности печеночных трансаминаз. Сухой кашель, не поддающийся коррекции (особенно часто на каптоприл вследствие наличия сульфгидрильных групп, а также в результате накопления брадикинина, который сенсибилизирует рецепторы кашлевого рефлекса), преобладает у женщин. Редко - кожная сыпь, зуд, набухание слизистой оболочки носа (преимущественно на каптоприл). Возможны гиперкалиемия и протеинурия (при исходном нарушении функции почек).

Противопоказания. Гиперкалиемия (уровень калия в плазме крови более 5,5 ммоль/л), стеноз (тромбоз) почечных артерий (в том числе единственной почки), нарастающая азотемия, беременность (особенно второй и третий триместры из-за риска тератогенного действия) и кормление грудью, лейкопения, тромбоцитопения (особенно для каптоприла).

Взаимодействие с другими препаратами

Рациональные комбинации. Ингибиторы АПФ в значительном числе случаев могут применяться в качестве монотерапии. Однако они хорошо сочетаются с блокаторами кальциевых каналов различных групп (верапамилом, фенигидином, дилтиаземом и другими), β-адреноблокаторами (пропранололом, метопрололом и другими), фуросемидом, тиазидными диуретиками (как уже отмечалось, имеются готовые комбинированные препараты с дигидрохлортиазидом: капозид, энап-Н и др.), с другими мочегонными средствами, с α-адреноблокаторами (например, с празозином). При сердечной недостаточности ингибиторы АПФ можно комбинировать с сердечными гликозидами.

Нерациональные и опасные комбинации. Нельзя сочетать ингибиторы АПФ с любыми препаратами калия (панангин, аспаркам, калия хлорид и т.д.); опасны и комбинации с калийсберегающими диуретиками (верошпирон, триамтерен, амилорид), так как возникает риск гиперкалиемии. Нерационально одновременно с ингибиторами АПФ назначать глюкокортикоидные гормоны и любые НПВС (ацетилсалициловая кислота, диклофенак натрия, индометацин, ибупрофен и т. д.), так как эти средства нарушают синтез простагландинов, через которые действуют брадикинин, необходимый для сосудорасширяющего эффекта ингибиторов АПФ; в результате эффективность ингибиторов АПФ снижается.

Фармакоэкономические аспекты. Среди ингибиторов АПФ наибольшее распространение имеют каптоприл и эналаприл, что связано с традиционной приверженностью к более дешевым препаратам без оценки соотношений «затраты-эффективность» и «затраты-выгода». Однако специально проведенные исследования показали, что целевой суточной дозы (дозы, на уровень применения которой целесообразно выйти) препарата эналаприла - ренитека (20 мг) достигает 66% больных, а целевой суточной дозы периндоприла - престариума (4 мг) - 90% больных, при этом стоимость суточной дозы престариума примерно на 15% ниже, чем ренитека. А общие затраты на всю терапию в группе из 100 человек в расчете на одного больного, достигшего целевой дозы, оказались для более дорогого престариума на 37% ниже, чем для более дешевого ренитека.

Подводя итог, необходимо отметить, что ингибиторы АПФ имеют значительные преимущества перед многими другими гипотензивными средствами. Эти преимущества обусловлены эффективностью и безопасностью, метаболической инертностью и благоприятным влиянием на кровоснабжение органов, отсутствием замены одного фактора риска другим, сравнительно нечастыми побочными эффектами и осложнениями, возможностью монотерапии, а при необходимости - хорошей сочетаемостью с большинством гипотензивных препаратов.

В современных условиях, когда имеется значительный выбор препаратов, целесообразно не ограничиваться привычными и, как кажется только на первый взгляд, экономически более выгодными для пациента сравнительно недорогими препаратами каптоприлом и эналаприлом. Так, эналаприл, выводящийся из организма преимущественно почечным путем, при нарушениях выделительной функции почек назначать рискованно из-за опасности кумуляции.

Лизиноприл (диротон) является препаратом выбора у пациентов с сопутствующей патологией печени, когда другие ингибиторы АПФ не смогут превратиться в активную форму. Но при почечной недостаточности он, выводясь в неизмененном виде с мочой, может кумулировать.

Моэксипирл (моэкс) наряду с почечной экскрецией выделяется в значительной степени и с желчью. Поэтому при его использовании у больных с почечной недостаточностью риск кумуляции снижается. Препарат можно считать особенно показанным при сопутствующем остеопорозе, особенно у пожилых женщин.

Периндоприл (престариум) и рамиприл (тритаце) выделяются преимущественно печеночным путем. Эти препараты отличаются хорошей переносимостью. Их целесообразно назначать при кардиосклерозе.

Фозиноприл (моноприл) и рамиприл (тритаце), как установлено в сравнительном исследовании 24 ингибиторов АПФ, имеют максимальный коэффициент так называемого конечно-пикового действия, что указывает на наиболее высокую эффективность лечения артериальной гипертензии данными препаратами.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Как и ингибиторы АПФ, эти препараты снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но имеют другую точку приложения. Они не уменьшают образование ангиотензина-II, а препятствуют его влиянию на рецепторы к нему (1-го типа) в сосудах, сердце, почках и других органах. Тем самым устраняются эффекты ангиотензина-II. Основной эффект - гипотензивный. Эти препараты особенно эффективно снижают общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшают постнагрузку на миокард и давление в малом круге кровообращения. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в современных условиях имеют большое значение в лечении артериальной гипертензии. Начинают применять их и при хронической сердечной недостаточности.

Первым препаратом этой группы был саралазин, созданный более 30 лет назад. Сейчас он не применяется, поскольку действует очень коротко, вводится только в вену (будучи пептидом, разрушается в желудке), может вызывать парадоксальное повышение АД (так как иногда вместо блокады вызывает возбуждение рецепторов) и очень аллергоопасен. Поэтому синтезированы удобные в применении непептидные ингибиторы ангиотензиновых рецепторов: лосартан (козаар, брозаар), созданный в 1988 г. и более поздние валсартан, ирбесартан, эпрозартан.

Наиболее распространенным и хорошо зарекомендовавшим себя препаратом данной группы является лосартан. Он действует длительно (около 24 часов), поэтому назначается 1 раз в сутки (независимо от приема пищи). Гипотензивное действие его развивается в течение 5–6 часов. Терапевтический эффект нарастает постепенно и достигает максимума через 3–4 недели лечения. Важная особенность фармакокинетики лосартана - выведение препарата и его метаболитов через печень (с желчью), поэтому даже при почечной недостаточности он не кумулирует и может назначаться в обычной дозировке, но при патологии печени дозы необходимо уменьшать. Метаболиты лозартана снижают уровень мочевой кислоты в крови, который нередко повышают диуретики.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов имеют такие же фармакотерапевтические достоинства, выгодно отличающие их от других гипотензивных средств, как и ингибиторы АПФ. Недостатком следует считать относительно высокую стоимость блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

Показания. Гипертоническая болезнь (особенно при плохой переносимости ингибиторов АПФ), реноваскулярная артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность.

Особенности назначения. Первоначальная доза лосартана при артериальной гипертензии - 0,05–0,1 г (50–100 мг) в сутки (независимо от приема пищи). Если пациент получает дегидратационную терапию, доза лозартана уменьшается до 25 мг (1/2 таблетки) в сутки. При сердечной недостаточности начальная доза 12,5 мг (1/4 таблетки) 1 раз в сутки. Таблетку можно делить на части и разжевывать. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов можно назначать при недостаточной эффективности ингибиторов АПФ после отмены последних. Проводится контроль АД, ЭКГ.

Побочные эффекты. Встречаются сравнительно нечасто. Возможны головокружение, головная боль. Иногда у чувствительных пациентов развивается ортостатическая гипотензия, тахикардия (эти эффекты зависят от дозы). Может развиваться гиперкалиемия, повышаться активность трансаминаз. Сухой кашель очень редок, так как не нарушается обмен брадикинина.

Противопоказания. Индивидуальная повышенная чувствительность. Беременность (тератогенные свойства, может наступить смерть внутриутробного плода) и лактация, детский возраст. При заболеваниях печени с нарушением ее функции (даже в анамнезе) необходимо учитывать увеличение концентрации препарата в крови и уменьшать дозу.

Взаимодействие с другими препаратами. Как и ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов несовместимы с препаратами калия. Не рекомендуется и комбинация с калийсберегающими диуретиками (угроза гиперкалиемии). При сочетании с мочегонными препаратами, особенно назначаемыми в высоких дозах, необходима осторожность, так как гипотензивное действие блокаторов ангиотензиновых рецепторов значительно усиливается.

Литература

1. Гаевый М. Д. Галенко-Ярошевский П. А. Петров В. И. и др. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / Под ред. В. И. Петрова.- Волгоград, 1998.- 451 с.
2. Горохова С. Г. Воробьев П. А. Авксентьева М. В. Марковское моделирование при расчете коэффициента «затраты/эффективность» для некоторых ингибиторов АПФ // Проблемы стандартизации в здравоохранении: Научно-практический рецензируемый журнал.- М: Ньюдиамед, 2001.- № 4.- С. 103.
3. Дроговоз С. М. Фармакология на ладонях.- Харьков, 2002.- 120 с.
4. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.- С-Пб. Фолиант, 1998.- 496 с.
5. Ольбинская Л. И. Андрущишина Т. Б. Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий // Русский медицинский журнал.- 2001.- Т. 9, № 15.- С. 615–621.
6. Соляник Е. В. Беляева Л. А. Гельцер Б. И. Фармакоэкономическая эффективность моэкса в сочетании с остеопеническим синдромом // Проблемы стандартизации в здравоохранении: Научно-практический рецензируемый журнал.- М: Ньюдиамед, 2001.- № 4.- С. 129.