etanol
Nomor pendaftaran:P N003960/01
Nama dagang
etanol
Internasional nama generik atau nama grup
Bentuk sediaan
Solusi untuk persiapan bentuk sediaan
Keterangan
Cairan bening, tidak berwarna, bergerak dengan bau alkohol yang khas.
Kelompok farmakologi
Antiseptik
Sifat farmakologis
Agen antimikroba, aplikasi topikal memiliki efek antiseptik (mendenaturasi protein mikroorganisme).
Aktif melawan bakteri dan virus gram positif dan gram negatif. Aktivitas antiseptik meningkat dengan meningkatnya konsentrasi etanol.
Untuk desinfeksi kulit, larutan 70% digunakan yang menembus ke lapisan epidermis yang lebih dalam lebih baik dari 95%, yang memiliki efek penyamakan pada kulit dan selaput lendir.
Indikasi untuk digunakan
Ini digunakan sebagai antiseptik dan desinfektan (pengobatan instrumen medis, tangan ahli bedah dan bidang operasi) dan iritasi lokal.
Kontraindikasi
Hipersensitivitas.
Dengan hati-hati
Hamil, laktasi, usia anak.
Gunakan selama kehamilan dan menyusui
Selama kehamilan dan menyusui, ini hanya digunakan jika manfaat yang dimaksudkan untuk ibu lebih besar daripada potensi risiko pada janin dan anak.
Dosis dan Administrasi
Untuk memproses bidang bedah dan desinfeksi pra operasi tangan ahli bedah, larutan 70% digunakan, untuk kompres dan gosok (untuk menghindari luka bakar), disarankan untuk menggunakan larutan 40%.
Larutan 95% harus diencerkan sampai konsentrasi yang dibutuhkan dan digunakan sesuai petunjuk.
Efek samping
Reaksi alergi, kulit terbakar, kemerahan dan nyeri pada kulit di tempat kompres.
Ketika dioleskan, sebagian diserap melalui kulit dan selaput lendir dan mungkin memiliki efek toksik umum resorptif (depresi SSP).
Overdosis
Dengan penggunaan eksternal, overdosis tidak diketahui.
instruksi khusus
Etanol untuk penggunaan luar sebagian diserap melalui kulit dan selaput lendir, yang harus diperhitungkan saat menggunakannya pada anak-anak.
Penggunaan obat sesuai dengan petunjuk untuk penggunaan medis tidak mempengaruhi kinerja spesies berbahaya kegiatan yang membutuhkan perhatian khusus dan reaksi cepat.
Surat pembebasan
Solusi untuk persiapan bentuk sediaan 95%, 50 ml dalam botol kaca oranye, atau 100 ml dalam botol atau stoples kaca oranye. Setiap botol atau toples, bersama dengan petunjuk penggunaan, ditempatkan dalam kotak kardus.
Untuk rumah sakit: 1 liter, 5 liter dalam botol polimer. Botol dengan jumlah instruksi yang sama untuk penggunaan medis ditempatkan dalam kotak karton bergelombang. 5 l, 10 l, 20 l, 30 l dalam tabung polietilena polimer tekanan rendah. Tabung dengan jumlah instruksi penggunaan yang sama ditempatkan dalam paket kelompok.
Kondisi penyimpanan
Pada suhu 12 sampai 15 0 C, dalam wadah tertutup baik, jauh dari api.
Tempat yang tidak dapat diakses oleh anak-anak.
Sebaiknya sebelum tanggal
Jangan gunakan setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.
Ketentuan pengeluaran dari apotek
Pelepasan resep.
Nomor registrasi: LS 000030
Nama dagang: VELAXIN®
INN: venlafaxine
Bentuk sediaan: kapsul aksi berkepanjangan
KOMPOSISI: zat aktif: Tiap kapsul mengandung venlafaxine 75 mg dan 150 mg (sebagai venlafaxine hidroklorida). Eksipien: PKS - 56/112 mg; natrium klorida - 46/92 mg; etilselulosa - 17,69 / 35,38 mg; bedak - 5,85 / 11,7 mg; dimetikon - 3,05 / 6,09 mg; kalium klorida - 2,41 / 4,81 mg; copovidone - 1,77 / 3,54 mg; silikon dioksida koloid anhidrat - 1/2 mg; permen karet xanthan - 0,31 / 0,63 mg; oksida besi kuning - 0,16 / 0,32 mg
Komposisi kapsul gelatin: titanium dioksida - 1/1%; besi oksida merah - 0,47 / 0,47%; oksida besi kuning - 0,45 / 0,45%; gelatin - hingga 100/100%
DESKRIPSI FORM DOSIS
Kapsul, 75 mg: kapsul self-closing gelatin keras, dengan dasar tidak berwarna, transparan dan tutup oranye-cokelat, mengandung campuran putih dan warna kuning, tidak berbau atau hampir tidak berbau.
Kapsul, 150 mg: kapsul self-closing gelatin keras, dengan dasar transparan tidak berwarna dan tutup oranye-coklat, mengandung campuran pelet putih dan kuning, tidak berbau atau hampir tidak berbau.
PHARMGROUP(S): Antidepresan.
KODE ATX: N06AX16.
FARMAKODINAMIK
Venlafaxine adalah antidepresan. Menurut struktur kimianya, itu tidak dapat dikaitkan dengan kelas antidepresan yang diketahui (trisiklik, tetrasiklik, atau lainnya). Ini memiliki dua bentuk rasemat enansiomer aktif.
Efek antidepresan dari venlafaxine dikaitkan dengan peningkatan aktivitas neurotransmitter di SSP. Venlafaxine dan metabolit utamanya O-desmethylvenlafaxine (ODV) adalah penghambat kuat reuptake serotonin dan norepinefrin dan secara lemah menghambat reuptake dopamin oleh neuron. Venlafaxine dan EFA sama-sama efektif mempengaruhi reuptake neurotransmiter. Venlafaxine dan EFA mengurangi reaksi beta-adrenergik.
Venlafaxine tidak memiliki afinitas untuk reseptor muskarinik, kolinergik, histamin H1 dan 1-adrenergik di otak. Venlafaxine tidak menghambat aktivitas MAO. Ia tidak memiliki afinitas untuk reseptor opiat, benzodiazepin, fensiklidin atau N-metil-D-aspartat (NMDA).
FARMAKOKINETIK
Setelah mengonsumsi kapsul lepas lambat Velaxin®, Cmax venlafaxine dan EFA (metabolit utama) dalam plasma dicapai masing-masing dalam waktu (6,0 ± 1,5) dan (8,8 ± 2,2) jam. Laju absorpsi venlafaxine dari kapsul extended-release lebih rendah daripada laju eliminasinya. Oleh karena itu, T1 / 2 venlafaxine setelah meresepkan Velaxin® dalam bentuk kapsul lepas lambat - (15 ± 6) h - sebenarnya adalah penyerapan T1 / 2, bukan distribusi T1 / 2 - (5 ± 2) h - yang dicatat setelah meresepkan obat Velaxin ® dalam bentuk tablet.
Pengikatan venlafaxine dan EFA ke protein plasma masing-masing adalah 27 dan 30%. EFA dan metabolit lainnya, serta venlafaxine yang tidak dimetabolisme, diekskresikan oleh ginjal. Dengan pemberian berulang Css venlafaxine dan EFA dicapai dalam 3 hari. Dalam kisaran dosis harian 75-450 mg, venlafaxine dan EFA memiliki kinetika linier. Setelah minum obat saat makan, Tmax dalam plasma darah meningkat 20-30 menit, tetapi nilai Cmax dan penyerapan tidak berubah.
Pada pasien dengan sirosis hati, konsentrasi plasma venlafaxine dan EFA meningkat, dan kecepatan ekskresinya berkurang. Untuk sedang atau berat gagal ginjal pembersihan total venlafaxine dan EFA berkurang, dan T1 / 2 meningkat. Penurunan total clearance terutama diamati pada pasien dengan kreatinin Cl di bawah 30 ml / menit.
Usia dan jenis kelamin pasien tidak mempengaruhi farmakokinetik obat.
INDIKASI
Depresi (termasuk dengan adanya kecemasan), pengobatan dan pencegahan kekambuhan.
KONTRAINDIKASI
- hipersensitivitas terhadap komponen obat apa pun;
- penerimaan simultan inhibitor MAO (lihat juga "Interaksi");
- pelanggaran berat fungsi ginjal dan / atau hati (laju filtrasi glomerulus (GFR) kurang dari 10 ml / menit, PV lebih dari 18 detik);
- usia hingga 18 tahun (keamanan dan efektivitas untuk kelompok usia ini belum terbukti);
- kehamilan atau dugaan kehamilan;
- periode laktasi (tidak ada cukup data dari studi terkontrol).
Dengan hati-hati: infark miokard baru-baru ini, angina tidak stabil, gagal jantung, penyakit arteri koroner, Perubahan EKG, termasuk pemanjangan interval QT, kelainan keseimbangan elektrolit, hipertensi arteri, takikardia, riwayat kejang, hipertensi intraokular, glaukoma sudut tertutup, riwayat mania, predisposisi perdarahan dari samping kulit dan selaput lendir, awalnya mengurangi berat badan.
GUNAKAN PADA KEHAMILAN DAN MENYUSUI
Keamanan venlafaxine selama kehamilan belum terbukti, oleh karena itu, penggunaan selama kehamilan (atau dugaan kehamilan) hanya mungkin jika potensi manfaatnya lebih besar bagi ibu. kemungkinan risiko untuk janin. Perempuan Usia subur harus diperingatkan tentang hal ini sebelum memulai pengobatan dan harus segera berkonsultasi dengan dokter jika terjadi kehamilan atau merencanakan kehamilan selama masa pengobatan dengan obat tersebut.
Venlafaxine dan EFA diekskresikan dalam air susu ibu. Keamanan zat ini untuk bayi baru lahir belum terbukti, jadi konsumsi venlafaxine selama menyusui Tidak direkomendasikan. Jika Anda perlu minum obat selama menyusui, Anda harus memutuskan apakah akan berhenti menyusui. Jika pengobatan ibu selesai sesaat sebelum melahirkan, bayi baru lahir mungkin mengalami gejala penarikan.
METODE APLIKASI DAN DOSIS
Di dalam, saat makan. Setiap kapsul harus ditelan utuh dan dicuci dengan cairan. Kapsul tidak boleh dibagi, dihancurkan, dikunyah atau ditempatkan di dalam air. Dosis harian harus diambil dalam satu dosis (pagi atau sore), setiap kali pada waktu yang hampir bersamaan.
Jika menurut dokter diperlukan dosis yang lebih tinggi (berat gangguan depresi atau kondisi lain yang memerlukan perawatan rawat inap), Anda dapat langsung memberikan 150 mg 1 kali per hari. Selanjutnya, dosis harian dapat ditingkatkan 75 mg dengan interval 2 minggu atau lebih (tetapi tidak lebih sering dari 4 hari), sampai dosis yang diinginkan. efek terapeutik. Dosis harian maksimum adalah 350 mg.
Setelah mencapai efek terapeutik yang diinginkan, dosis harian dapat dikurangi secara bertahap ke tingkat efektif minimum.
Terapi pemeliharaan dan pencegahan kekambuhan. Pengobatan untuk depresi harus dilanjutkan setidaknya selama 6 bulan. Dalam terapi stabilisasi, serta terapi untuk mencegah kekambuhan atau episode depresi baru, biasanya digunakan dosis yang terbukti efektif. Dokter harus secara teratur (setidaknya sekali setiap 3 bulan) memantau efektivitas terapi jangka panjang dengan Velaxin®.
Transfer pasien dari tablet Velaksin®. Pasien yang memakai obat Velaksin® dalam bentuk tablet dapat dialihkan ke minum obat dalam bentuk kapsul lepas lambat, dengan penunjukan dosis setara 1 kali per hari. Namun, penyesuaian dosis individu mungkin diperlukan.
gagal ginjal. Dengan insufisiensi ginjal ringan (GFR lebih dari 30 ml / menit), koreksi rejimen dosis tidak diperlukan. Pada insufisiensi ginjal sedang (GFR 10-30 ml / menit), dosis harus dikurangi 50%. Karena perpanjangan T1 / 2 dari venlafaxine dan EFA, pasien tersebut harus mengambil seluruh dosis 1 kali per hari. Penggunaan venlafaxine pada gangguan ginjal berat (GFR kurang dari 10 ml/menit) tidak dianjurkan karena tidak ada data yang dapat dipercaya tentang terapi tersebut. Pasien yang menjalani hemodialisis dapat menerima 50% dari biasanya dosis harian venlafaxine setelah selesai hemodialisis.
Gagal hati. Dengan insufisiensi hati ringan (PT kurang dari 14 detik), koreksi rejimen dosis tidak diperlukan. Dengan insufisiensi hati sedang (PT dari 14 hingga 18 detik), dosis harus dikurangi 50%. Penggunaan venlafaxine pada gangguan hati berat tidak dianjurkan karena tidak ada data yang dapat dipercaya tentang terapi tersebut.
pasien lanjut usia. Saya sendiri usia lanjut pasien tidak memerlukan perubahan dosis, namun (seperti dengan penunjukan lainnya) obat) dalam pengobatan pasien usia lanjut, diperlukan kehati-hatian, misalnya karena kemungkinan gangguan fungsi ginjal. Terkecil dosis efektif. Saat meningkatkan dosis, pasien harus berada di bawah pengawasan medis yang ketat.
Anak-anak dan remaja (di bawah usia 18 tahun). Keamanan dan kemanjuran venlafaxine pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan.
Pembatalan obat Velaksin®. Seperti antidepresan lainnya, penarikan venlafaxine secara tiba-tiba (terutama dosis tinggi) dapat menyebabkan gejala penarikan (lihat " Efek samping"dan" Instruksi khusus "). Oleh karena itu, sebelum penghentian total obat, pengurangan dosis secara bertahap dianjurkan. Jika dosis tinggi telah digunakan selama lebih dari 6 minggu, dianjurkan untuk mengurangi dosis setidaknya selama 2 minggu. Lamanya waktu yang diperlukan untuk mengurangi dosis tergantung pada dosis, lama terapi, dan respon pasien.
EFEK SAMPING
Sebagian besar berikut efek samping tergantung dosis. Pada pengobatan jangka panjang keparahan dan frekuensi sebagian besar efek ini berkurang, dan tidak perlu menghentikan terapi.
Dalam urutan frekuensi yang menurun: sering -<1/10 и >1/100; jarang -<1/100 и >1/1000; jarang -<1/1000; очень редко — <1/10000.
Gejala umum: lemah, lelah, sakit kepala, sakit perut, menggigil, demam.
Dari saluran pencernaan: kehilangan nafsu makan, sembelit, mual, muntah, mulut kering; jarang - bruxism, peningkatan enzim hati yang reversibel; jarang - perdarahan gastrointestinal; sangat jarang - pankreatitis.
Dari sistem saraf: pusing, insomnia, agitasi, kantuk; sering - mimpi yang tidak biasa, kecemasan, keadaan kesadaran yang membingungkan, peningkatan tonus otot, paresthesia, tremor; jarang - apatis, halusinasi, mioklonus; jarang - ataksia, gangguan bicara, termasuk. disartria, mania atau hipomania (lihat "Petunjuk Khusus"), manifestasi yang menyerupai sindrom ganas neuroleptik, kejang (lihat "Petunjuk Khusus"), sindrom serotonergik; sangat jarang - delirium, gangguan ekstrapiramidal, termasuk. diskinesia dan distonia, diskinesia tardif, agitasi psikomotor / akatisia (lihat "Petunjuk Khusus").
Dari sisi CCC: hipertensi arteri, pelebaran pembuluh darah (hot flushes), palpitasi; jarang - hipotensi ortostatik, pingsan, takikardia; sangat jarang - aritmia tipe "pirouette", perpanjangan interval QT, takikardia ventrikel, fibrilasi ventrikel.
Dari indera: gangguan akomodasi, midriasis, penglihatan kabur, tinitus; jarang - pelanggaran sensasi rasa.
Dari sistem hematopoietik: jarang - perdarahan di kulit (ecchymosis) dan selaput lendir; jarang - trombositopenia, perpanjangan waktu perdarahan; sangat jarang - agranulositosis, anemia aplastik, neutropenia, pansitopenia.
Dari sisi kulit: berkeringat, gatal dan ruam; jarang - reaksi fotosensitifitas, angioedema, ruam makulo-papula, urtikaria; jarang - alopecia, eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson.
Dari sistem genitourinari: gangguan ejakulasi, ereksi, anorgasmia; jarang - penurunan libido, ketidakteraturan menstruasi, menoragia, retensi urin; jarang - galaktorea.
Pada bagian metabolisme: peningkatan kadar kolesterol serum, penurunan berat badan; jarang - hiponatremia, sindrom sekresi ADH yang tidak mencukupi, pelanggaran tes laboratorium fungsi hati; jarang - hepatitis; sangat jarang - peningkatan kadar prolaktin.
Sistem muskuloskeletal: artralgia, mialgia; jarang - kejang otot; sangat jarang - rhabdomyolysis.
Efek samping berikut telah diamati pada anak-anak: sakit perut, nyeri dada, takikardia, penolakan makanan, penurunan berat badan, sembelit, mual, ekimosis, epistaksis, midriasis, mialgia, pusing, emosi labil, tremor, permusuhan, dan pikiran untuk bunuh diri.
Setelah penghentian tiba-tiba venlafaxine atau penurunan dosisnya, kelelahan, kantuk, sakit kepala, mual, muntah, anoreksia, mulut kering, pusing, diare, insomnia, kecemasan, kecemasan, disorientasi, hipomania, parestesia, berkeringat dapat terjadi. Gejala-gejala ini biasanya ringan dan sembuh tanpa pengobatan. Karena kemungkinan gejala ini, sangat penting untuk secara bertahap mengurangi dosis obat (seperti antidepresan lainnya), terutama setelah mengambil dosis tinggi. Lamanya waktu yang diperlukan untuk mengurangi dosis tergantung pada ukuran dosis, durasi terapi, serta sensitivitas individu pasien.
INTERAKSI
Penggunaan simultan MAO inhibitor dan venlafaxine dikontraindikasikan. Anda dapat mulai menggunakan obat Velaksin® tidak kurang dari 14 hari setelah akhir terapi dengan inhibitor MAO. Jika inhibitor MAO reversibel (moclobemide) digunakan, interval ini mungkin lebih pendek (24 jam). Terapi dengan inhibitor MAO dapat dimulai setidaknya 7 hari setelah Velaxin® dihentikan.
Penggunaan simultan venlafaxine dengan lithium dapat meningkatkan tingkat yang terakhir.
Dengan penggunaan simultan dengan imipramine, farmakokinetik venlafaxine dan EFA tidak berubah. Pada saat yang sama, penggunaan simultan mereka meningkatkan efek desipramine, metabolit utama imipramine, dan metabolit lainnya, 2-OH-imipramine, meskipun signifikansi klinis dari fenomena ini tidak diketahui.
Haloperidol: Pemberian bersama meningkatkan kadar haloperidol dalam darah dan meningkatkan efeknya.
Dengan penggunaan simultan dengan diazepam, farmakokinetik obat dan metabolit utamanya tidak berubah secara signifikan. Juga, tidak ada efek pada efek psikomotorik dan psikometrik dari diazepam yang ditemukan.
Dengan penggunaan simultan dengan clozapine, peningkatan kadarnya dalam plasma darah dan perkembangan efek samping (misalnya, kejang kejang) dapat diamati.
Dengan penggunaan simultan dengan risperidone (terlepas dari peningkatan AUC risperidone), farmakokinetik jumlah komponen aktif (risperidone dan metabolit aktifnya) tidak berubah secara signifikan.
Penurunan aktivitas mental dan motorik di bawah pengaruh alkohol tidak meningkat setelah mengambil venlafaxine. Meskipun demikian, seperti obat lain yang mempengaruhi sistem saraf pusat, penggunaan minuman beralkohol selama terapi dengan venlafaxine tidak dianjurkan.
Saat mengambil venlafaxine, perawatan khusus harus dilakukan dengan terapi kejang listrik, karena. Tidak ada pengalaman dengan venlafaxine dalam pengaturan ini.
Obat yang dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450: Enzim CYP2D6 dari sistem sitokrom P450 mengubah venlafaxine menjadi metabolit aktif EFA. Tidak seperti banyak antidepresan lainnya, dosis venlafaxine tidak dapat dikurangi bila diberikan bersama dengan obat yang menghambat aktivitas CYP2D6, atau pada pasien dengan penurunan aktivitas CYP2D6 yang ditentukan secara genetik, karena konsentrasi total venlafaxine dan EFA tidak akan berubah.
Rute utama eliminasi venlafaxine melibatkan metabolisme yang melibatkan CYP2D6 dan CYP3A4; oleh karena itu, perhatian khusus harus diberikan ketika meresepkan venlafaxine dalam kombinasi dengan obat yang menghambat kedua enzim ini. Interaksi obat tersebut belum diselidiki.
Venlafaxine adalah inhibitor CYP2D6 yang relatif lemah dan tidak menghambat aktivitas isoenzim CYP1A2, CYP2C9 dan CYP3A4; oleh karena itu, interaksi dengan obat lain yang dimetabolisme oleh enzim hati ini tidak diharapkan.
Simetidin menghambat metabolisme lintas pertama venlafaxine dan tidak mempengaruhi farmakokinetik EFA. Pada kebanyakan pasien, diharapkan hanya sedikit peningkatan aktivitas farmakologis keseluruhan dari venlafaxine dan EFA (lebih menonjol pada pasien usia lanjut dan dengan gangguan fungsi hati).
Studi klinis belum menemukan interaksi klinis yang signifikan dari venlafaxine dengan antihipertensi (termasuk beta-blocker, ACE inhibitor dan diuretik) dan obat antidiabetes.
Obat terikat protein plasma: Pengikatan protein plasma adalah 27% untuk venlafaxine dan 30% untuk EFA, jadi interaksi obat pengikat protein seharusnya tidak diharapkan.
Ketika diminum bersamaan dengan warfarin, efek antikoagulan yang terakhir dapat ditingkatkan, sambil memperpanjang PT dan meningkatkan MHO.
Ketika diminum bersamaan dengan indinavir, farmakokinetik indinavir berubah (dengan penurunan AUC 28% dan penurunan Cmax 36%), dan farmakokinetik venlafaxine dan EFA tidak berubah. Namun, signifikansi klinis dari efek ini tidak diketahui.
OVERDOSIS
Gejala: Perubahan EKG (perpanjangan interval QT, blok cabang berkas, perluasan kompleks QRS), takikardia sinus atau ventrikel, bradikardia, hipotensi arteri, keadaan kejang, depresi kesadaran (penurunan kesadaran). Dalam kasus overdosis venlafaxine saat meminumnya dengan alkohol dan / atau obat psikotropika lainnya, hasil yang fatal telah dilaporkan.
Pengobatan: simtomatik. Penangkal spesifik tidak diketahui. Pemantauan terus menerus terhadap fungsi vital (pernapasan dan sirkulasi) direkomendasikan. Pengangkatan arang aktif untuk mengurangi penyerapan obat. Tidak dianjurkan untuk menginduksi muntah karena risiko aspirasi. Venlafaxine dan EFA tidak dihilangkan dengan dialisis.
INSTRUKSI KHUSUS
Depresi meningkatkan risiko pikiran untuk bunuh diri dan upaya bunuh diri. Risiko ini bertahan sampai remisi stabil terjadi. Oleh karena itu, pasien harus berada di bawah pengawasan medis yang konstan, dan hanya sejumlah kecil kapsul obat yang harus diberikan kepada mereka untuk mengurangi risiko kemungkinan penyalahgunaan dan / atau overdosis.
Velaksin® tidak boleh digunakan dalam pengobatan anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun. Peningkatan kemungkinan perilaku bunuh diri (usaha bunuh diri dan pikiran untuk bunuh diri), serta permusuhan dalam uji klinis, lebih sering terjadi pada anak-anak dan remaja yang menerima antidepresan dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Perilaku agresif telah dilaporkan saat menggunakan venlafaxine (terutama pada awal pengobatan dan setelah penghentian obat).
Penggunaan venlafaxine dapat menyebabkan agitasi psikomotor yang secara klinis menyerupai akatisia, ditandai dengan kegelisahan dengan kebutuhan untuk bergerak, sering dikombinasikan dengan ketidakmampuan untuk duduk atau berdiri diam. Ini paling sering terlihat selama beberapa minggu pertama pengobatan. Jika gejala-gejala ini terjadi, peningkatan dosis mungkin memiliki efek samping, dan kelayakan untuk melanjutkan penggunaan obat harus dipertimbangkan.
Seperti semua antidepresan, venlafaxine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat mania dan/atau hipomania. obat dapat menyebabkan peningkatan gejala mereka. Dalam kasus ini, pengawasan medis diperlukan.
Perhatian harus dilakukan ketika merawat pasien dengan riwayat kejang. Jika kejang terjadi atau frekuensinya meningkat, pengobatan dengan venlafaxine harus dihentikan.
Seperti inhibitor reuptake serotonin selektif, venlafaxine harus digunakan dengan hati-hati ketika digunakan bersama dengan antipsikotik, karena gejala yang menyerupai sindrom neuroleptik maligna dapat berkembang.
Pasien harus diperingatkan tentang perlunya segera berkonsultasi dengan dokter jika terjadi ruam, gatal-gatal atau reaksi alergi lainnya.
Pada beberapa pasien, peningkatan tekanan darah tergantung dosis telah dicatat saat menggunakan venlafaxine, dan oleh karena itu pemantauan tekanan darah secara teratur dianjurkan, terutama pada awal pengobatan atau ketika dosis ditingkatkan.
Saat menggunakan venlafaxine, kasus hipotensi ortostatik terisolasi telah dijelaskan. Pasien, terutama orang tua, harus diperingatkan tentang kemungkinan pusing dan ketidakseimbangan.
Venlafaxine dapat menyebabkan peningkatan frekuensi detak jantung terutama ketika mengambil dosis tinggi. Perhatian khusus harus diberikan ketika meresepkan obat untuk pasien dengan kondisi yang dapat diperburuk oleh peningkatan denyut jantung.
Tidak ada penelitian yang memadai tentang penggunaan venlafaxine pada pasien dengan infark miokard baru-baru ini atau menderita gagal jantung dekompensasi, oleh karena itu, obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini.
Seperti inhibitor reuptake serotonin lainnya, venlafaxine dapat meningkatkan risiko perdarahan ke dalam kulit dan selaput lendir, jadi kehati-hatian diperlukan saat merawat pasien yang cenderung mengalami perdarahan.
Saat menggunakan venlafaxine, terutama dalam kondisi dehidrasi atau penurunan volume darah (termasuk pada pasien usia lanjut dan pasien yang menggunakan diuretik), hiponatremia dan / atau sindrom sekresi ADH yang tidak mencukupi dapat terjadi.
Kasus midriasis telah dilaporkan saat menggunakan venlafaxine, sehingga pasien dengan kecenderungan peningkatan TIO atau berisiko glaukoma sudut tertutup memerlukan pengawasan medis yang cermat.
Pada insufisiensi ginjal dan hati, perawatan khusus diperlukan. Dalam beberapa kasus, pengurangan dosis diperlukan (lihat "Metode aplikasi dan dosis").
Keamanan dan kemanjuran venlafaxine dengan agen penurun berat badan, termasuk. phentermine belum ditetapkan, sehingga penggunaan simultan mereka (serta penggunaan venlafaxine sebagai monoterapi untuk menurunkan berat badan) tidak dianjurkan. Peningkatan kadar kolesterol serum yang signifikan secara klinis telah diamati pada beberapa pasien yang menerima venlafaxine setidaknya selama 4 bulan. Karena itu, dengan penggunaan obat dalam jangka panjang, disarankan untuk memantau kadar kolesterol dalam serum darah.
Setelah penghentian obat, terutama secara tiba-tiba, gejala putus obat sering terjadi (lihat "Efek Samping"). Risiko gejala penarikan mungkin tergantung pada beberapa faktor, termasuk: durasi kursus dan dosis, serta tingkat pengurangan dosis. Gejala putus zat seperti pusing, gangguan sensorik (termasuk parestesia dan sensasi arus listrik), gangguan tidur (termasuk insomnia dan mimpi abnormal), agitasi atau kecemasan, mual dan/atau muntah, tremor, berkeringat, sakit kepala, diare, palpitasi dan palpitasi, dan ketidakstabilan emosional biasanya ringan sampai sedang, tetapi mungkin parah pada beberapa pasien. Mereka biasanya diamati pada hari-hari pertama setelah penghentian obat, meskipun ada laporan terpisah tentang terjadinya gejala tersebut pada pasien yang secara tidak sengaja melewatkan satu dosis. Biasanya fenomena ini berlalu secara independen dalam waktu 2 minggu; namun, pada beberapa pasien mungkin lebih lama (2-3 bulan atau lebih). Oleh karena itu, sebelum membatalkan venlafaxine, dianjurkan untuk secara bertahap mengurangi dosisnya selama beberapa minggu atau bulan, tergantung pada kondisi pasien (lihat "Metode aplikasi dan dosis").
Pengaruhnya pada kemampuan mengemudikan kendaraan dan bekerja dengan mekanisme. Harus diingat bahwa setiap terapi obat dengan obat psikoaktif dapat mengurangi kemampuan untuk membuat penilaian, berpikir atau melakukan fungsi motorik. Pasien harus diperingatkan tentang hal ini sebelum memulai pengobatan. Jika efek tersebut terjadi, tingkat dan durasi pembatasan harus ditetapkan oleh dokter.
SURAT PEMBEBASAN
Kapsul tindakan berkepanjangan. 10 atau 14 topi. dalam blister PVC/PVDC/aluminium foil. 2 blister 14 tutup. atau 3 lepuh dari 10 tutup. kotak kardus.
KONDISI PENYIMPANAN. Di tempat yang kering, di bawah 30°C.
Jauhkan dari jangkauan anak-anak.
SEBAIKNYA SEBELUM TANGGAL. 5 tahun.
PABRIKAN
KEMENTERIAN KESEHATAN FEDERASI RUSIA
MEMESAN
Sesuai dengan paragraf 23 Pasal 5 Undang-Undang Federal 12 April 2010 N 61-FZ "Tentang Peredaran Obat-obatan" (Undang-undang yang Dikumpulkan dari Federasi Rusia, 2010, N 16, Art. 1815; 2012, N 26, Pasal 3446; 2013, N 27, pasal 3477; 2014, N 52, pasal 7540; 2015, N 29, pasal 4367), sub-paragraf 5.2.148_6 Peraturan Kementerian Kesehatan Federasi Rusia, disetujui dengan Keputusan Pemerintah Federasi Rusia tanggal 19 Juni 2012 N 608 ( Kumpulan Perundang-undangan Federasi Rusia, 2012, N 26, pasal 3526; 2013, N 16, pasal 1970; N 20, pasal 2477; N 22, pasal 2812; N 45, pasal 5822; 2014, N 12, pasal .1296; N 26, butir 3577; N 30, butir 4307; N 37, butir 4969; 2015, N 2, butir 491; N 12, butir 1763; N 23, butir 3333; 2016, N 2, pasal 325; N 9, pasal 1268; N 27, pasal 4497; N 28, pasal 4741; N 34, pasal 5255),
saya memesan:
1. Menyetujui persyaratan petunjuk penggunaan medis produk obat sesuai dengan lampiran.
2. Persyaratan yang disetujui oleh Pesanan ini berlaku untuk instruksi untuk penggunaan medis produk obat, aplikasi untuk pendaftaran negara yang diajukan ke Kementerian Kesehatan Federasi Rusia setelah berlakunya Perintah ini.
Penjabat Menteri
N.A. Khorov
Terdaftar
di Kementerian Kehakiman
Federasi Rusia
7 Oktober 2016,
registrasi N 43959
Lampiran. Persyaratan untuk instruksi penggunaan medis produk obat
Lampiran
untuk memesan
Menteri Kesehatan
Federasi Rusia
tanggal 21 September 2016 N 724n
1. Petunjuk penggunaan medis suatu produk obat (selanjutnya disebut petunjuk) harus memuat informasi berikut:
a) nama produk obat (non-proprietary internasional, atau pengelompokan, atau kimia dan nama dagang);
b) bentuk sediaan yang menunjukkan nama dan komposisi kuantitatif zat aktif dan komposisi kualitatif eksipien (jika perlu, komposisi kuantitatif eksipien);
c) deskripsi penampilan produk obat untuk penggunaan medis;
d) sifat fisik dan kimia (untuk radiofarmasi);
e) kelompok farmakoterapi, kode produk obat untuk penggunaan medis menurut klasifikasi anatomi-terapi-kimia yang direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia, atau indikasi "produk obat homeopati";
f) farmakodinamik dan farmakokinetik (dengan pengecualian farmakokinetik produk obat homeopati dan produk obat herbal);
g) indikasi untuk digunakan;
h) kontraindikasi untuk digunakan;
i) tindakan pencegahan untuk digunakan;
j) indikasi kemungkinan dan fitur penggunaan produk obat untuk penggunaan medis oleh wanita hamil, wanita selama menyusui, anak-anak, orang dewasa dengan penyakit kronis;
k) rejimen dosis, metode pemberian dan penggunaan, jika perlu, waktu penggunaan obat untuk penggunaan medis, durasi pengobatan, termasuk pada anak-anak hingga dan setelah satu tahun;
l) kemungkinan reaksi merugikan saat menggunakan produk obat untuk penggunaan medis;
m) gejala overdosis, tindakan untuk memberikan bantuan jika terjadi overdosis;
o) interaksi dengan obat lain dan (atau) produk makanan;
o) bentuk pelepasan produk obat;
p) indikasi (jika perlu) fitur tindakan produk obat untuk penggunaan medis pada penerimaan pertama atau pada pembatalannya;
c) deskripsi (jika perlu) tindakan dokter (paramedis) dan (atau) pasien jika kehilangan satu atau lebih dosis produk obat untuk penggunaan medis;
r) kemungkinan efek produk obat untuk penggunaan medis pada kemampuan mengemudi kendaraan, mekanisme;
s) tanggal kedaluwarsa dan indikasi larangan penggunaan produk obat untuk penggunaan medis setelah tanggal kedaluwarsa;
t) kondisi penyimpanan;
x) indikasi kebutuhan untuk menyimpan produk obat untuk penggunaan medis di tempat-tempat yang tidak dapat diakses oleh anak-anak;
v) indikasi (jika perlu) tindakan pencegahan khusus untuk pemusnahan produk obat yang tidak digunakan untuk penggunaan medis;
h) kondisi liburan;
x) nama dan alamat tempat produksi produsen produk obat;
w) nama, alamat organisasi yang disahkan oleh pemegang atau pemilik sertifikat pendaftaran produk obat untuk keperluan medis menerima klaim dari konsumen.
2. Instruksi adalah bagian dari berkas pendaftaran untuk produk obat untuk penggunaan medis (selanjutnya disebut sebagai produk obat), disetujui oleh Kementerian Kesehatan Federasi Rusia sebagai bagian dari prosedur pendaftaran negara untuk produk obat dan diterbitkan bersamaan dengan sertifikat pendaftaran produk obat yang menunjukkan nomor sertifikat pendaftaran ini di atasnya, produk obat dan tanggal pendaftaran negara.
3. Saat mengkonfirmasi pendaftaran negara suatu produk obat, membuat perubahan pada komposisi berkas pendaftaran untuk produk obat untuk penggunaan medis, koordinasi dengan Kementerian Kesehatan Federasi Rusia instruksi dilakukan jika perubahan dilakukan pada itu, dengan nomor sertifikat pendaftaran produk obat dan tanggal perubahan yang dibubuhi petunjuk yang disetujui.
________________
(Undang-undang yang Dikumpulkan Federasi Rusia, 2010, N 16, Art. 1815; N 42, Art. 5293; N 49, Art. 6409; 2013, N 48, Art. 6165; 2014, N 43, Art. 5797; 2015 , N 29, pasal 4367).
(Sobraniye zakonodatelstva Rossiyskoy Federatsii, 2010, N 16, Art. 1815; 2013, N 48, Art. 6165; 2014, N 43, Art. 5797).
4. Instruksi dikoordinasikan dengan Kementerian Kesehatan Federasi Rusia untuk satu produk obat untuk penggunaan medis dalam satu bentuk sediaan.
6. Penggunaan kata-kata dengan huruf kapital harus dihindari, kecuali judul yang mengawali teks rancangan instruksi: "PETUNJUK PENGGUNAAN PRODUK OBAT" diikuti dengan nama dagang. produk obat dalam bahasa Rusia (juga dalam bahasa Inggris dan Latin, jika berlaku) dalam kasus nominatif.
7. Singkatan kata-kata dalam teks instruksi diperbolehkan dengan indikasi awal bahwa selanjutnya dalam teks instruksi, singkatan berarti kombinasi kata yang sesuai.
8. Dalam teks instruksi, dapat digunakan gambar, diagram, piktogram, ilustrasi, tabel, dan grafik penjelasan.
9. Instruksi tidak boleh memuat rincian hasil uji klinis produk obat, indikator statistik, deskripsi desain, karakteristik demografi, serta indikasi keunggulannya dibandingkan produk obat lain.
10. Informasi dalam petunjuk, yang umum baik untuk petunjuk dan untuk dokumentasi peraturan produk obat, diatur dalam edisi dokumentasi peraturan.
11. Teks instruksi direkomendasikan untuk dicetak dengan karakter minimal 8 pt - dalam font dengan ukuran sedemikian rupa sehingga karakter huruf kecil "x" tingginya minimal 1,4 mm, jarak antar baris minimal 3 mm . Judul bagian disorot dengan menggunakan teks terbalik (huruf putih pada latar belakang gelap), atau teks tebal yang diperbesar dari judul bagian dibandingkan dengan informasi yang mengikutinya, atau teks judul bagian yang diperbesar dengan warna kontras yang kuat relatif terhadap informasi yang mengikutinya.
Teks elektronik dokumen
disiapkan oleh Kodeks JSC dan diverifikasi terhadap:
Portal Internet resmi
informasi hukum
www.pravo.gov.ru, 10/10/2016,
N 0001201610100033
petunjuk untuk
penggunaan obat secara medis
Produk obat ini tunduk pada pemantauan tambahan. Ini memungkinkan Anda mengidentifikasi informasi keamanan baru dengan cepat. Profesional perawatan kesehatan telah disarankan untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan. Untuk informasi tentang cara melaporkan efek samping, lihat bagian 4.8.
1. NAMA OBAT
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg, tablet salut selaput. Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg, tablet salut selaput.
2. KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg Tablet salut selaput mengandung 5 mg ivabradine (sebagai ivabradine hidroklorida 5,390 mg).
Eksipien dengan efek yang diketahui: 63,91 mg laktosa monohidrat.
Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg Tablet salut selaput yang mengandung 7,5 mg ivabradine (sebagai ivabradine hidroklorida 8,085 mg).
Eksipien dengan efek yang diketahui: 61.215 mg laktosa monohidrat.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1. 3.
bentuk farmasi
Tablet berlapis film.
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg: oval, tablet salut selaput bikonveks, berwarna oranye-merah muda, berlekuk di kedua sisi dan diukir di kedua sisi. Di satu sisi - dalam bentuk logo perusahaan, di sisi lain - angka 5. Tablet dapat dibagi menjadi dua dosis yang sama.
Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg: oranye-merah muda, tablet berlapis film segitiga, diukir di kedua sisi. Di satu sisi dalam bentuk logo, di sisi lain - angka 7,5. 4. SIFAT KLINIS
4.1
Tindikasi terapi
Pengobatan simtomatik angina stabil kronis
Ivabradine diindikasikan untuk pengobatan simtomatik angina pektoris stabil kronis pada pasien penyakit jantung koroner dewasa dengan irama sinus normal dan denyut jantung 70 denyut per menit. Ivabradine ditunjukkan:
Pasien dewasa dengan intoleransi atau kontraindikasi terhadap beta-blocker
Atau dalam kombinasi dengan beta-blocker pada pasien yang kondisinya tidak sepenuhnya terkontrol dengan mengambil dosis optimal dari beta-blocker.
Ivabradine diindikasikan untuk pengobatan gagal jantung kronis NYHA kelas II-IV dengan disfungsi sistolik pada pasien dengan irama sinus dan denyut jantung 75 denyut per menit dalam kombinasi dengan terapi standar, termasuk terapi beta-blocker, atau ketika beta-blocker dikontraindikasikan. atau intoleran (lihat bagian 5.1).
4.2 Regimen dosis dan rute pemberian
Dosis:
Tablet salut selaput tersedia dalam berbagai kekuatan, mengandung 5 mg atau 7,5 mg ivabradine.
Pengobatan simtomatik angina stabil kronis: Direkomendasikan untuk membuat keputusan untuk memulai pengobatan atau titrasi dosis dengan adanya serangkaian pengukuran denyut jantung: EKG atau pemantauan rawat jalan 24 jam.
Dosis awal ivabradine tidak boleh melebihi 5 mg dua kali sehari pada pasien di bawah usia 75 tahun. Jika gejalanya menetap setelah 3-4 minggu pengobatan, dosis 2,5 mg atau 5 mg dua kali sehari dapat ditoleransi dengan baik dan denyut jantung istirahat lebih dari 60 denyut per menit, maka dosis dapat ditingkatkan.
Dosis pemeliharaan tidak boleh melebihi 7,5 mg dua kali sehari.
Jika tidak ada perbaikan gejala angina dalam waktu 3 bulan setelah memulai pengobatan, pengobatan dengan ivabradine harus dihentikan.
Penghentian pengobatan juga harus dipertimbangkan jika hanya ada sedikit perbaikan pada gejala dan tidak ada penurunan denyut jantung yang signifikan secara klinis dalam waktu tiga bulan.
Jika, selama pengobatan, denyut jantung tidak melebihi 50 denyut per menit (bpm) saat istirahat, atau jika pasien memiliki gejala yang berhubungan dengan bradikardia, seperti pusing, kelelahan, atau hipotensi, dosis harus dititrasi ke bawah, dengan kebutuhan, hingga minimal 2,5 mg dua kali sehari (setengah tablet 5 mg dua kali sehari). Setelah pengurangan dosis, frekuensi kontraksi harus dipantau (lihat bagian 4.4). Pengobatan harus dihentikan jika denyut jantung tetap di bawah 50 denyut/menit atau gejala bradikardia menetap.
Pengobatan gagal jantung kronis:
Pengobatan hanya boleh dimulai pada pasien dengan gagal jantung stabil. Direkomendasikan bahwa dokter yang hadir memiliki pengalaman dalam pengelolaan pasien dengan gagal jantung kronis.
Dosis awal ivabradine yang biasa adalah 5 mg dua kali sehari. Setelah dua minggu pengobatan, dosis dapat ditingkatkan menjadi 7,5 mg dua kali sehari jika denyut jantung istirahat secara konsisten di atas 60 denyut/menit atau dikurangi menjadi 2,5 mg dua kali sehari (setengah tablet 5 mg dua kali sehari) jika denyut jantung istirahat konsisten di bawah 50 denyut / menit, atau jika gejala yang berhubungan dengan bradikardia seperti pusing, kelelahan, atau hipotensi hadir. Jika denyut jantung antara 50 dan 60 denyut/menit, maka dosis 5 mg dua kali sehari harus dibiarkan.
Jika selama pengobatan denyut jantung kurang dari 50 denyut / menit saat istirahat atau pasien mengalami gejala yang berhubungan dengan bradikardia, maka dosis dapat dititrasi menuju pengurangan dosis berikutnya pada pasien yang menerima 7,5 mg dua kali sehari atau 5 mg dua kali sehari. Jika denyut jantung istirahat secara konsisten di atas 60 denyut/menit, maka dosis dapat dititrasi menuju peningkatan dosis berikutnya pada pasien yang menerima 2,5 mg dua kali sehari atau 5 mg dua kali sehari.
Pengobatan harus dihentikan jika denyut jantung tetap di bawah 50 denyut/menit atau tanda-tanda bradikardia menetap (lihat bagian 4.4).
Populasi Khusus:
pasien lanjut usia
Untuk pasien berusia 75 tahun ke atas, dosis yang lebih rendah (2,5 mg dua kali sehari, yaitu setengah dari tablet 5 mg dua kali sehari) harus diberikan dan dosis dapat dititrasi ke atas jika perlu. Gagal ginjal:
Untuk pasien dengan insufisiensi ginjal dan bersihan kreatinin lebih besar dari 15 ml / menit, penyesuaian dosis tidak diperlukan (lihat bagian 5.2).
Data pasien dengan klirens kreatinin di bawah 15 ml / menit tidak tersedia, oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat meresepkan ivabradine kepada pasien dalam kelompok ini.
Gagal hati:
Untuk pasien dengan ringan gagal hati penyesuaian dosis tidak diperlukan. Perhatian harus dilakukan ketika meresepkan ivabradine untuk pasien dengan gangguan hati sedang. Penunjukan ivabradine dikontraindikasikan pada pasien dengan insufisiensi hati yang parah, karena tidak ada penelitian yang dilakukan pada populasi ini dan pemberiannya dapat menyebabkan peningkatan tajam pada paparan sistemik (lihat bagian 4.3 dan 5.2).Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran ivabradine dalam pengobatan gagal jantung kronis pada anak di bawah usia 18 tahun belum diteliti. Data yang tersedia dijelaskan dalam bagian 5.1 dan 5.2, tetapi tidak ada rekomendasi yang dapat dibuat tentang metode pemberian dosis.Cara pemberianTablet harus diminum dua kali sehari, mis. satu tablet di pagi hari dan satu tablet di malam hari setelah makan (lihat bagian 5.2).
4.3
Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap ivabradine atau salah satu eksipien (tercantum di bagian 6.1)
Denyut jantung istirahat di bawah 70 denyut per menit sebelum perawatan
Serangan jantung
Infark miokard akut
Hipotensi berat (
gagal hati yang parah
Sindrom sinus sakit
Blokade Sinoatrial
Gagal jantung yang tidak stabil atau akut
Kehadiran alat pacu jantung (kontraksi jantung hanya disebabkan oleh alat pacu jantung)
Angina tidak stabil
Blok atrioventrikular derajat III
Terapi kombinasi dengan inhibitor sitokrom P450 3A4 yang kuat seperti antijamur azol (ketoconazole, itraconazole), antibiotik makrolida (klaritromisin, eritromisin oral, josamycin, telithromycin), inhibitor protease HIV (nelfinavir, ritonavir) dan nefazodone (lihat bagian 4.5 dan 5.2)
Terapi kombinasi dengan verapamil atau dialtiazem, yang merupakan penghambat ringan CYP3A4 dan memiliki sifat penurun kecepatan (lihat bagian 4.5)
Kehamilan, menyusui, dan wanita usia subur yang tidak menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan (lihat bagian 4.6)
4.4 Instruksi khusus dan tindakan pencegahan untuk digunakan
Peringatan Khusus:
Manfaat yang tidak memadai dari hasil klinis pada pasien dengan angina stabil kronis simtomatikIvabradine diindikasikan hanya untuk pengobatan simtomatik angina pektoris stabil kronis, karena ivabradine tidak memiliki efek positif pada hasil kardiovaskular (misalnya, infark miokard atau kematian kardiovaskular) (lihat bagian 5.1).
Pengukuran detak jantung
Mengingat fluktuasi signifikan dalam denyut jantung dari waktu ke waktu, pengukuran denyut jantung berkala, EKG atau pemantauan 24 jam harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dan sebelum titrasi dosis. Hal ini juga berlaku untuk pasien dengan denyut jantung rendah, terutama bila denyut jantung di bawah 50 denyut per menit atau setelah pengurangan dosis (lihat bagian 4.2).
aritmia jantung
Ivabradine tidak efektif untuk pengobatan atau pencegahan aritmia jantung, dan kemungkinan kehilangan efektivitasnya jika terjadi takiaritmia (misalnya, takikardia paroksismal supraventrikular atau ventrikel). Oleh karena itu, penunjukan ivabradine tidak dianjurkan untuk pasien dengan fibrilasi atrium atau jenis aritmia jantung lainnya yang menyebabkan penurunan fungsi nodus sinus. Pada pasien yang diobati dengan ivabradine, risiko mengembangkan fibrilasi atrium meningkat (lihat bagian 4.8). Fibrilasi atrium telah umum di antara pasien yang memakai amiodaron bersamaan atau obat antiaritmia kuat kelas I. Pemantauan klinis rutin pasien yang diobati dengan ivabradine untuk fibrilasi atrium (persisten atau paroksismal) dianjurkan, jika diindikasikan secara klinis, pemantauan harus mencakup pemantauan EKG (misalnya, pada kasus peningkatan angina pektoris, detak jantung cepat, denyut nadi tidak teratur).
Pasien harus diberitahu tentang tanda dan gejala fibrilasi atrium dan harus disarankan untuk mencari perhatian medis jika hal ini terjadi.
Jika fibrilasi atrium berkembang selama pengobatan, maka rasio manfaat-risiko pengobatan lebih lanjut dengan ivabradine harus dinilai.
Pasien dengan gagal jantung kronis dengan defek konduksi intraventrikular (blok cabang berkas kiri, blok cabang berkas kanan) dan dissinkroni ventrikel harus dipantau secara hati-hati. Gunakan pada pasien dengan blok atrioventrikular derajat II
Meresepkan ivabradine untuk pasien dengan blok atrioventrikular II gelar tidak dianjurkan. Gunakan pada pasien dengan detak jantung rendah
Pengobatan dengan ivabradine tidak boleh dimulai pada pasien yang memiliki denyut jantung istirahat kurang dari 70 denyut per menit sebelum memulai pengobatan (lihat bagian 4.3). Jika, selama pengobatan, denyut jantung istirahat secara bertahap menurun hingga di bawah 50 denyut/menit dan tetap pada tingkat ini, atau jika pasien memiliki gejala yang berhubungan dengan bradikardia, seperti pusing, kelelahan atau hipotensi, maka dosis harus dititrasi sampai penurunan. atau hentikan pengobatan jika gejala bradikardia atau denyut jantung di bawah 50 bpm menetap (lihat bagian 4.2).
Terapi kombinasi dengan penghambat saluran kalsium
Pemberian bersama ivabradine dengan penghambat saluran kalsium yang memperlambat denyut jantung, seperti verapamil atau diltiazem, dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3 dan 4.5). Dengan penggunaan kombinasi ivabradine dengan nitrat dan penghambat saluran kalsium dihidropiridin, seperti amlodipin, tidak ada masalah yang terkait dengan keamanan pemberian. Kemanjuran tambahan ivabradine bila dikombinasikan dengan penghambat saluran kalsium dihidropiridin belum ditetapkan (lihat bagian 5.1).Gagal jantung kronis
Gagal jantung harus stabil untuk membuat keputusan pengobatan dengan ivabradine. Ivabradine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal jantung IV kelas klasifikasi NYHA karena terbatasnya data dalam populasi ini.
StrokeTidak dianjurkan untuk mengambil ivabradine segera setelah stroke, karena tidak ada data tentang situasi seperti itu. PenglihatanIvabradine mempengaruhi fungsi retina. Tidak ada bukti bahwa pengobatan ivabradine menyebabkan toksisitas retina jangka panjang (lihat bagian 5.1). Jika gangguan tak terduga dalam fungsi visual terdeteksi, pertimbangan harus diberikan untuk menghentikan pengobatan. Perhatian harus dilakukan ketika meresepkan ivabradine untuk pasien dengan retinitis pigmentosa. Mengambil Tindakan Pencegahan
Pasien dengan hipotensiAda sedikit data tentang pasien dengan hipotensi ringan sampai sedang, jadi harus berhati-hati saat meresepkan ivabradine untuk pasien dalam kelompok ini. Ivabradine dikontraindikasikan pada pasien dengan hipotensi berat (tekanan darah)
Fibrilasi atrium - aritmia jantung
Dengan kardioversi farmakologis, pasien yang diobati dengan ivabradine belum terbukti berisiko mengalami bradikardia (berlebihan) saat ritme sinus dipulihkan. Namun, karena kurangnya data yang memadai, kardioversi arus searah yang tidak mendesak harus dipertimbangkan dalam waktu 24 jam setelah dosis terakhir ivabradine. Gunakan pada pasien dengan sindrom QT bawaan atau pasien yang menggunakan obat yang memperpanjang interval QT
Pasien dengan sindrom QT kongenital atau pasien yang memakai obat yang memperpanjang interval QT harus menghindari pemberian ivabradine (lihat bagian 4.5). Jika kombinasi seperti itu diperlukan, pemantauan yang cermat terhadap kerja jantung harus dilakukan.Penurunan denyut jantung yang disebabkan oleh ivabradine dapat meningkatkan pemanjangan interval QT, yang dapat menyebabkan aritmia berat, khususnya Torsade
de
poin.
Pasien dengan hipertensi yang membutuhkan penyesuaian dalam pengobatan tekanan darah
Dalam studi SHIFT, lebih banyak pasien yang mengalami episode tekanan darah tinggi pada kelompok yang diobati dengan ivabradine (7,1%) dibandingkan dengan kelompok plasebo (6,1%). Paling sering, episode ini berumur pendek dan terjadi setelah perubahan dalam pengobatan tekanan darah tinggi, episode ini bersifat sementara dan tidak mempengaruhi efek pengobatan dengan ivabradine. Jika terjadi perubahan pengobatan pada pasien dengan gagal jantung kronis yang diobati dengan ivabradine, perlu untuk mengontrol tekanan darah dalam interval yang sesuai (lihat bagian 4.8).
Eksipien
Tablet mengandung laktosa dan oleh karena itu harus dihindari oleh pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi laktosa, defisiensi Lapp laktase atau penyerapan glukosa-galaktosa yang buruk.
4.5 Interaksi dengan obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Jenis interaksi farmakodinamik:
obat kardiovaskular yang memperpanjang interval QT (misalnya, quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone),
obat yang tidak ditujukan untuk pengobatan penyakit kardiovaskular yang memperpanjang interval QT (misalnya, pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, sisapride, erythromycin IV).
Saat menggunakan ivabradine, penggunaan bersamaan dengan obat kardiovaskular dan obat yang tidak dimaksudkan untuk pengobatan penyakit kardiovaskular yang memperpanjang interval QT harus dihindari, karena perpanjangan interval QT dapat menyebabkan komplikasi jika penurunan denyut jantung berlebihan. Jika kombinasi seperti itu diperlukan, maka pemantauan yang cermat terhadap kerja jantung harus dilakukan (lihat bagian 4.4).
Kewaspadaan Kombinasi
Diuretik hemat kalium (tiazid dan diuretik loop): Hipokalemia dapat meningkatkan risiko aritmia. Ivabradine dapat menyebabkan bradikardia, akibatnya kombinasi hipokalemia dan bradikardia dapat memicu timbulnya aritmia berat, terutama pada pasien dengan sindrom long QT, baik bawaan maupun induksi.
Jenis interaksi farmakokinetik:
Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4)
Metabolisme ivabradine hanya terjadi dengan partisipasi sitokrom CYP3A4, sedangkan ivabradine adalah penghambat sitokrom ini yang sangat lemah. Ivabradine belum terbukti mempengaruhi metabolisme atau konsentrasi plasma substrat CYP3A4 lainnya (inhibitor lemah, sedang dan kuat). Diasumsikan bahwa inhibitor dan penginduksi CYP3A4 berinteraksi dengan ivabradine dan mempengaruhi metabolisme dan farmakokinetiknya secara signifikan, dari sudut pandang klinis. Dalam studi interaksi obat, ditemukan bahwa inhibitor CYP3A4 meningkatkan konsentrasi plasma ivabradine, sementara penginduksi menyebabkan penurunannya. Peningkatan konsentrasi plasma ivabradine dapat dikaitkan dengan risiko bradikardia yang berlebihan (lihat bagian 4.4). Kontraindikasi untuk penerimaan gabungan
Kombinasi dengan inhibitor CYP3A4 yang kuat seperti antijamur azol (ketoconazole, itraconazole), antibiotik makrolida (klaritromisin, eritromisin oral, josamycin, telithromycin), inhibitor protease HIV (nelfinavir, ritonavir) dan nefazodone dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3). Inhibitor CYP3A4 yang kuat seperti ketoconazole (200 mg sekali sehari) dan josamycin (1 g dua kali sehari) menghasilkan peningkatan 7 hingga 8 kali lipat dalam paparan plasma rata-rata ivabradine.
Dengan inhibitor moderat CYP3A4: Studi interaksi khusus yang dilakukan pada sukarelawan dan pasien sehat menunjukkan bahwa penggunaan simultan ivabradine dengan zat yang mengurangi detak jantung, diltiazem atau verapamil, menyebabkan peningkatan paparan ivabradine (peningkatan AUC sebesar 2- 3 kali), serta tambahan penurunan denyut jantung sebesar 5 denyut / menit. Penggunaan ivabradine secara bersamaan dengan produk obat ini dikontraindikasikan (lihat bagian 4.34). Jus Grapefruit: Paparan Ivabradine berlipat ganda ketika diminum dengan jus grapefruit. Karena itu, mengonsumsi ivabradine dengan jus jeruk bali harus dihindari. Kewaspadaan Kombinasi
dengan inhibitor CYP3A4 sedang: Kombinasi ivabradine dengan inhibitor CYP3A4 moderat lainnya (misalnya, flukonazol) dimungkinkan pada dosis awal 2,5 mg dua kali sehari dan asalkan detak jantung saat istirahat lebih dari 70 denyut / menit, dengan pemantauan jantung kecepatan;
dengan penginduksi CYP3A4: penginduksi CYP3A4 (misalnya, rifampisin, barbiturat, fenitoin, hiperikum
perforasi
[St. John's wort]) dapat menyebabkan penurunan paparan dan potensi ivabradine. Penggunaan produk obat secara bersamaan yang merupakan penginduksi CYP3A4 dapat menyebabkan kebutuhan untuk menyesuaikan dosis ivabradine. Ivabradine 10 mg dua kali sehari dalam kombinasi dengan St. John's wort telah terbukti mengurangi AUC ivabradine hingga 2 kali lipat. Hal ini diperlukan untuk mengurangi konsumsi St. John's wort selama pengobatan dengan ivabradine.
Aplikasi gabungan lainnya
Menurut hasil studi interaksi farmakologis khusus, obat-obatan berikut tidak memiliki efek signifikan secara klinis pada farmakokinetik dan farmakodinamik ivabradine: penghambat pompa proton (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor (simvastatin), kalsium penghambat saluran dari kelompok dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxin dan warfarin. Selain itu, ditemukan bahwa ivabradine tidak memiliki efek yang signifikan secara klinis pada farmakokinetik simvastatin, amlodipine, lacidipine, pada farmakokinetik dan farmakodinamik digoxin, warfarin dan pada farmakodinamik aspirin.Dalam uji klinis fase III penting, tidak ada pembatasan penggunaan obat-obatan berikut, yang, oleh karena itu, dikombinasikan dengan ivabradine dengan cara biasa dan tidak menimbulkan masalah keamanan: penghambat enzim pengubah angiotensin, antagonis reseptor angiotensin II, beta-blocker, diuretik, nitrat kerja pendek dan panjang, hydroxymethylglutaryl coenzyme A reduktase inhibitor, fibrat, inhibitor pompa proton, obat antidiabetes oral, aspirin dan obat antiplatelet lainnya.
Populasi pediatrik
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
4.6 Kesuburan, kehamilan dan menyusui
Wanita usia subur
Wanita usia subur harus menggunakan kontrasepsi yang dapat diandalkan selama pengobatan (lihat bagian 4.3).
Kehamilan
Data tentang penggunaan ivabradine oleh wanita selama kehamilan tidak cukup atau tidak ada. Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi. Studi-studi ini mengungkapkan efek embriotoksik dan teratogenik (lihat bagian 5.3). Potensi risiko untuk penggunaan pada manusia tidak diketahui, jadi ivabradine dikontraindikasikan selama kehamilan (lihat bagian 4.3).
Laktasi
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa ivabradine diekskresikan dalam susu, jadi mengonsumsi ivabradine dikontraindikasikan saat menyusui (lihat bagian 4.3).
Wanita yang membutuhkan pengobatan dengan ivabradine harus berhenti menyusui dan memilih cara lain untuk memberi makan bayi mereka.
Kesuburan
Studi pada tikus menunjukkan tidak ada efek pada jantan atau betina (lihat bagian 5.3).
4.7 Pengaruh pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme kontrol
Sebuah studi khusus dilakukan dengan partisipasi sukarelawan sehat. Tujuannya adalah untuk mengevaluasi kemungkinan efek ivabradine pada kemampuan mengemudi kendaraan. Bukti bahwa ivabradine mempengaruhi kualitas mengemudi kendaraan belum diterima. Namun, dalam pengalaman pasca-pemasaran, kasus gangguan kemampuan mengemudi karena gejala visual telah dilaporkan. Ivabradine dapat menyebabkan sensasi cahaya sementara, terutama dalam bentuk fosfen (lihat bagian 4.8). Kemungkinan sensasi cahaya seperti itu harus dipertimbangkan saat mengemudi atau mengoperasikan mesin dalam situasi di mana perubahan pencahayaan yang tiba-tiba dapat terjadi, terutama saat mengemudi di malam hari.
Ivabradine tidak mempengaruhi kemampuan mekanisme kontrol.
4.8 Efek samping
Ringkasan Profil Keamanan
Untuk mempelajari ivabradine, studi klinis dilakukan, di mana sekitar 45.000 orang ambil bagian.
Efek samping yang paling umum dari ivabradine adalah sensasi cahaya (phosphenes) dan bradikardia, yang tergantung dosis dan terkait dengan efek farmakologis obat.
Tabel dengan daftar efek samping:
Selama studi klinis, reaksi merugikan yang tidak diinginkan berikut diidentifikasi, penilaiannya didasarkan pada data berikut pada frekuensi kejadian: sangat sering (≥1/10), sering (≥1/100 hingga
Organ dan sistem tubuh
|
Frekuensi
|
tidak diinginkan
reaksi
|
Gangguan sistem darah dan limfatik
|
Jarang
|
eosinofilia
|
Gangguan metabolisme dan nutrisi
|
Jarang
|
Hiperurisemia
|
Gangguan Sistem Saraf
|
Sering
|
Sakit kepala, sebagian besar selama bulan pertama pengobatan Pusing mungkin terkait dengan bradikardia
|
Jarang*
|
Sinkop mungkin terkait dengan bradikardia
|
Pelanggaran organ penglihatan
|
Sering
|
Sensasi cahaya (phosphenes)
|
Sering
|
Gangguan penglihatan
|
Jarang*
|
Penglihatan ganda Gangguan penglihatan
|
Gangguan pendengaran dan labirin
|
Jarang |
Vertigo |
Gangguan jantung
|
Sering
|
Bradikardia Blok atrioventrikular derajat 1 (interval PQ diperpanjang pada EKG) Ekstrasistol ventrikel
Fibrilasi atrium
|
Jarang: |
Berdebar Ekstrasistol supraventrikular
|
Sangat langka
|
Blok atrioventrikular derajat II. Blok atrioventrikular derajat III Sindrom sinus sakit
|
Gangguan pembuluh darah
|
Sering
|
tekanan darah tidak terkontrol
|
Jarang*
|
Hipotensi mungkin terkait dengan bradikardia
|
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
|
Jarang |
Dispnea |
Gangguan gastrointestinal
|
Jarang |
Mual
Diare Sakit perut
|
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
|
Jarang* |
Angiotek |
Langka*
|
eritema
gatal-gatal
|
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung
|
Jarang
|
kram otot
|
Gangguan umum dan gangguan di tempat suntikan
|
Jarang*
|
Asthenia mungkin terkait dengan bradikardia Kelelahan mungkin terkait dengan bradikardia
|
Langka*
|
Malaise mungkin berhubungan dengan bradikardia
|
Data laboratorium dan instrumental
|
Jarang
|
Peningkatan kreatinin dalam darah Perpanjangan interval QT pada EKG
|
*Frekuensi dihitung dari studi klinis untuk efek samping yang diidentifikasi dalam laporan spontan
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih:
Sensasi cahaya (phosphenes): dicatat pada 14,5% pasien, digambarkan sebagai sensasi jangka pendek dari peningkatan iluminasi di bagian terbatas dari bidang visual. Biasanya mereka terjadi dengan perubahan pencahayaan yang tajam. Fosfen juga dapat digambarkan sebagai haloing, dekomposisi gambar (efek stroboskopik atau kaleidoskopik), kilatan cahaya berwarna, atau multiplisitas gambar (persistensi retina). Fosfen biasanya terjadi selama dua bulan pertama pengobatan, setelah itu dapat muncul kembali. Biasanya, phosphenes telah digambarkan sebagai peristiwa ringan sampai sedang. Semua phosphenes dihentikan selama atau pada akhir pengobatan, yang dalam kebanyakan kasus (77,5%) mereka dihentikan selama pengobatan. Fosfen menyebabkan perubahan dalam kehidupan sehari-hari atau penghentian pengobatan pada kurang dari 1% pasien.
Pada 3,3% pasien, bradikardia dilaporkan dalam 2-3 bulan pertama setelah dimulainya pengobatan. 0,5% pasien mengalami bradikardia berat: 40 denyut/menit atau kurang.
Dalam studi SIGNIFY, fibrilasi atrium terjadi pada 5,3% pasien yang diobati dengan ivabradine dibandingkan dengan 3,8% pada kelompok plasebo. Dalam analisis kelompok fase II/III double-blind, uji coba terkontrol dengan durasi minimal 3 bulan, termasuk lebih dari 40.000 orang, kejadian fibrilasi atrium adalah 4,86% pada pasien yang diobati dengan ivabradine dibandingkan dengan 4,08% pada kelompok kontrol, yang sesuai dengan skor risiko 1,26, 95% CI.
Kumpulan laporan dugaan reaksi merugikan:
Mengumpulkan laporan tentang dugaan reaksi merugikan setelah pendaftaran obat adalah penting. Hal ini memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat. Profesional perawatan kesehatan diminta untuk melaporkan dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
4.9 Overdosis
Gejala
Overdosis dapat menyebabkan bradikardia yang parah dan berkepanjangan (lihat bagian 4.8).
Perlakuan
Dalam bentuk bradikardia yang parah, perawatan simtomatik di rumah sakit harus dilakukan. Untuk bradikardia dengan toleransi hemodinamik yang buruk, pengobatan simtomatik harus dilakukan, yang mungkin termasuk pemberian agen perangsang beta secara intravena, seperti isoprenalin. Jika perlu, mondar-mandir sementara dapat ditentukan.
5. TINDAKAN FARMAKOLOGIS
5.1 Tindakan farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Obat lain untuk pengobatan penyakit jantung, kode ATC: C01EB17.
Mekanisme aksi
Mekanisme kerja ivabradine adalah penghambatan selektif dan spesifik Jika
saluran nodus sinus jantung, yang menyebabkan pemanjangan depolarisasi diastolik spontan dan penurunan denyut jantung yang bergantung pada dosis. Agen ini tidak memiliki efek pada waktu konduksi intra-atrium, atrioventrikular, atau intraventrikular, atau pada kontraktilitas miokard, atau pada repolarisasi ventrikel.
Ivabradine juga dapat berinteraksi dengan sayaH
saluran
retina, mirip dengan sayaF
Saluran jantung terlibat dalam terjadinya perubahan sementara pada sistem persepsi visual akibat perubahan reaksi retina terhadap rangsangan cahaya terang. Dalam keadaan tertentu (misalnya perubahan cahaya yang cepat), ivabradine sebagian menghambat impuls listrik sayaH, yang terkadang menyebabkan sensasi ringan pada beberapa pasien. Sensasi cahaya ini (phosphenes) digambarkan sebagai sensasi jangka pendek dari peningkatan kecerahan pada bagian terbatas dari bidang visual (lihat bagian 4.8).
Efek farmakodinamik
Sifat farmakodinamik utama ivabradine pada manusia adalah penurunan denyut jantung yang spesifik dan tergantung dosis. Analisis penurunan denyut jantung pada dosis lebih besar dari 20 mg dua kali sehari menunjukkan kecenderungan efek dataran tinggi, yang mengurangi risiko bradikardia parah (kurang dari 40 bpm) (lihat bagian 4.8).
Pada dosis yang direkomendasikan secara umum, penurunan denyut jantung saat istirahat dan selama berolahraga adalah sekitar 10 bpm. Hal ini menyebabkan penurunan beban pada jantung dan konsumsi oksigen oleh miokardium. Ivabradine tidak mempengaruhi konduksi atau kontraktilitas intrakardiak (tanpa efek inotropik negatif), atau repolarisasi ventrikel:
studi elektrofisiologi klinis telah menunjukkan bahwa ivabradine tidak mempengaruhi baik waktu konduksi atrioventrikular dan intra-atrial, atau intervalQT;
pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri (fraksi ejeksi ventrikel kiri,LVEF, dari 30 hingga 45%), ivabradine tidak berdampak burukLVEF.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Efek antiangina dan anti-iskemik dari ivabradine dipelajari dalam lima percobaan acak tersamar ganda (tiga versus plasebo dan masing-masing satu versus atenolol dan amlodipine). Sebanyak 4.111 pasien dengan angina stabil mengambil bagian dalam uji coba ini, 2.617 di antaranya menerima ivabradine.
Ivabradine 5 mg dua kali sehari telah terbukti efektif dalam 3-4 minggu inisiasi pengobatan, yang diukur dengan tes latihan. Dosis 7,5 mg dua kali sehari juga dikonfirmasi efektif. Secara khusus, dalam studi perbandingan menggunakan pembanding atenolol, manfaat tambahan ditemukan pada dosis 5 mg dua kali sehari: pada potensi obat terendah, durasi total aktivitas fisik meningkat sekitar 1 menit setelah satu bulan dari 5 mg dua kali dosis harian, diikuti dengan peningkatan durasi hampir 25 detik terjadi setelah periode tiga bulan tambahan dengan titrasi paksa menjadi 7,5 mg dua kali sehari. Dalam penelitian ini, manfaat antiangina dan anti-iskemik dari ivabradine dikonfirmasi pada pasien berusia 65 tahun ke atas. Kemanjuran 5 dan 7,5 mg dosis dua kali sehari diamati di semua studi di seluruh parameter pengujian latihan (durasi total latihan, waktu timbulnya angina terbatas, waktu timbulnya angina, dan waktu timbulnya depresi segmen ST 1 mm). ). Khasiat ini disertai dengan penurunan frekuensi serangan angina sekitar 70%. Saat mengambil ivabradine dua kali sehari, efektivitas tindakan yang seragam diberikan selama 24 jam.
Dalam uji coba terkontrol plasebo secara acak pada 889 pasien, ivabradine dalam kombinasi dengan atenolol 50 mg sekali sehari menunjukkan efek tambahan pada parameter uji toleransi latihan pada aktivitas obat minimal (12 jam setelah pemberian oral).
Dalam uji coba terkontrol plasebo secara acak pada 725 pasien, tidak ada kemanjuran tambahan ivabradine dibandingkan dengan amlodipine yang ditemukan pada aktivitas obat terendah (12 jam setelah pemberian oral), sedangkan kemanjuran tambahan ditunjukkan pada aktivitas obat puncak (setelah 3-4 jam). setelah dosis oral).
Dalam uji coba terkontrol plasebo acak dari 1277 pasien, ivabradine menunjukkan kemanjuran tambahan yang signifikan secara statistik dalam respons pengobatan (didefinisikan sebagai pengurangan setidaknya 3 serangan angina per minggu dan/atau peningkatan waktu depresi segmen ST sebesar 1 mm, sebesar setidaknya 60 detik selama tes treadmill) saat menggunakan amlodipine 5 mg/hari atau nifedipine GITS 30 mg/hari (setelah 12 jam ivabradine oral) setelah masa pengobatan 6 minggu (OR=1,3, 95% CI; p=0,012) . Ivabradine tidak menunjukkan kemanjuran tambahan pada titik akhir sekunder parameter EET sepanjang durasi obat, sedangkan pada puncaknya (3-4 jam setelah pemberian ivabradine oral) kemanjuran tambahan ditunjukkan.
Dalam studi kemanjuran, ivabradine tetap sepenuhnya efektif selama 3-4 bulan pengobatan. Tidak ada tanda-tanda perkembangan toleransi farmakologis (kehilangan efektivitas) selama pengobatan atau sindrom penarikan dengan penghentian pengobatan secara tiba-tiba. Efek antiangina dan anti-iskemik ivabradine disebabkan oleh penurunan denyut jantung yang bergantung pada dosis dan penurunan yang signifikan dalam apa yang disebut produk ganda (denyut jantung kali tekanan darah sistolik) saat istirahat dan selama berolahraga. Efek obat pada tekanan darah dan resistensi pembuluh darah perifer dapat diabaikan dan tidak signifikan secara klinis.
Penurunan denyut jantung yang berkelanjutan telah ditunjukkan pada pasien yang menerima ivabradine setidaknya selama satu tahun (n = 713). Tidak ada efek pada metabolisme glukosa atau lemak.
Kemanjuran antiangina dan antiiskemik ivabradine dipertahankan pada pasien dengan diabetes (n = 457), dengan profil keamanan yang serupa dengan seluruh populasi.
Percobaan BEAUTIFUL skala besar dilakukan pada 10.917 pasien dengan penyakit jantung koroner dan disfungsi ventrikel kiri (LVEF), infark miokard akut atau gagal jantung (ivabradine 12,0% vs plasebo 15,5%, p=0,05).
Studi SIGNIFY besar dilakukan pada 19102 pasien dengan penyakit arteri koroner dan tanpa manifestasi klinis gagal jantung (LVEF>40%) yang menerima terapi latar belakang yang optimal. Regimen terapi menggunakan lebih dari dosis yang disetujui (dosis awal 7,5 mg dua kali sehari (5 mg dua kali sehari jika usia 75 tahun) dan dititrasi hingga 10 mg dua kali sehari). Kriteria utama adalah gabungan mortalitas kardiovaskular dan infark miokard non-fatal. Studi ini menunjukkan tidak ada perbedaan dalam primary composite endpoint (PCE) pada kelompok ivabradine dibandingkan dengan kelompok plasebo (ivabradine/plasebo risiko relatif 1,08, p=0,197). Bradikardia dilaporkan pada 17,9% pasien pada kelompok ivabradine (2,1% pada kelompok plasebo). 7,1% pasien dalam penelitian ini menerima verapamil, diltiazem, atau penghambat kuat CYP 3A4. Peningkatan kecil yang signifikan secara statistik pada PCE ditemukan pada subset pasien dengan CCS kelas II atau angina yang lebih tinggi pada awal (n=12049) (tingkat tahunan 3,4% vs 2,9%, risiko relatif ivabradine/plasebo 1,18, p= 0,018), tetapi tidak pada subgrup angina umum dengan kelas I (n=14286) (risiko relatif ivabradine/plasebo 1,11, p=0,110).
Penggunaan dosis yang lebih tinggi dari dosis yang disetujui dalam penelitian tidak sepenuhnya menjelaskan hasil ini.
SHIFT adalah penelitian besar, multisenter, internasional, acak, double-blind, terkontrol plasebo pada 6505 pasien dewasa dengan CHF stabil (≥ 4 minggu).
Penelitian ini melibatkan populasi pasien dengan gagal jantung kelas II-IV menurut klasifikasi NYHA, dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF 35%) dan dengan denyut jantung 70 denyut/menit. Pasien menerima pengobatan standar, termasuk beta blocker (89%), ACE inhibitor dan/atau antagonis angiotensin II (91%), diuretik (83%) dan agen antialdosteron (60%). Pada kelompok ivabradine, 67% pasien diobati dengan 7,5 mg dua kali sehari. Durasi tindak lanjut rata-rata pengobatan adalah 22,9 bulan.
Pengobatan dengan ivabradine dikaitkan dengan penurunan rata-rata denyut jantung 15 denyut/menit dari awal 80 denyut/menit. Perbedaan denyut jantung antara ivabradine dan plasebo adalah 10,8 bpm pada hari ke-28, 9,8 bpm pada bulan ke-12, dan 8,3 bpm pada bulan ke-24.
Studi ini menunjukkan pengurangan risiko 18% yang signifikan secara klinis dan statistik relatif terhadap titik komposit utama kematian kardiovaskular dan rawat inap untuk gagal jantung yang memburuk (HR: 0,82, 95% CI -p
Pengaruh perlakuan pada titik akhir komposit primer, komponennya, dan titik akhir sekunder. |
|
Ivabradine (N=3241) |
Plasebo (N=3264) |
Risiko relatif |
nilai p
|
Titik Akhir Komposit Primer
|
793 (24.47)
|
937 (28.71)
|
0.82
|
|
Komponen komposit: kematian SS
Rawat inap karena memburuknya HF
|
514 (15.86)
|
672 (20.59)
|
0.91
0.74
|
|
Titik akhir sekunder lainnya: Semua penyebab kematian
Kematian dari CH -
Rawat inap dengan alasan apapun
Rawat inap karena alasan SS
|
113 (3.49)
977 (30.15)
|
151 (4.63)
1122 (34.38)
|
0.90
0.74
0.89
0.85
|
0.003
0.0002
|
Pengurangan pada titik utama diamati sama terlepas dari jenis kelamin, kelas NYHA, etiologi gagal jantung iskemik atau non-iskemik, riwayat diabetes atau hipertensi.
Pada subkelompok pasien dengan HR˃75 bpm (n=4150), terjadi penurunan yang lebih besar pada titik akhir komposit primer sebesar 24% (risiko relatif: 0,76, 95% CI - p) Terdapat peningkatan yang signifikan pada komposit primer titik akhir pada semua kelompok pasien yang menerima beta-blocker (risiko relatif: 0,85, 95% CI) Tidak ada manfaat yang signifikan secara statistik pada titik akhir primer pada subkelompok pasien dengan denyut jantung 75 bpm dan pada dosis target beta yang direkomendasikan -blocker (risiko relatif: 0,97, 95% CI) dan titik akhir sekunder lainnya, termasuk rawat inap karena perburukan gagal jantung (risiko relatif: 0,79, 95% CI) atau kematian akibat gagal jantung (risiko relatif: 0,69, 95% CI) ).
Ada peningkatan yang signifikan di kelas NYHA pada nilai yang terakhir, dengan 887 (28%) pasien yang menggunakan ivabradine mengalami peningkatan dibandingkan dengan 776 (24%) pasien yang memakai plasebo (p = 0,001).
Dalam studi acak terkontrol plasebo dari 97 pasien, studi mata spesifik dilakukan untuk mendokumentasikan fungsi sistem kerucut dan batang, serta jalur visual aferen (yaitu, elektroretinogram, bidang visual statis dan kinetik, penglihatan warna, visual ketajaman). Pada pasien yang memakai ivabradine untuk pengobatan angina stabil kronis selama lebih dari 3 tahun, ivabradine belum menunjukkan toksisitas retina. Populasi anak:
Sebuah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo dilakukan pada 116 pasien anak dengan gagal jantung kronis dan kardiomiopati dilatasi (DCM) (17 di antaranya berusia 6-12 bulan, 36 berusia 1-3 tahun dan 63 berusia 3 tahun). 18 tahun). ). 74 pasien menerima ivabradine (rasio 2:1) di samping terapi dasar yang optimal. Dosis awal adalah 0,02 mg/kg dua kali sehari pada subkelompok usia 6-12 bulan, 0,05 mg/kg dua kali sehari pada subkelompok usia 1-3 tahun dan 3-18 tahun kurang dari 40 kg, dan 2,5 mg dua kali sehari pada subkelompok usia 3–18 tahun dan 40 kg. Dosis disesuaikan menurut respon terapeutik dengan dosis maksimum 0,2 mg/kg dua kali sehari, 0,3 mg/kg dua kali sehari dan 15 mg dua kali sehari, masing-masing. Dalam penelitian ini, ivabradine diberikan secara oral dalam bentuk cair atau tablet dua kali sehari. Tidak ada perbedaan farmakokinetik antara kedua formulasi yang ditunjukkan dalam studi desain crossover terbuka, acak, dua periode, pada 24 sukarelawan dewasa yang sehat.
Selama periode titrasi dari 2 hingga 8 minggu, penurunan 20% pada denyut jantung tanpa bradikardia dicapai pada 69,9% pasien dalam kelompok ivabradine, dibandingkan dengan 12,2% pada kelompok plasebo (Rasio Odds: E = 17,24 ; 95% CI ).
Dosis rata-rata ivabradine untuk mencapai penurunan 20% pada denyut jantung adalah 0,13 ± 0,04 mg/kg dua kali sehari, 0,10 ± 0,04 mg/kg dua kali sehari, dan 4,1 ± 2. 2 mg dua kali sehari untuk subpopulasi usia 1-3 tahun, 3 -18 tahun <40 kg, 3-18 tahun, dan 40 kg, masing-masing. Setelah 12 bulan masa tindak lanjut, rata-rata fraksi ejeksi ventrikel kiri meningkat dari 31,8% menjadi 45,3% pada kelompok ivabradine dibandingkan dengan dinamika dari 35,4% menjadi 42,3% pada kelompok plasebo. Ada peningkatan kadar NYHA pada 37,7% pasien pada kelompok ivabradine dibandingkan dengan 25,0% pasien pada kelompok plasebo. Perbedaannya tidak signifikan secara statistik.
Profil keamanan selama satu tahun masa tindak lanjut serupa dengan yang dijelaskan pada pasien dewasa dengan gagal jantung kongestif.
Efek jangka panjang ivabradine pada pertumbuhan, pubertas dan perkembangan secara keseluruhan, serta kemanjuran jangka panjang terapi ivabradine pada masa kanak-kanak dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas kardiovaskular, belum diteliti.
Badan Medis Eropa telah menolak pelaporan wajib hasil uji coba Coraxan dalam pengobatan angina pektoris di semua subset populasi anak.
European Medical Agency telah menolak penyerahan wajib hasil studi Coraxan dalam pengobatan gagal jantung kronis pada anak usia 0 hingga 6 bulan.
5.2 Sifat farmakokinetik
Saat tertelan, ivabradine dilepaskan dengan cepat dari tablet dan sangat larut dalam air (>10 mg/mL). Ivabradine adalah S-enansiomer, yang di dalam
hidup o tidak menunjukkan kecenderungan untuk transformasi biologis. Metabolit N-demethylated ivabradine telah ditemukan menjadi metabolit aktif utama pada manusia. Penyerapan dan bioavailabilitas
Ivabradine cepat dan hampir sepenuhnya diserap saat diminum, kadar plasma puncak dicapai setelah sekitar 1 jam saat diminum saat perut kosong. Bioavailabilitas absolut tablet salut selaput ivabradine adalah sekitar 40% karena efek lintas pertama melalui usus dan hati.Makan menunda penyerapan sekitar 1 jam dan meningkatkan paparan plasma sebesar 20-30%. Dianjurkan untuk meminum tablet dengan makanan untuk mengurangi fluktuasi intra-individu dalam paparan (lihat bagian 4.2).
DistribusiIvabradine kira-kira 70% terikat pada protein plasma, dan volume distribusi pada pasien pada kondisi tunak mendekati 100 liter. Konsentrasi maksimum dalam plasma dengan asupan konstan dengan dosis yang dianjurkan 5 mg dua kali sehari adalah 22 ng / ml (CV = 29%). Konsentrasi plasma rata-rata pada kondisi tunak adalah 10 ng/mL (CV=38%). BiotransformasiIvabradine secara ekstensif dimetabolisme di hati dan usus melalui oksidasi secara eksklusif oleh sitokrom P450 3A4 (CYP3A4). Metabolit aktif utama adalah metabolit N-demethylated (S 18982), dengan paparan sekitar 40% dari senyawa induk. CYP3A4 juga terlibat dalam metabolisme metabolit aktif ini. Ivabradine memiliki afinitas rendah untuk CYP3A4, ia tidak memiliki induksi atau penghambatan CYP3A4 yang relevan secara klinis dan dengan demikian tidak mungkin mengubah metabolisme substrat CYP3A4 atau konsentrasi plasma. Sebaliknya, inhibitor dan penginduksi kuat dapat secara signifikan mempengaruhi konsentrasi plasma ivabradine (lihat bagian 4.5). pembiakanWaktu paruh utama ivabradine dalam plasma adalah 2 jam (70-75% dari area AUC), dan waktu paruh terakhir adalah 11 jam. Pembersihan total sekitar 400 ml / menit, pembersihan ginjal sekitar 70 ml / menit. Ekskresi metabolit terjadi pada tingkat yang sama dengan urin dan feses. Sekitar 4% dari dosis oral diekskresikan dalam urin sebagai obat yang tidak berubah. Linearitas / non-linearitas
Kinetika ivabradine untuk semua dosis dari 0,5 hingga 24 mg adalah linier.
Tua:
perbedaan farmakokinetik (AUC dan Cmax) antara pasien lanjut usia (≥ 65 tahun) atau sangat tua (≥ 75 tahun) dan populasi umum tidak diamati (lihat bagian 4.2).
Gangguan fungsi ginjal: efek gagal ginjal (klirens kreatinin dari 15 hingga 60 ml / menit) pada farmakokinetik ivabradine sangat terbatas, ini disebabkan oleh partisipasi pembersihan ginjal yang rendah (sekitar 20%) dalam eliminasi total ivabradine dan metabolit utamanya S 18982 (lihat bagian 4.2).
-
Insufisiensi hati: pada pasien dengan insufisiensi hati ringan (hingga 7 poin pada skala Child-Pugh), AUC ivabradine yang tidak terikat dan metabolit aktif utama kira-kira 20% lebih tinggi daripada pada subjek dengan fungsi hati normal. Data tidak cukup untuk menarik kesimpulan pada pasien dengan gangguan hati sedang. Tidak ada data tentang pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 4.2 dan 4.3). Populasi anak: Profil farmakokinetik ivabradine pada pasien anak dengan gagal jantung kronis berusia 6 bulan hingga 18 tahun mirip dengan yang dijelaskan pada orang dewasa ketika rejimen titrasi didasarkan pada usia dan berat badan.
Hubungan antara farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD)
Analisis hubungan antara FC dan PD menunjukkan bahwa penurunan denyut jantung hampir linier tergantung pada peningkatan konsentrasi plasma ivabradine dan metabolit S 18982 pada dosis hingga 15-20 mg dengan dosis ganda harian. Pada dosis yang lebih tinggi, denyut jantung tidak lagi menurun sebanding dengan konsentrasi plasma ivabradine dan cenderung mencapai dataran tinggi. Paparan ivabradine yang tinggi, yang dapat terjadi bila dikombinasikan dengan inhibitor CYP3A4 yang kuat, dapat menyebabkan penurunan tajam pada denyut jantung, meskipun risiko ini dikurangi dengan inhibitor CYP3A4 sedang (lihat bagian 4.3, 4.4 dan 4.5). Hubungan parameter PK/PD ivabradine pada pasien anak usia 6 bulan sampai 18 tahun dengan gagal jantung kronis mirip dengan hubungan parameter PK/PD yang dijelaskan pada orang dewasa.5.3 Data keamanan praklinis
Berdasarkan data praklinis berdasarkan studi konvensional farmakologi keamanan, toksisitas dosis berulang, potensi genotoksisitas dan karsinogenisitas, tidak ada risiko khusus bagi manusia. Studi toksisitas untuk sistem reproduksi tidak mengungkapkan efek ivabradine pada kesuburan tikus jantan dan betina. Ketika selama kehamilan selama periode organogenesis, hewan menerima obat dalam dosis yang mendekati terapeutik, ini menyebabkan perkembangan cacat jantung yang lebih sering pada janin tikus dan sejumlah kecil kasus perkembangan janin dengan ektrodaktil pada kelinci. Ketika anjing menerima ivabradine (pada dosis 2, 7, atau 24 mg/kg/hari) selama satu tahun, perubahan reversibel dalam fungsi retina diamati, yang, bagaimanapun, tidak disertai dengan gangguan pada struktur visual. Data ini bertepatan dengan efek farmakologis ivabradine, yang dikaitkan dengan interaksinya dengan arus hiperpolarisasi I h di retina, yang dalam karakteristiknya sebagian besar mirip dengan arus alat pacu jantung I f .
Studi penggunaan berulang jangka panjang lainnya dan studi karsinogenisitas tidak mengungkapkan perubahan yang relevan secara klinis.
Penilaian risiko untuk lingkungan
Penilaian risiko lingkungan ivabradine dilakukan sesuai dengan pedoman Eropa.
Hasil evaluasi ini menunjukkan bahwa tidak ada risiko lingkungan dari ivabradine dan ivabradine tidak menimbulkan ancaman bagi lingkungan. 6. DATA FARMASI
6.1 Daftar eksipien
bagian tengahLaktosa monohidrat
Magnesium stearat (E 470 B)
tepung jagung
Maltodekstrin
Silikon dioksida, koloid anhidrat (E 551) Lapisan filmHypromellose (E 464) Titanium dioksida (E171)
Makrogol 6000
Gliserin (E 422)
Magnesium stearat (E 470 B)
Besi oksida kuning (E 172)
|
ACTH - hormon adrenokortikotropik
KARTU AS - enzim pengubah angiotensin
ATX - Anatomi-Terapeutik-Kimia (klasifikasi)
BMKK - pemblokir saluran kalsium "lambat"
termasuk - termasuk
HIV - virus AIDS
WHO - organisasi Kesehatan Dunia
GKS - glukokortikosteroid
HMG-CoA - hidroksi-metilglutaril-koenzim A
DNA - Asam deoksiribonukleat
lain - lain (-oh,-th)
saluran pencernaan - saluran pencernaan
dll. - dll
COMT - katekol-O-metiltransferase
LG - hormon luteinizing
LP - produk obat
LS - obat
MAO - monoamin oksidase
MBq - megabecquerel
mGy - miligray
mSv - milisievert
MIBP - persiapan imuno-biologis medis
ICD - Klasifikasi Statistik Internasional Penyakit dan Masalah Kesehatan Terkait
PENGINAPAN - nama non-proprietary internasional
ND - dokumen normatif
NSAID - obat anti inflamasi non steroid
NDP - efek samping yang merugikan
ORZ - penyakit pernapasan akut
RU - sertifikat pendaftaran
RF - Federasi Rusia
SMA - aktivitas simpatomimetik
dll. - sejenisnya (th, -th)
TSH - hormon perangsang kelenjar gondok
PDE - fosfodiesterase
FSP - artikel farmakope perusahaan
MedDRA - Kamus Kedokteran untuk Kegiatan Regulasi (kamus medis untuk kegiatan regulasi)
Instruksi tersebut merupakan dokumen resmi dan dikeluarkan oleh otoritas pengatur nasional kepada pemegang izin edar (MA) bersamaan dengan MA.
Instruksi harus disertifikasi dengan meterai perusahaan pemilik RC (pendaftar) dan tanda tangan perwakilan yang bertanggung jawab yang menunjukkan posisi, nama keluarga dan inisial, atau dengan meterai perusahaan yang bertindak atas nama perusahaan pemilik RC (pendaftar). ) dan tanda tangan perwakilan yang bertanggung jawab yang menunjukkan posisi, nama keluarga dan inisial.
Tidak diperbolehkan untuk menyetujui satu instruksi untuk bentuk sediaan yang berbeda dari produk obat, bahkan jika mereka memiliki yang sama nama dagang, indikasi, kontra indikasi dan efek samping.
Teks instruksi yang terlampir dalam paket dicetak dalam karakter tidak kurang dari 8 pt - dalam font dengan ukuran sedemikian rupa sehingga karakter huruf kecil "x" tingginya setidaknya 1,4 mm, dan jarak antar garis harus setidaknya 3mm. Judul bagian dicetak tebal. Jenis pencetakan yang dipilih harus menjamin keterbacaan maksimum.
Tanda baca harus sederhana: menggunakan koma, titik, tanda hubung, dan enum. Teks tidak boleh mengandung kesalahan ejaan dan kesalahan ketik.
Penyajian teks harus jelas, spesifik, ringkas, tanpa pengulangan (dalam satu bagian) dan harus mengesampingkan kemungkinan interpretasi yang berbeda. Instruksi yang diterjemahkan dari bahasa lain harus disesuaikan dengan terminologi medis bahasa Rusia.
Membaca instruksi oleh pasien harus memberinya informasi yang cukup dan dapat diakses untuk mandiri penerimaan yang benar obat yang diresepkan oleh dokter atau dibeli secara mandiri tanpa resep dokter. Pasien harus menerima akses yang dapat diakses dan informasi lengkap diperlukan untuk memastikan pemberian obat yang benar dan aman.
Pada bagian yang mempengaruhi profil kemanjuran dan keamanan obat, dianjurkan untuk menjelaskan secara rinci kondisi di mana pasien harus berkonsultasi dengan dokter (misalnya, tidak terbatas pada istilah "agranulositosis" atau "hipoglikemia". ", tetapi juga menunjukkan manifestasinya dalam bahasa yang dapat diakses oleh pasien); menjelaskan istilah khusus bila memungkinkan.
Singkatan kata-kata dalam teks dan keterangan di bawah gambar, diagram dan ilustrasi lainnya tanpa decoding awal dan/atau terjemahan ke dalam bahasa Rusia tidak diperbolehkan.
Obat ini telah diresepkan untuk Anda secara pribadi dan tidak boleh diberikan kepada orang lain karena dapat membahayakan mereka bahkan jika mereka memiliki gejala yang sama dengan Anda.
Obat ini tersedia tanpa resep. Untuk mencapai hasil yang optimal, itu harus digunakan secara ketat mengikuti semua rekomendasi yang diuraikan dalam instruksi.
Hubungi dokter Anda jika kondisi Anda memburuk atau tidak membaik setelah ... hari (jika mungkin, tunjukkan informasi tersebut).
