Pada persetujuan persyaratan instruksi untuk penggunaan medis produk obat. Petunjuk penggunaan medis produk obat Produk obat harus digunakan sesuai dengan petunjuk

etanol

Nomor pendaftaran:P N003960/01

Nama dagang

etanol

Nama non-proprietary internasional atau nama pengelompokan

Bentuk sediaan

Solusi untuk persiapan bentuk sediaan

Keterangan

Cairan bening, tidak berwarna, bergerak dengan bau alkohol yang khas.

Kelompok farmakologi

Antiseptik

Sifat farmakologis

Agen antimikroba, bila dioleskan, memiliki efek antiseptik (mendenaturasi protein mikroorganisme).

Aktif melawan bakteri dan virus gram positif dan gram negatif. Aktivitas antiseptik meningkat dengan meningkatnya konsentrasi etanol.

Untuk desinfeksi kulit, larutan 70% digunakan yang menembus ke lapisan epidermis yang lebih dalam lebih baik dari 95%, yang memiliki efek penyamakan pada kulit dan selaput lendir.

Indikasi untuk digunakan

Ini digunakan sebagai antiseptik dan desinfektan (pengobatan instrumen medis, tangan ahli bedah dan bidang operasi) dan iritasi lokal.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas.

Dengan hati-hati

Hamil, laktasi, usia anak.

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Selama kehamilan dan menyusui, ini hanya digunakan jika manfaat yang dimaksudkan untuk ibu lebih besar daripada potensi risiko pada janin dan anak.

Dosis dan Administrasi

Untuk memproses bidang bedah dan desinfeksi pra operasi tangan ahli bedah, larutan 70% digunakan, untuk kompres dan gosok (untuk menghindari luka bakar), disarankan untuk menggunakan larutan 40%.

Larutan 95% harus diencerkan sampai konsentrasi yang dibutuhkan dan digunakan sesuai petunjuk.

Efek samping

Reaksi alergi, kulit terbakar, kemerahan dan nyeri pada kulit di tempat kompres.

Ketika diterapkan secara eksternal, sebagian diserap melalui kulit dan selaput lendir dan mungkin memiliki efek toksik umum resorptif (depresi SSP).

Overdosis

Dengan penggunaan eksternal, overdosis tidak diketahui.

instruksi khusus

Etanol untuk penggunaan luar sebagian diserap melalui kulit dan selaput lendir, yang harus diperhitungkan saat menggunakannya pada anak-anak.

Penggunaan obat sesuai dengan petunjuk untuk penggunaan medis tidak mempengaruhi kinerja spesies berbahaya kegiatan yang membutuhkan perhatian khusus dan reaksi cepat.

Surat pembebasan

Solusi untuk persiapan bentuk sediaan 95%, 50 ml dalam botol kaca oranye, atau 100 ml dalam botol atau stoples kaca oranye. Setiap botol atau toples, bersama dengan petunjuk penggunaan, ditempatkan dalam kotak kardus.

Untuk rumah sakit: 1 liter, 5 liter dalam botol polimer. Botol dengan jumlah instruksi yang sama untuk penggunaan medis ditempatkan dalam kotak karton bergelombang. 5 l, 10 l, 20 l, 30 l dalam tabung polimer yang terbuat dari polietilen bertekanan rendah. Tabung dengan jumlah instruksi penggunaan yang sama ditempatkan dalam paket kelompok.

Kondisi penyimpanan

Pada suhu 12 sampai 15 0 C, dalam wadah tertutup baik, jauh dari api.

Tempat yang tidak dapat diakses oleh anak-anak.

Sebaiknya sebelum tanggal

Jangan gunakan setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.

Ketentuan pengeluaran dari apotek

Pelepasan resep.

Ketentuan umum

Karakteristik umum produk obat untuk penggunaan medis (selanjutnya disebut SmPC) berisi informasi resmi tentang produk obat untuk penggunaan medis, yang ditujukan bagi para profesional medis untuk meresepkan produk obat dengan benar dan mengontrol penggunaannya. Informasi dalam SmPC tunduk pada persetujuan oleh badan-badan resmi dari Negara-negara Anggota Uni Ekonomi Eurasia (selanjutnya, masing-masing, Negara-negara Anggota, Persatuan) di bidang peredaran produk obat selama pendaftaran dan peredaran selanjutnya dari obat-obatan terdaftar. produk obat di wilayah Persatuan. Isi SmPC hanya dapat diubah dengan persetujuan badan resmi Negara Anggota di bidang perawatan kesehatan atau setelah mengirimkan pemberitahuan kepada mereka sesuai dengan aturan pendaftaran dan pemeriksaan produk obat untuk penggunaan medis, yang disetujui oleh Komisi Ekonomi Eurasia (selanjutnya disebut Komisi).

SmPC adalah sumber informasi utama bagi profesional kesehatan tentang penggunaan produk obat yang aman dan efektif. Petunjuk penggunaan medis (paket leaflet) (selanjutnya disebut PL) dari produk obat disusun sesuai dengan SmPC.

SmPC tidak dimaksudkan untuk membuat rekomendasi perawatan umum penyakit tertentu, bagaimanapun, itu harus menunjukkan aspek-aspek tertentu dari pengobatan dan konsekuensi dari penggunaan produk obat. SmPC tidak boleh berisi rekomendasi umum tentang prosedur pengelolaan pasien tertentu, tetapi harus berisi aspek spesifik untuk meresepkan produk obat yang sesuai.

Persyaratan ini memberikan panduan tentang penyajian informasi di SmPC. Informasi yang diberikan di setiap bagian SmPC harus konsisten baik dengan dokumen secara keseluruhan maupun dengan judul bagian yang dirujuk. Beberapa masalah mungkin tercakup dalam lebih dari satu bagian SmPC, dalam hal ini referensi dapat dibuat ke bagian lain dari SmPC yang memberikan informasi tambahan yang relevan.

Persyaratan ini harus dipertimbangkan dalam hubungannya dengan persyaratan khusus untuk SmPC kelompok individu produk obat (misalnya vaksin, protein pegilasi atau produk obat yang berasal dari plasma darah, produk obat homeopati) yang ditentukan dalam Lampiran No. 2, 3 dan 13 ini Persyaratan.

Sebagai aturan, SmPC terpisah diperlukan untuk setiap bentuk sediaan, dan dalam beberapa kasus untuk dosis. Persiapan SmPC tunggal untuk beberapa bentuk sediaan dan (atau) dosis dilakukan dalam kasus di mana rejimen untuk mengambil produk obat 3 memberikan perubahan dalam rejimen dosis atau metode aplikasi, bentuk sediaan yang digunakan selama pengobatan.

SmPC harus dipasang di situs web badan resmi Negara Anggota di bidang peredaran obat-obatan di jaringan informasi dan telekomunikasi Internet, serta di situs web resmi Perhimpunan di jaringan informasi dan telekomunikasi Internet.

Prinsip penyajian informasi tentang produk obat, serta hal-hal yang berkaitan dengan penyusunan (perubahan), pemeriksaan dan persetujuan informasi tentang produk obat

1. Informasi yang terdapat dalam SmPC dan PL harus disajikan secara jelas dan ringkas. SmPC dan PL termasuk dalam modul 1 berkas pendaftaran. Jika persyaratan untuk penyiapan SmPC dan (atau) PL yang ditentukan dalam paragraf 7-9 - untuk produk obat asli tidak terpenuhi, dalam paragraf 7 dan 8, sub-klausul 10.1.1-10.1.3 - untuk produk yang direproduksi produk obat hibrida, biosimilar (biosimilar), berkas pendaftaran produk obat tersebut atau berkas perubahan berkas pendaftaran produk obat diakui tidak lengkap, dan pemohon diberikan batas waktu yang ditentukan oleh aturan pendaftaran dan pemeriksaan produk obat untuk penggunaan medis yang disetujui oleh Komisi, untuk menyerahkan bahan yang hilang dari berkas pendaftaran sesuai dengan komentar dari badan yang berwenang (organisasi ahli) dari negara referensi.

2. Setiap bagian harus dimulai dengan informasi yang berkaitan dengan kelompok sasaran utama pasien yang ditujukan untuk produk obat, dan, jika perlu, harus dilengkapi dengan informasi spesifik tentang kelompok individu (misalnya, anak-anak atau orang tua). Jika obat tersebut ditujukan untuk satu-satunya kelompok sasaran "pasien dewasa", maka tidak perlu untuk menunjukkan ini di setiap bagian.

3. SmPC harus menggunakan istilah medis yang sesuai.

4. SmPC berisi informasi tentang produk obat tertentu, sehingga tidak boleh menyertakan referensi ke produk obat lain, kecuali ini adalah peringatan yang direkomendasikan oleh otoritas yang berwenang dari Negara Anggota, dan juga jika obat harus diminum sesuai dengan rejimen eksklusif dalam kombinasi dengan obat lain.

5. Prinsip-prinsip yang ditetapkan oleh Persyaratan ini berlaku untuk semua produk obat. Penggunaan prinsip-prinsip ini untuk produk obat tertentu akan tergantung pada data ilmiah tentangnya dan fitur hukum pendaftarannya. Penyimpangan dari Persyaratan ini harus dibenarkan dalam tinjauan atau ringkasan yang sesuai dari berkas pendaftaran.

7. Untuk pemeriksaan, draft SmPC dan PL diajukan antara lain dalam format MS Word dengan kemungkinan untuk diedit. Selama ujian, untuk mencerminkan 5 komentar selengkap dan seakurat mungkin, penguji berhak melakukan koreksi dalam mode review (fungsi MS Word) terhadap draft SmPC dan PL yang diajukan oleh pemohon.

8. Jika terjadi perubahan pada SmPC dan/atau PL, maka draft lengkap dari revisi SmPC dan/atau PL yang ada harus disampaikan, serta draft lengkap dari SmPC dan/atau PL dengan perubahan yang dilakukan dalam peer review mode. Draf lengkap SmPC dan/atau PL dengan perubahan yang dibuat dalam mode peninjauan dirancang untuk melacak semua perubahan yang dilakukan, hanya draft penuh SmPC dan/atau PL yang konsisten dengan hasil perubahan yang harus disetujui. Semua perubahan SmPC dan/atau PL harus dibenarkan secara ilmiah, kecuali perubahan editorial.

9. Saat mengubah teks SmPC dan PL, pemegang sertifikat pendaftaran produk obat asli harus dicantumkan dalam modul 1 berkas pendaftaran, sesuai dengan persyaratan aturan pendaftaran dan pemeriksaan produk obat untuk keperluan medis yang disetujui oleh Komisi, SmPC dan PL yang disetujui di negara produsen dan ( atau) negara pemegang sertifikat pendaftaran, dan ( atau) negara ICH lain tempat produk obat tersebut didaftarkan (jika ada).

10. Untuk produk obat generik, hibrida dan biosimilar (biosimilar), pada saat melakukan perubahan teks SmPC dan PL, berlaku persyaratan tambahan berikut.

10.1. Pemegang sertifikat pendaftaran produk obat harus menyerahkan:

10.1.1. Salinan produk obat asli (referensi) yang beroperasi di dalam Persatuan SmPC dan PL. Jika 6 produk obat (referensi) asli tidak terdaftar di Perhimpunan, maka perlu menyerahkan SmPC dan PL dari produk obat (referensi) asli (jika ada) yang berlaku di negara produsen dan (atau) negara asal pemegang sertifikat pendaftaran, dan (atau) ICH negara dalam bahasa negara yang menyetujuinya.

10.1.2. Pernyataan bahwa rancangan SmPC dan PL produk obat generik atau biosimilar (biosimilar) tidak berbeda dengan SmPC dan PL produk obat asli (referensi) yang ada, dengan pengecualian perbedaan yang diidentifikasi dan dibenarkan sesuai dengan persyaratan yang diberikan dalam subayat 10.1.3.

10.1.3. Baris demi baris (paralel pada satu lembar) perbandingan SmPC dan PL saat ini dari produk obat asli (referensi) dan rancangan SmPC dan PL dari produk obat generik, hibrida atau biosimilar (biosimilar), menyoroti dan mendukung semua perbedaan. Perbedaan umum termasuk perbedaan dalam produsen, umur simpan, komposisi eksipien, perbedaan yang tidak signifikan dalam bioavailabilitas atau farmakokinetik, serta perbedaan karena pembatasan berdasarkan undang-undang Negara Anggota tentang perlindungan hak cipta dan hak terkait. Perbedaan berbasis ilmiah lainnya juga dimungkinkan. Perbedaan dengan adanya risiko yang memungkinkan pembagian bentuk sediaan yang dapat dibagi menjadi bagian yang sama tidak akan selalu signifikan, karena mereka dapat secara signifikan mempengaruhi kemampuan untuk mencapai rejimen dosis yang diberikan dalam SmPC dari produk obat referensi.

10.2. Apabila setelah dilakukan pendaftaran suatu produk obat generik, hibrida atau biosimilar (biosimilar) di SmPC dan (atau) PL dari produk obat asli (referensi) 7 yang bersangkutan, dilakukan perubahan, maka pemegang sertifikat pendaftaran obat generik hibrida tersebut atau produk obat biosimilar (biosimilar) harus dalam waktu 180 hari kalender sejak tanggal yang ditentukan dalam bagian 10 SmPC dan/atau bagian “Leaflet paket ini telah direvisi” dari PL produk obat referensi, membuat perubahan yang sesuai pada SmPC dan/atau PL dari produk obat generik, hibrida atau biosimilar (biosimilar) tersebut, dengan mempertimbangkan perbedaan yang diizinkan yang ditentukan dalam sub-ayat 10.1.3. Jika persyaratan subparagraf ini tidak dipenuhi sehubungan dengan produk obat generik, hibrida atau biosimilar (biosimilar) tersebut, ketentuan yang relevan dari aturan pendaftaran dan pemeriksaan produk obat untuk penggunaan medis, disetujui oleh Komisi, pada penangguhan , pencabutan (pembatalan) sertifikat pendaftaran, atau pembatasan penggunaan, atau pengenalan perubahan kondisi sertifikat pendaftaran.

10.3. Apabila pada saat pemeriksaan SmPC dan (atau) PL suatu produk obat generik, hibrida atau biosimilar (biosimilar) (sebagai bagian dari konfirmasi pendaftaran (registrasi ulang), mengurutkan berkas, melakukan perubahan pada berkas pendaftaran ) terungkap bahwa obat yang beroperasi di dalam Uni atau di salah satu Negara Anggota SmPC dan (atau) PL dari produk obat asli (referensi) tidak sesuai dengan data modern tentang kemanjuran dan keamanan produk obat ( termasuk pendapat ahli dan rekomendasi dari badan yang berwenang di bidang peredaran obat di negara ketiga) atau tidak sesuai dengan SmPC dan (atau) PL yang disetujui di negara asal atau negara izin edar suatu produk obat, sebagai berikut 8 ketentuan berlaku.

10.3.1. Badan yang berwenang (organisasi ahli) dari Negara Anggota mengajukan permintaan kepada pemegang sertifikat pendaftaran produk obat asli (referensi) yang relevan tentang perlunya memperbaiki SmPC dan (atau) PL dari obat asli (referensi) tersebut. produk dan mengirimkannya ke badan resmi dari negara referensi yang mendaftarkan produk obat ini.

10.3.2. Pemeriksaan berkas produk obat generik, hibrida atau biosimilar (biosimilar) yang bersangkutan ditangguhkan.

10.3.3. Badan yang berwenang dari Negara Anggota, dalam waktu 5 hari kerja, mengirimkan permintaan yang diterima dari organisasi ahli kepada pemegang sertifikat pendaftaran produk obat rujukan yang sesuai.

10.3.4. Pemegang sertifikat pendaftaran produk obat asli (referensi) yang relevan harus, dalam waktu 60 hari kalender sejak tanggal diterimanya permintaan, menyerahkan kepada badan yang berwenang dari Negara Anggota yang mengirimkan permintaan tersebut suatu aplikasi untuk membuat perubahan pada berkas pendaftaran produk obat asli (referensi) tersebut, dengan memperhatikan persyaratan dan rekomendasi yang tercantum dalam permintaan yang diterima, atau memberikan alasan tertulis atas tidak adanya kebutuhan untuk melakukan perubahan tersebut. Berdasarkan alasan tertulis yang diberikan oleh pemegang izin edar, badan yang berwenang harus, dalam waktu 30 hari kalender, menghapus atau mengkonfirmasi persyaratan untuk mengubah SmPC dan (atau) PL. Jika badan yang berwenang mengkonfirmasi persyaratan yang ditentukan dalam permintaan awal, atau mereka dikoreksi dengan mempertimbangkan klarifikasi yang diberikan oleh pemegang izin edar, pengenalan perubahan dalam berkas pendaftaran produk obat asli (referensi) yang terdaftar dilakukan. sesuai dengan aturan pendaftaran dan pemeriksaan produk obat untuk penggunaan medis, Komisi yang disetujui.

10.3.5. Setelah persetujuan SmPC dan (atau) PL produk obat asli (referensi) sesuai dengan prosedur yang ditentukan, pemeriksaan berkas pendaftaran produk obat reproduksi, hibrida atau biosimilar (biosimilar) dilanjutkan. Pada saat yang sama, permintaan yang disebutkan dalam sub-ayat 10.3.1 tidak dianggap sebagai permintaan dari pemegang sertifikat pendaftaran produk obat yang direproduksi, hibrida atau biosimilar (biosimilar);

10.3.6. Karena kemungkinan inisiasi oleh badan yang berwenang dari Negara Anggota prosedur yang ditentukan dalam subparagraf ini, tidak direkomendasikan untuk mengelompokkan amandemen SmPC saat ini dan (atau) produk obat dari obat generik, hibrida, atau biosimilar (biosimilar). produk dengan jenis perubahan lainnya.

10.4. Jika pemegang sertifikat pendaftaran produk obat asli (referensi), dalam waktu 60 hari kalender sejak tanggal diterimanya permintaan yang ditentukan dalam sub-paragraf 10.3.4 Persyaratan ini, tidak mengajukan permohonan kepada badan yang berwenang untuk perubahan berkas pendaftaran produk obat asli (referensi) tersebut atau tidak mengajukan pembenaran tertulis untuk tidak adanya kebutuhan untuk melakukan perubahan tersebut, ketentuan yang relevan dari 10 aturan untuk pendaftaran dan pemeriksaan produk obat untuk penggunaan medis, disetujui oleh Komisi, pada penangguhan, pencabutan (pembatalan) sertifikat pendaftaran, atau pembatasan penggunaan, atau perubahan kondisi sertifikat pendaftaran diterapkan. Dalam hal ini, pemeriksaan berkas produk obat yang direproduksi, hibrida, atau biosimilar (biosimilar) dilakukan tanpa memperhitungkan SmPC dan (atau) PL dari produk obat asli (referensi) yang sudah kadaluwarsa.

10.5. Jika situasi yang ditentukan dalam subayat 10.3 dari Persyaratan ini muncul pada saat pendaftaran produk obat generik, hibrida atau biosimilar (biosimilar), maka pemeriksaan berkas pendaftaran produk obat generik, hibrida atau biosimilar (biosimilar) tidak ditangguhkan, dan persyaratan subayat 10.1 dari Persyaratan ini berlaku. Organisasi pakar memulai prosedur untuk membuat perubahan pada berkas pendaftaran produk obat asli (referensi) yang sesuai sesuai dengan prosedur yang ditentukan dalam klausul 10.3 dari Persyaratan ini.

11. Jika SmPC dan (atau) PL saat ini dari produk obat yang terdaftar di salah satu Negara Anggota ditemukan tidak konsisten dengan data modern tentang kemanjuran dan keamanan produk obat (termasuk pendapat ahli dan rekomendasi dari badan yang berwenang di bidang peredaran obat dari negara ketiga), termasuk termasuk SmPC dan (atau) PL yang disetujui di negara produsen atau negara pemegang sertifikat pendaftaran suatu produk obat, organisasi ahli, badan resmi Negara Anggota atau orang lain memiliki hak untuk mengajukan permohonan ke badan resmi Negara Anggota di mana produk obat tersebut terdaftar, dengan inisiatif untuk mengirim permintaan kepada pemegang izin edar tentang perlunya membawa SmPC dan (atau) PL saat ini ke garis.

12. Setelah menerima permintaan yang ditentukan dalam paragraf 11 Persyaratan ini, prosedur yang ditentukan dalam sub-paragraf 10.3.4 dimulai. dan 10.4 dari Persyaratan ini.

13. Jika persyaratan yang ditentukan dalam paragraf 12 tidak terpenuhi, ketentuan sub-paragraf 10.4 Persyaratan ini berlaku.

14. Persyaratan paragraf 12 dan 13 Persyaratan ini berlaku bagi pemegang sertifikat pendaftaran untuk semua produk obat yang terdaftar sesuai dengan aturan pendaftaran dan pemeriksaan produk obat untuk penggunaan medis yang disetujui oleh Komisi.

15. Di situs web resmi badan resmi Negara Anggota dalam jaringan informasi dan telekomunikasi "Internet" dan dalam daftar terpadu obat-obatan terdaftar Perhimpunan, SmPC dan PL yang disetujui oleh badan resmi Negara Anggota (dalam PDF format dengan teks yang dikenali) diterbitkan.

16. Untuk produk obat yang memerlukan pemantauan keamanan tambahan, simbol khusus () ditempatkan sebelum Bagian 1 SmPC, diikuti dengan kata-kata berikut: “Produk obat ini tunduk pada pemantauan tambahan. Ini akan dengan cepat mengidentifikasi informasi keamanan baru. Kami meminta profesional kesehatan untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan.” 12

Bagian dari SmPC

1. Nama produk obat

Bagian ini menentukan nama dagang produk obat, informasi tentang sediaan dan bentuk sediaan. Lebih lanjut dalam teks SmPC, informasi tentang dosis dan bentuk sediaan mungkin tidak ditunjukkan atas nama produk obat. Saat menjelaskan zat aktif, seseorang harus menggunakan nama non-proprietary internasional (selanjutnya - INN) yang direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (selanjutnya - WHO), dan jika tidak ada INN - nama kimia atau pengelompokan yang diterima secara umum dari zat aktif. Disarankan untuk menggunakan kata ganti bila perlu (misalnya, "dia").

1.1. Dosis

Dosis harus sesuai dengan kandungan kuantitatif dan penggunaan obat dan sesuai dengan jumlah yang ditunjukkan dalam komposisi kuantitatif dan rejimen dosis. Dosis yang berbeda produk obat yang sama harus ditunjukkan dengan cara yang sama, misalnya 250 mg, 500 mg, 750 mg. Penggunaan pemisah desimal harus dihindari jika ada (misalnya 250 mcg daripada 0,25 mg). Namun, jika bentuk sediaan diwakili oleh dua atau lebih dosis yang dinyatakan dalam beberapa unit (misalnya, 250 g, 1 mg dan 6 mg), maka dalam beberapa kasus lebih tepat untuk menunjukkan dosis dalam unit yang sama untuk perbandingan ( misalnya, 0,25 mg , 1 mg dan 6 mg). Untuk tujuan keamanan, jutaan (misalnya unit) harus selalu ditulis lengkap dan tidak disingkat. Jangan sertakan nol yang tidak signifikan (misalnya, 3.0 atau 2.500).

Untuk obat-obatan di mana ekspresi kandungan zat aktif dalam satuan massa tidak dapat sepenuhnya mencirikan aktivitas biologis (khususnya, untuk obat biologis dan imunobiologis), dosisnya dapat dinyatakan: dalam satuan yang digunakan dalam farmakope:

• IU - unit internasional aktivitas biologis;
• Lf adalah satuan aktivitas biologis suatu toksin (anatoxin);
• PFU, unit pembentuk plak;
• Ph. eur. U. - unit Farmakope Eropa;

dan unit lainnya, misalnya:

• ED - unit aksi aktivitas biologis;
• PNU adalah unit nitrogen protein.

Jika unit internasional aktivitas biologis telah ditetapkan oleh WHO, maka direkomendasikan untuk menggunakan unit ini.

1.2. Bentuk sediaan

Bentuk sediaan produk obat harus ditunjukkan sesuai dengan istilah standar lengkap dari Union Pharmacopeia, dalam bentuk jamak, jika berlaku (misalnya, tablet) (sesuai dengan paragraf 3 bagian ini). Dengan tidak adanya istilah standar lengkap yang sesuai, dengan menggabungkan istilah standar sesuai dengan nomenklatur bentuk sediaan yang disetujui oleh Komisi, istilah baru dapat disusun.

Jika hal ini tidak memungkinkan, banding harus dikirim ke badan yang berwenang dari Negara Anggota tentang perlunya istilah standar baru dari Komite Farmakope Perhimpunan. Rute pemberian dan 14 kemasan utama (dalam) tidak diindikasikan dalam peredaran, kecuali unsur-unsur ini merupakan bagian dari istilah standar, atau diperlukan untuk alasan keamanan, atau jika ada produk obat yang identik yang hanya dapat dibedakan dengan menunjukkan rutenya. administrasi atau kemasan utama ( dalam).

Nama dan dosis produk obat herbal harus memenuhi persyaratan aturan pendaftaran dan pemeriksaan produk obat untuk penggunaan medis yang disetujui oleh Komisi.

2. Komposisi kualitatif dan kuantitatif

Bagian SmPC ini memberikan deskripsi lengkap tentang komposisi kualitatif dan kuantitatif zat aktif, dan, jika perlu, bagian 4.3 dan 4.4 dari SmPC memberikan deskripsi komposisi kualitatif dan kuantitatif eksipien. Misalnya, komposisi kualitatif dan kuantitatif dari eksipien yang ditentukan dalam Lampiran No. 10 Persyaratan ini harus ditentukan dalam bagian SmPC ini di bawah subpos terpisah "Eksipien". Di akhir bagian SmPC, kata-kata standar berikut harus ditunjukkan: "Untuk daftar lengkap eksipien, lihat Bagian 6.1.". Jika pelarut adalah bagian dari produk obat, itu harus dimasukkan dalam bagian yang relevan dari SmPC (umumnya bagian 3, 6.1, 6.5 dan 6.6). 15

2.1. Komposisi kualitatif

Nama zat aktif diberikan menurut INN yang direkomendasikan oleh WHO dan, jika perlu, dilengkapi dengan indikasi bentuk garam atau hidrat. Dengan tidak adanya INN, nama yang ditentukan dalam Farmakope Persatuan harus digunakan, dan jika zat aktif tidak termasuk dalam farmakope, nama kimia atau pengelompokan zat aktif yang diterima secara umum. Dengan tidak adanya nama umum, kimia atau pengelompokan, penunjukan ilmiah yang tepat harus ditunjukkan. Untuk zat aktif yang tidak memiliki sebutan ilmiah yang pasti, ditunjukkan bagaimana dan dari apa zat itu dibuat. Tidak diperbolehkan mencantumkan referensi kualitas farmakope. Jika produk obat merupakan produk obat herbal, indikasi komposisi kualitatif harus sesuai dengan aturan pendaftaran keahlian dan produk obat untuk penggunaan medis yang disetujui oleh Komisi. Ketika menentukan komposisi kualitatif produk obat yang merupakan kit radiofarmasi, harus ditunjukkan dengan jelas bahwa radioisotop bukan bagian dari kit.

2.2. Komposisi kuantitatif

Jumlah bahan aktif harus dinyatakan per unit dosis (produk inhalasi dosis terukur per dosis yang diberikan dan/atau dosis terukur), per unit volume atau unit massa, dan harus terkait dengan dosis yang ditentukan dalam Bagian 1 SmPC. 16 Jumlah zat aktif harus dinyatakan dengan menggunakan istilah standar yang diakui secara internasional, yang, jika perlu, dilengkapi dengan istilah lain jika lebih dapat dipahami oleh para profesional medis.

2.2.1. Garam dan hidrat

Jika zat aktif adalah garam atau hidrat, komposisi kuantitatif harus dinyatakan dalam massa (atau aktivitas biologis dalam satuan internasional (atau lainnya), jika berlaku) dari prinsip aktif (basa, asam atau garam anhidrat), misalnya , "60 mg torimefen (sebagai sitrat)" atau "torimefen sitrat setara dengan 60 mg torimefen".

Jika selama persiapan produk jadi dalam campuran reaksi (in situ) garam terbentuk (misalnya, ketika mencampur pelarut dan bubuk), perlu untuk mencerminkan jumlah bagian aktif dari molekul zat aktif, menunjukkan pembentukan garam in situ.

Untuk bahan aktif yang biasa digunakan dalam produk obat, yang dosisnya secara tradisional dinyatakan dalam bentuk garam atau hidrat, komposisi kuantitatif dapat dinyatakan dalam bentuk garam atau hidrat, misalnya, "60 mg diltiazem hidroklorida". Aturan ini berlaku jika garam terbentuk in situ.

2.2.2. Ester dan prodrugs

Jika zat aktif adalah ester atau prodrug, komposisi kuantitatif harus dinyatakan sebagai jumlah ester atau prodrug.

Untuk produk obat - prodrug, bagian aktif dari molekul zat aktif yang terdaftar sebagai produk obat independen, jumlah yang setara dengan 17 bagian aktif dari molekul zat aktif (misalnya, "75 mg fosfenitoin setara dengan 50 mg fenitoin").

2.2.3. Bubuk untuk larutan oral atau suspensi

Jumlah zat aktif harus dinyatakan per unit dosis jika obat adalah dosis tunggal, atau per unit dosis volume setelah rekonstitusi. Dalam beberapa kasus, disarankan untuk menunjukkan konsentrasi molar.

2.2.4. Sediaan parenteral, tidak termasuk bubuk yang dilarutkan

Jika total isi paket primer (dalam) dosis tunggal sediaan parenteral diberikan sebagai dosis tunggal ("penggunaan penuh isi paket utama (dalam)"), jumlah zat aktif harus dinyatakan per bentuk pelepasan (misalnya, 20 mg, dll.) tanpa menunjukkan kelebihan dan kekurangan . Penting juga untuk menunjukkan jumlah per 1 ml dan total volume yang dinyatakan.

Jika jumlah produk obat parenteral dosis tunggal dihitung berdasarkan berat badan, luas permukaan tubuh atau variabel pasien lainnya ("penggunaan sebagian isi paket utama"), jumlah zat aktif harus dinyatakan dalam mililiter. Anda juga harus menunjukkan total volume yang dideklarasikan. Surplus dan kelebihan tidak ditunjukkan.

Jumlah zat aktif produk obat parenteral multi-dosis dan produk obat parenteral volume besar harus dinyatakan per 1 ml, per 100 ml, per 1000 ml, dll., jika sesuai, dengan pengecualian vaksin multi-dosis yang mengandung "n " dosis yang sama. Dalam hal ini, dosis harus dinyatakan sebagai dosis volumetrik. Surplus dan kelebihan tidak ditunjukkan. 18 Jika dapat diterapkan, misalnya, dalam kaitannya dengan sediaan radiopak dan sediaan parenteral yang mengandung garam anorganik, jumlah zat aktif juga harus ditunjukkan dalam milimol. Untuk sediaan radiopak dengan zat aktif yang mengandung yodium, selain jumlah zat aktif, jumlah yodium per 1 ml harus ditunjukkan. 2.2.5. Bubuk yang akan dilarutkan sebelum pemberian parenteral.

Jika produk obat adalah bubuk yang akan dilarutkan sebelum pemberian parenteral, perlu untuk menunjukkan: jumlah total zat aktif yang terkandung dalam kemasan primer (dalam), tanpa indikasi kelebihan dan kelebihan, serta jumlah per 1 ml setelah rekonstitusi, asalkan tidak ada beberapa pilihan untuk rekonstitusi dan jumlah yang digunakan berbeda, yang mengarah pada pembentukan yang berbeda konsentrasi akhir.

2.2.6. konsentrat

Jumlahnya harus dinyatakan sebagai kandungan per 1 ml konsentrat dan kandungan total zat aktif. Juga perlu untuk memasukkan kandungan per ml setelah pengenceran yang direkomendasikan, asalkan konsentratnya tidak diencerkan ke konsentrasi akhir yang berbeda.

2.2.7. Patch transdermal

Data kuantitatif berikut harus ditunjukkan: kandungan zat aktif dalam patch, dosis rata-rata yang diberikan per satuan waktu, luas permukaan pelepasan, misalnya: 19" Setiap patch 10 cm2 mengandung 750 mikrogram estradiol , melepaskan secara nominal 25 mikrogram estradiol dalam 24 jam."

2.2.8. Bentuk sediaan padat dan lunak multi-dosis

Jumlah zat aktif harus ditunjukkan, jika mungkin, per unit dosis, dalam kasus lain - per 1 g, per 100 g atau sebagai persentase, yang sesuai.

2.2.9. Obat biologis

2.2.9.1. Indikasi dosis

Kuantitas produk obat biologis harus dinyatakan dalam satuan massa, satuan aktivitas biologis atau satuan internasional, tergantung pada produk spesifik dan mencerminkan, jika sesuai, prosedur yang diadopsi dalam Union Pharmacopoeia. Berkenaan dengan protein pegilasi, Lampiran No. 2 Persyaratan ini juga harus diperhitungkan dalam hal menggambarkan komposisi protein pegilasi (terkonjugasi) di SmPC.

2.2.9.2. Bahan aktif asal biologis. Penting untuk menjelaskan secara singkat asal zat aktif, menunjukkan sifat-sifat semua sistem sel yang digunakan dalam produksi dan, jika dapat diterapkan, penggunaan teknologi DNA rekombinan. Frasa tersebut disusun sebagai berikut: "Diproduksi menggunakan sel XXX [menggunakan teknologi DNA rekombinan].". Berikut ini adalah contoh untuk menggambarkan penggunaan prinsip ini:

• "diperoleh menggunakan sel diploid manusia (MRC-5)";
• “diperoleh menggunakan sel Escherichia coli dengan teknologi DNA rekombinan”;
• “diperoleh dengan menggunakan sel embrio ayam”;
• “berasal dari plasma manusia yang disumbangkan”;
• "diperoleh dari urin manusia";
• "berasal dari darah [binatang]";
• "berasal dari jaringan pankreas babi";
• "diperoleh dari mukosa usus babi."

2.2.9.3. Persyaratan khusus untuk imunoglobulin normal. Penting untuk menunjukkan distribusi imunoglobulin normal oleh subkelas IgG sebagai persentase dari total konten IgG. Kemudian batas atas kandungan IgA ditunjukkan.

2.2.9.4. Persyaratan khusus untuk vaksin

Kandungan zat aktif per unit dosis harus ditunjukkan (misalnya 0,5 ml). Di hadapan bahan pembantu, perlu untuk menunjukkan komposisi kualitatif dan kuantitatifnya. Kotoran yang sangat penting harus dicantumkan (misalnya ovalbumin dalam vaksin yang berasal dari telur ayam). Lampiran 3 Persyaratan ini berisi panduan tambahan tentang aspek farmasi dari pelaporan vaksin untuk penggunaan manusia.

2.2.10. Obat-obatan herbal

Indikasi komposisi kuantitatif harus sesuai dengan aturan pendaftaran dan pemeriksaan produk obat untuk penggunaan medis, yang disetujui oleh Komisi.

3. Bentuk dosis

Nama bentuk sediaan ditunjukkan sesuai dengan nomenklatur bentuk sediaan yang disetujui oleh Komisi. Istilah ini harus sama dengan istilah yang ditentukan dalam bagian 1 SmPC. Namun, jika istilah standar yang disingkat digunakan pada kemasan utama (dalam), istilah yang disingkat juga diberikan dalam tanda kurung di bagian SmPC ini.

Dalam paragraf terpisah dari istilah standar, deskripsi harus diberikan penampilan obat (warna, tanda, dll.), termasuk informasi tentang dimensi sebenarnya dari bentuk sediaan padat untuk pemberian oral, misalnya: "Pil Putih, tablet bundar dengan tepi miring datar berdiameter 5 mm dengan tanda "100" pada satu samping"

Jika tablet dilengkapi dengan skor, harus ditunjukkan apakah pemisahan tablet yang dapat direproduksi dikonfirmasi. Misalnya, "Risiko ini dimaksudkan hanya untuk memecah untuk memudahkan menelan, dan bukan untuk membagi menjadi dosis yang sama", "tablet dapat dibagi menjadi dua bagian yang sama."

Informasi pH dan osmolaritas harus diberikan sebagaimana mestinya.

Jika produk obat harus dilarutkan sebelum digunakan, bagian SmPC ini harus menjelaskan penampilan sebelum dilarutkan. Penampilan produk obat setelah rekonstitusi harus ditentukan dalam bagian 4.2 dan 6.6 dari SmPC.

4. Data klinis

4.1. Indikasi untuk digunakan

Indikasi penggunaan dinyatakan dengan jelas dan ringkas, dan harus mencerminkan penyakit atau kondisi target, menunjukkan arah terapi (simtomatik, etiotropik, atau mempengaruhi perjalanan atau perkembangan penyakit), untuk pencegahan (primer atau sekunder) dan diagnosis. Jika berlaku, informasi tentang populasi sasaran disediakan, terutama jika ada pembatasan untuk kategori pasien tertentu.

Informasi tentang titik akhir penelitian, sebagai suatu peraturan, tidak disediakan.

Indikasi untuk penggunaan profilaksis dan informasi tentang populasi target dapat diberikan secara umum.

Hasil penelitian selanjutnya yang mengklarifikasi kata-kata, atau rincian, indikasi terdaftar dapat dimasukkan dalam bagian 5.1 dari SmPC jika tidak melibatkan pencantuman indikasi baru.

Informasi tentang prasyarat untuk penggunaan obat harus diberikan jika tidak disebutkan dengan benar di tempat lain di SmPC tetapi relevan, seperti tindakan diet bersamaan, perubahan gaya hidup, atau terapi bersamaan.

Penting untuk menunjukkan kelompok usia di mana obat diindikasikan, menunjukkan batas usia, misalnya:

"X diindikasikan untuk [dewasa, neonatus, bayi, anak-anak, remaja] berusia x hingga y [tahun, bulan]." Untuk keperluan Persyaratan ini, populasi pediatrik dibagi menjadi subkelompok usia: bayi prematur (dengan indikasi usia kehamilan), 23 bayi cukup bulan (0-27 hari), anak-anak masa bayi dan bayi (28 hari-23 bulan); anak-anak (2-11 tahun), remaja (berusia 12-18 tahun).

Jika indikasi penggunaan obat tergantung pada genotipe tertentu, atau ekspresi gen, atau fenotipe tertentu, keadaan ini harus tercermin dalam indikasi.

4.2. Regimen dosis dan metode aplikasi

Jika ada resep medis khusus untuk penggunaan produk obat, termasuk pengeluaran terbatas, bagian SmPC ini harus dimulai dengan deskripsi kondisi tersebut.

Jika ada masalah keamanan tertentu, pembatasan yang direkomendasikan mengenai kondisi penggunaan juga harus tercermin (misalnya "untuk penggunaan rawat inap saja" atau "peralatan resusitasi yang sesuai harus tersedia").

4.2.1. Regimen dosis

Regimen dosis untuk setiap metode (rute pemberian) dan untuk setiap indikasi penggunaan harus ditunjukkan dengan jelas.

Jika berlaku, untuk setiap kategori (subkelompok populasi berdasarkan usia (berat badan, luas permukaan tubuh), masing-masing), dosis yang direkomendasikan (misalnya, dalam mg, mg/kg, mg/m2) untuk interval pemberian dosis ditunjukkan. Frekuensi penggunaan harus dinyatakan dalam satuan waktu (misalnya, 1 atau 2 kali sehari (hari) atau 24 setiap 6 jam), untuk menghindari kebingungan, singkatan tidak boleh digunakan, misalnya, “1 r / d, 2 r/d, 1 kali/hari, 2 kali/hari.

Jika berlaku, tunjukkan:

• dosis tunggal, harian dan (atau) total (kursus) maksimum yang direkomendasikan;
• kebutuhan untuk pemilihan dosis;
• durasi penggunaan standar dan pembatasan apa pun pada durasinya, serta, jika berlaku, kebutuhan untuk pengurangan dosis bertahap atau rekomendasi untuk penghentian penggunaan;
• tindakan yang diambil ketika satu atau lebih dosis terlewatkan, atau, misalnya, ketika muntah terjadi setelah minum obat (rekomendasi harus setepat mungkin, dengan mempertimbangkan frekuensi penggunaan yang direkomendasikan dan data farmakokinetik yang relevan);
• tindakan pencegahan untuk menghindari perkembangan reaksi merugikan tertentu (misalnya, penggunaan antiemetik) dengan mengacu pada bagian 4.4 dari SmPC;
• menghubungkan obat dengan asupan cairan dan makanan, bersama dengan referensi ke bagian 4.5 dari SmPC jika ada interaksi dengan, misalnya, alkohol, jeruk bali atau susu;
• rekomendasi untuk penggunaan berulang, bersama dengan informasi tentang interval yang diperlukan antara program pengobatan, jika berlaku;
• interaksi yang memerlukan penyesuaian dosis khusus, dengan mengacu pada bagian lain yang berlaku dari SmPC (misalnya bagian 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2);
• jika perlu, rekomendasi tentang tidak dapat diterimanya penghentian awal terapi jika terjadi reaksi merugikan yang tidak serius, yang sering terjadi, tetapi sementara atau dihilangkan dengan 25 pemilihan dosis.

Untuk produk tertentu, jika informasi ini relevan, berikut ini harus ditunjukkan: “Aktivitas produk obat [Nama merek produk obat] dinyatakan dalam unit [masukkan nama]. Satuan ini tidak dapat dipertukarkan dengan satuan yang digunakan untuk menyatakan potensi obat lain dengan [nama zat aktif].”

4.2.2. Kelompok pasien khusus

Informasi tentang penyesuaian dosis atau informasi lain mengenai rejimen dosis pada kelompok pasien khusus disediakan dalam subbagian yang dipilih secara khusus. Informasi yang ditentukan diatur dalam urutan kepentingan, misalnya, dalam kaitannya dengan:

• Orang tua. Tunjukkan dengan jelas perlunya penyesuaian dosis pada setiap subkelompok manula, dengan mengacu pada bagian lain dari SmPC yang berisi informasi ini, misalnya 4.4, 4.5, 4.8 atau 5.2;
• pasien dengan insufisiensi ginjal. Rekomendasi dosis harus terkait sedekat mungkin dengan rentang nilai penanda biokimia. gagal ginjal digunakan dalam studi klinis dan hasil studi tersebut;
• pasien dengan gagal hati sesuai dengan data pasien yang termasuk dalam penelitian (misalnya, " sirosis alkoholik”) dan definisi yang digunakan dalam studi tersebut, seperti skor Child-Pugh (kelas);
• pasien dengan genotipe tertentu dengan referensi ke bagian lain 26 dari SmPC untuk perincian lebih lanjut, jika berlaku;
• lainnya populasi pasien khusus yang signifikan (misalnya, pasien dengan komorbiditas lain atau pasien dengan kegemukan tubuh).

Dalam beberapa kasus, rekomendasi penyesuaian dosis diberikan, misalnya, berdasarkan pengamatan gejala dan tanda klinis dan/atau data laboratorium, termasuk konsentrasi obat dalam darah, dengan mengacu pada bagian lain dari SmPC, jika berlaku.

4.2.3. Anak-anak

SmPC harus memiliki subbagian terpisah tentang “Anak-anak”. Informasi yang diberikan harus mencakup semua subkelompok anak-anak, dan kombinasi dari situasi potensial yang dijelaskan di bawah ini harus digunakan sebagaimana mestinya.

Jika rejimen dosis untuk orang dewasa dan anak-anak sama, cukup untuk menunjukkan ini, tidak perlu mengulangi rejimen dosis sebagai tambahan.

Hal ini diperlukan untuk menunjukkan dosis yang direkomendasikan (misalnya, dalam mg, mg/kg, mg/m2) untuk interval pemberian dosis dalam kaitannya dengan subkelompok usia di mana obat tersebut diindikasikan. Subkelompok yang berbeda mungkin memerlukan informasi dosis yang berbeda. Bila perlu, rekomendasi untuk bayi prematur harus diberikan, dengan lebih banyak usia yang tepat seperti kehamilan atau pascamenstruasi.

Tergantung pada subkelompok, data klinis dan bentuk sediaan yang tersedia, dosis dinyatakan dalam berat atau luas permukaan tubuh, misalnya, "anak-anak berusia 2 hingga 4 tahun, 1 mg / kg berat badan 2 kali sehari."

Jika berlaku, informasi tentang waktu minum obat harus mempertimbangkan rutinitas harian anak, seperti sekolah atau tidur.

Jika produk diindikasikan untuk anak-anak dan tidak mungkin untuk mengembangkan bentuk sediaan pediatrik yang sesuai, bagian 6.6 dari SmPC, dengan mengacu pada bagian 4.2 dari SmPC, harus mencakup instruksi rinci menurut cara memperoleh obat ex tempore.

Dosis dan rute pemberian untuk berbagai subkelompok dapat disajikan dalam bentuk tabel.

Jika obat tidak diindikasikan pada beberapa atau semua kelompok usia anak-anak, jika tidak mungkin untuk membuat rekomendasi pada rejimen dosis, data yang tersedia harus diringkas menggunakan formulasi standar berikut (satu atau kombinasi dari beberapa tergantung pada keadaan. ): “[Keamanan dan kemanjuran] X pada anak-anak berusia x hingga y [bulan, tahun] [atau subkelompok signifikan lainnya, misalnya, berdasarkan berat, pubertas, jenis kelamin] saat ini tidak ditetapkan.”

Salah satu dari pernyataan berikut harus ditambahkan:

• "Data tidak tersedia."
• "Data saat ini diberikan di bagian, namun tidak mungkin untuk membuat rekomendasi tentang rejimen dosis."
• “X tidak boleh digunakan pada anak-anak berusia x hingga y [bulan, tahun] [atau subkelompok signifikan lainnya, misalnya, berdasarkan berat badan, pubertas, jenis kelamin] karena [keamanan, 28 kemanjuran] kekhawatiran [kekhawatiran yang terdaftar] yang dirinci dalam bagian [tentukan bagian yang berisi detail, misalnya, 4.8 atau 5.1]”.
• “Dengan indikasi [sebutkan indikasi] X pada [anak-anak, anak-anak berusia x hingga y [bulan, tahun], atau subkelompok signifikan lainnya, misalnya, berdasarkan berat, pubertas, jenis kelamin] tidak berlaku.”
• “X dikontraindikasikan pada anak-anak berusia x hingga y [bulan, tahun], atau subkelompok signifikan lainnya, misalnya, berdasarkan berat, pubertas, jenis kelamin], [jika [masukkan nama indikasi] diindikasikan (lihat bagian 4.3) ]" .

Jika ada dosis dan/atau bentuk sediaan yang lebih cocok untuk digunakan untuk beberapa atau semua subkelompok anak-anak (misalnya, larutan oral untuk anak-anak), diperbolehkan untuk menunjukkan ini di SmPC untuk dosis yang disajikan (kurang sesuai) dan / atau bentuk sediaan.

Misalnya: "bentuk sediaan dan/atau dosis lain mungkin lebih memenuhi kebutuhan kelompok ini."

4.2.4. Modus aplikasi

Di bawah subpos terpisah (“Kewaspadaan sebelum menggunakan atau menangani obat”) dengan mengacu pada bagian 6.6 (atau 12) dari SmPC, setiap tindakan pencegahan khusus untuk menangani atau menggunakan obat (misalnya untuk obat sitotoksik) oleh profesional kesehatan dicantumkan. ( termasuk petugas kesehatan hamil), pasien dan pengasuh.

Rute pemberian ditunjukkan dan instruksi penggunaan yang komprehensif diberikan. administrasi yang benar dan aplikasi. Instruksi untuk persiapan atau rekonstitusi harus diberikan dalam Bagian 6.6 atau Bagian 12 dari SmPC, jika berlaku, dan referensi harus dibuat untuk bagian SmPC ini.

Jika data pendukung tersedia, perlu untuk memberikan informasi tentang: cara alternatif yang meningkatkan penggunaan atau penerimaan produk obat (misalnya, kemungkinan memecahkan tablet, memotong tablet atau patch transdermal, menghancurkan tablet, membuka kapsul, mencampur isinya dengan makanan, larut dalam minuman yang menunjukkan kemungkinan menggunakan bagian dari dosis), terutama bila diberikan melalui tabung untuk makanan buatan.

• “Karena rasanya yang tidak enak, tablet yang dilapisi tidak boleh dikunyah”;
• "Tablet salut enterik tidak boleh dihancurkan karena mengganggu";
• “Tablet bersalut tidak boleh pecah karena pelapis dirancang untuk memberikan pelepasan berkelanjutan (lihat bagian 5.2).”

Perlu diberikan informasi tentang kecepatan pemberian obat parenteral.

Hal ini berguna untuk memberikan informasi tentang konsentrasi maksimum parenteral yang dapat diberikan dengan aman kepada anak-anak (jika ada), terutama neonatus, yang sering memiliki 30 pembatasan cairan (misalnya, "tidak lebih dari X mg/Y ml larutan").

4.3. Kontraindikasi

Bagian SmPC ini menentukan keadaan di mana produk obat tidak boleh digunakan untuk alasan keamanan, yaitu kontraindikasi. Keadaan tersebut termasuk kondisi klinis tertentu, komorbiditas, faktor demografi (misalnya, jenis kelamin, usia), atau predisposisi (misalnya, faktor metabolik dan imunologis, genotipe tertentu, dan riwayat reaksi obat terhadap obat atau kelas obat). Keadaan ini harus dinyatakan dengan jelas, lengkap dan jelas.

Berdasarkan bukti atau asumsi teoretis yang kuat, perlu untuk membuat daftar obat lain atau kelas obat yang tidak boleh digunakan secara bersamaan atau berurutan. Jika berlaku, referensi dibuat ke bagian 4.5 dari SmPC.

Populasi pasien yang tidak dipelajari oleh program Riset klinikal harus dijelaskan di bagian 4.4 SmPC dan tidak di bagian ini, kecuali dalam kasus prognosis keamanan yang buruk (misalnya, penggunaan zat dengan jendela terapeutik sempit yang diekskresikan oleh ginjal pada pasien dengan insufisiensi ginjal). Namun, jika ada populasi pasien yang dikeluarkan dari penelitian karena alasan keamanan, mereka harus dicantumkan dalam bagian ini. Jika berlaku, referensi dibuat ke Bagian 4.4 dari SmPC.

Kehamilan dan menyusui dicantumkan di bagian ini hanya jika merupakan kontraindikasi. Dalam melakukannya, referensi harus dibuat ke bagian 4.6 dari SmPC, di mana rincian lebih lanjut harus diberikan.

Informasi tentang hipersensitivitas terhadap zat aktif (sekelompok struktur kimia zat, jika berlaku) dan setiap eksipien, pengotor manufaktur, serta kontraindikasi karena adanya eksipien tertentu, harus dimasukkan dalam bagian SmPC ini (sesuai dengan Lampiran No. 1 Persyaratan ini).

Untuk produk obat herbal, hipersensitivitas terhadap tanaman lain dari famili yang sama dan bagian lain dari tanaman yang sama (jika ada) juga merupakan kontraindikasi.

Ketidakcukupan data tidak dengan sendirinya menjadi kontraindikasi. Jika, untuk alasan keamanan, suatu obat harus dikontraindikasikan pada populasi tertentu, seperti anak-anak atau subset anak-anak, ini harus dicatat di bagian SmPC ini dan tautan ke bagian SmPC yang memberikan rincian ini harus dicantumkan. diberikan. Kontraindikasi pada anak-anak harus ditunjukkan tanpa subpos.

4.4. Instruksi khusus dan tindakan pencegahan untuk digunakan

Urutan instruksi dan tindakan pencegahan khusus yang harus disajikan harus didasarkan terutama pada pentingnya informasi keselamatan yang diberikan.

Konten spesifik dari bagian SmPC ini akan bervariasi menurut produk dan indikasi. Namun, Bagian 32 dari SmPC diharapkan menyertakan informasi yang relevan dengan produk tertentu.

Risiko individu hanya boleh dimasukkan dalam bagian SmPC ini jika risiko tersebut memerlukan tindakan pencegahan untuk digunakan, atau jika perlu untuk memperingatkan profesional kesehatan tentang risiko tersebut. Kelompok pasien yang penggunaan produk obatnya dikontraindikasikan harus dicantumkan hanya di bagian 4.3 SmPC, tanpa duplikasi di bagian ini.

Anda harus menentukan hal berikut:

• kondisi di mana penggunaan produk obat dapat diterima, khususnya, tindakan minimalisasi risiko khusus yang diperlukan sebagai bagian dari rencana manajemen risiko untuk memastikan penggunaan yang aman dan efektif harus dijelaskan (misalnya, "Sebelum memulai terapi dan setelah itu fungsi hati bulanan harus dipantau” , "Pasien harus diinstruksikan untuk segera melaporkan setiap gejala depresi dan/atau pikiran untuk bunuh diri", "Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan kontrasepsi", dll.);
• populasi pasien khusus dengan peningkatan risiko atau yang merupakan satu-satunya populasi yang berisiko mengalami reaksi merugikan terhadap suatu obat atau golongan obat (biasanya serius atau sering), misalnya orang tua, anak-anak, pasien dengan insufisiensi ginjal atau hati (termasuk ringan, sedang, dan berat) , pasien yang menjalani anestesi, dan pasien gagal jantung (termasuk dalam klasifikasi kasus ini, misalnya menurut klasifikasi New York Heart Academy (NYHA)). Referensi dibuat ke bagian 4.8 dari SmPC untuk membedakan efek dalam hal frekuensi dan tingkat keparahan reaksi merugikan tertentu;
• Reaksi merugikan yang serius yang harus dilaporkan kepada profesional kesehatan, situasi di mana mereka dapat terjadi, dan tindakan yang diperlukan, seperti resusitasi darurat;
• jika ada risiko spesifik di awal (misalnya, efek dari dosis pertama) atau setelah penghentian (misalnya, "rebound", reaksi sindrom "withdrawal") dari penggunaan produk obat, mereka harus dicantumkan dalam bagian ini bersama dengan tindakan yang diperlukan untuk mencegahnya;
• tindakan yang dapat diambil untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko dan mencegah atau mendeteksi awitan dini atau perburukan negara bagian berbahaya. Jika pelaporan gejala dan tanda yang merupakan prekursor dari reaksi merugikan yang serius diperlukan, mereka harus dijelaskan;
• jika pemantauan klinis atau laboratorium tertentu diperlukan, rekomendasi untuk pemantauan tersebut harus mencakup alasan, kapan dan bagaimana hal itu harus dilakukan dalam praktik klinis. Jika dalam keadaan atau kondisi seperti itu pengurangan dosis atau rejimen dosis yang berbeda diperlukan, ini harus dimasukkan dalam bagian 4.2 dari SmPC dan tautan ke bagian ini harus disediakan;
• instruksi yang diperlukan mengenai eksipien dan sisa kotoran industri; informasi kandungan etanol dalam produk obat yang mengandung alkohol diberikan sesuai dengan Lampiran No. 1 Persyaratan ini;
• indikasi agen menular dalam SmPC dan PL produk obat turunan plasma;
• subjek dan pasien dengan genotipe atau fenotipe tertentu mungkin tidak merespon pengobatan atau berisiko mengalami efek farmakodinamik yang berlebihan atau reaksi yang merugikan, yang mungkin disebabkan oleh alel enzim yang tidak berfungsi, jalur metabolisme alternatif (dimediasi oleh alel tertentu), atau kekurangan pengangkut. Situasi seperti itu, jika diketahui, harus dijelaskan dengan jelas;
• semua risiko yang terkait dengan rute pemberian yang salah (misalnya, risiko nekrosis dengan injeksi obat intravena ekstravaskular atau konsekuensi neurologis dengan pemberian intravena dan bukan intramuskular) diindikasikan, dengan rekomendasi tentang cara menghilangkannya.

Dalam kasus luar biasa, informasi keselamatan yang sangat penting dapat disorot dalam huruf tebal, melampirkannya dalam bingkai.

Semua reaksi merugikan yang tercantum dalam bagian ini atau karena kondisi yang tercakup dalam bagian ini juga harus dimasukkan dalam bagian 4.8 dari SmPC.

Jika berlaku, kemungkinan distorsi hasil tes laboratorium ditunjukkan, misalnya, saat melakukan tes Coombs dengan latar belakang penggunaan beta-laktam. Ini perlu dijelaskan dengan jelas menggunakan subpos seperti "Kesalahpahaman tes serologis".

Deskripsi instruksi khusus dan tindakan pencegahan mengenai kehamilan dan menyusui, efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin dan aspek interaksi lainnya secara umum harus diberikan masing-masing di bagian 4.5-4.7 dari SmPC 35. Dalam kasus signifikansi klinis khusus, lebih tepat untuk menggambarkan tindakan pencegahan tertentu di bagian ini, misalnya, tindakan kontrasepsi atau ketika penggunaan obat lain secara bersamaan tidak diinginkan, dengan mengacu pada bagian 4.5, 4.6 atau 4.7 dari SmPC.

4.4.1. Anak-anak

Jika produk obat diindikasikan untuk satu atau lebih kelompok usia anak-anak dan ada instruksi dan tindakan pencegahan khusus untuk penggunaannya yang khusus untuk anak-anak atau kelompok usia anak-anak, mereka harus diberikan di bawah subpos ini. Setiap instruksi khusus dan tindakan pencegahan yang diperlukan mengenai keamanan jangka panjang (misalnya, untuk pertumbuhan, neurologis, perkembangan perilaku, dan pubertas) dan pemantauan khusus (misalnya, pertumbuhan) anak-anak harus dijelaskan. Dengan tidak adanya data keamanan jangka panjang yang diperlukan, ini ditunjukkan di bagian ini. Jika ada potensi efek yang signifikan atau jangka panjang pada aktivitas anak sehari-hari (misalnya, kemampuan belajar atau) aktivitas fisik), atau jika mempengaruhi nafsu makan atau tidur, indikasi yang tepat diberikan.

Daftar tindakan khusus untuk anak-anak yang diindikasikan obat (misalnya, sebagai bagian dari rencana manajemen risiko).

4.5. Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya

Bagian ini harus memberikan informasi tentang interaksi yang berpotensi signifikan secara klinis berdasarkan sifat farmakodinamik dan hasil studi farmakokinetik in vivo dari produk obat, dengan indikasi interaksi terpisah yang mengarah pada perubahan rekomendasi untuk penggunaan produk obat ini. Ini termasuk hasil interaksi in vivo yang diperlukan untuk mengekstrapolasi efek zat penanda ("kontrol") terhadap obat lain yang memiliki sifat farmakokinetik yang sama dengan penanda.

Interaksi yang mempengaruhi penggunaan obat ini harus dijelaskan terlebih dahulu, diikuti dengan interaksi yang mengarah pada perubahan signifikan secara klinis dalam penggunaan obat lain.

Bagian ini harus menjelaskan interaksi yang diidentifikasi di tempat lain di SmPC yang merujuk ke bagian ini.

Pertama, informasi diberikan tentang kombinasi yang dikontraindikasikan, kemudian tentang kombinasi, penggunaan simultan yang tidak dianjurkan, lalu sisanya. Untuk setiap interaksi yang signifikan secara klinis, informasi berikut harus diberikan: Rekomendasi, yang dapat mencakup:

• kontraindikasi untuk penggunaan bersamaan (dengan mengacu pada bagian 4.3 dari SmPC);
• penggunaan simultan yang tidak diinginkan (dengan mengacu pada bagian 4.4 dari SmPC);
• penerapan tindakan pencegahan, termasuk penyesuaian dosis (dengan mengacu pada bagian 4.2 atau 4.4 dari SmPC yang sesuai), daftar keadaan khusus yang memerlukan penyesuaian tersebut;
• setiap manifestasi klinis dan pengaruhnya pada konsentrasi plasma dan area di bawah kurva farmakokinetik "konsentrasi - 37 waktu" (AUC) senyawa induk dan metabolit aktif dan (atau) parameter laboratorium;
• mekanisme interaksi, jika diketahui. Misalnya, interaksi karena penghambatan atau induksi sitokrom P450 harus disajikan di bagian ini dengan mengacu pada bagian 5.2 dari SmPC, yang harus merangkum hasil penghambatan atau induksi in vitro yang potensial.

Interaksi yang tidak dipelajari secara in vivo tetapi diprediksi berdasarkan studi in vitro atau situasi dan studi lain harus dijelaskan jika interaksi tersebut mengarah pada perubahan penggunaan produk obat, dengan mengacu pada bagian 4.2 atau 4.4 dari SmPC.

Bagian ini harus menunjukkan durasi interaksi setelah penghentian produk obat dengan interaksi yang signifikan secara klinis (misalnya, inhibitor atau penginduksi enzim). Akibatnya, penyesuaian rejimen dosis mungkin diperlukan. Ini juga harus menunjukkan perlunya periode pembersihan untuk penggunaan obat secara berurutan.

Interaksi signifikan lainnya juga harus dilaporkan, misalnya dengan obat-obatan herbal, makanan, alkohol, merokok, dan farmakologis zat aktif tidak digunakan untuk tujuan medis. Efek farmakodinamik yang dapat menyebabkan potensiasi yang signifikan secara klinis atau efek aditif yang merugikan harus dijelaskan.

Hasil in vivo yang menunjukkan tidak ada interaksi hanya boleh dilaporkan jika relevan dengan profesional perawatan kesehatan yang meresepkan (misalnya, di area klinis di mana berpotensi interaksi berbahaya misalnya dalam kasus antiretroviral). Jika studi interaksi belum dilakukan, hal ini harus dinyatakan dengan jelas.

4.5.1. Pelajari lebih lanjut tentang grup khusus

Jika kelompok pasien diidentifikasi di mana efek interaksi lebih jelas, atau tingkat interaksi yang lebih besar diharapkan, misalnya, pasien dengan penurunan fungsi ginjal (jika salah satu rute ekskresi adalah ginjal), anak-anak, orang tua , dll., data ini harus disajikan dalam subbagian ini.

Perlu untuk menggambarkan interaksi dengan produk obat lain karena polimorfisme enzim metabolisme atau genotipe tertentu, jika ada.

4.5.1.1. Anak-anak

Jika ada indikasi penggunaan untuk kelompok usia tertentu anak-anak, bagian ini harus memberikan informasi khusus untuk itu.

Paparan yang dihasilkan dan konsekuensi klinis interaksi farmakokinetik pada orang dewasa dan anak-anak, serta pada anak-anak dari kelompok usia yang berbeda, dapat bervariasi. Akibatnya:

• perlu untuk menggambarkan semua rekomendasi pengobatan yang ditetapkan terkait dengan penggunaan simultan pada subkelompok anak-anak (misalnya, penyesuaian dosis, pemantauan tambahan penanda efek klinis dan (atau) reaksi merugikan, pemantauan konsentrasi obat);
• jika studi interaksi telah dilakukan pada orang dewasa, pernyataan "Studi interaksi telah dilakukan pada orang dewasa saja" harus disertakan;
• menunjukkan bahwa tingkat interaksi pada anak-anak sama dengan pada orang dewasa, jika ada;
• jika data tersebut tidak tersedia, ini juga harus ditunjukkan.

Aturan yang sama berlaku untuk interaksi obat farmakodinamik.

Jika interaksi dengan makanan memerlukan rekomendasi untuk penggunaan bersamaan dengan makanan atau makanan tertentu, ini harus diindikasikan jika ini berlaku untuk anak-anak (terutama bayi baru lahir dan bayi) yang dietnya berbeda (diet susu 100 persen pada bayi baru lahir).

Bagian 4.5 harus diserahkan paling banyak bentuk sederhana dengan indikasi interaksi yang memerlukan saran praktis pada penggunaan produk obat. Di hadapan sejumlah besar interaksi yang berbeda, seperti, misalnya, dalam kasus obat antivirus, diperbolehkan menggunakan format presentasi tabel.

4.6. Kesuburan, kehamilan dan menyusui

4.6.1. Prinsip-prinsip umum

Pemohon pendaftaran dan pemegang sertifikat pendaftaran harus, jika mungkin, memberikan alasan untuk merekomendasikan penggunaan obat pada wanita hamil, wanita selama menyusui dan wanita usia subur. Informasi ini diperlukan bagi para profesional medis untuk membawanya ke pasien.

Saat membuat penilaian gabungan, semua data yang tersedia harus digunakan, termasuk hasil dari uji klinis dan pengawasan pascapemasaran, aktivitas farmakologis, studi praklinis, dan pengetahuan tentang senyawa dari kelas yang sama.

Karena pengalaman diperoleh pada wanita hamil yang terpapar produk obat yang tumpang tindih dengan data praklinis pada hewan, rekomendasi untuk penggunaan produk obat selama kehamilan dan menyusui harus diperbarui jika memungkinkan.

Jika kondisi ini merupakan kontraindikasi, mereka harus dimasukkan dalam Bagian 4.3 dari SmPC.

Informasi berikut harus disediakan.

4.6.2. Wanita yang berpotensi melahirkan (kontrasepsi untuk pria dan wanita)

Rekomendasi diberikan untuk penggunaan obat pada wanita usia subur, termasuk kebutuhan untuk tes kehamilan dan kontrasepsi. Jika pasien atau pasangan seksual pasien memerlukan kontrasepsi yang efektif selama terapi atau pada waktu tertentu sebelum atau sesudah pengobatan, alasan untuk melakukan tindakan ini harus dicantumkan dalam bagian ini. Jika kontrasepsi direkomendasikan tetapi interaksi dengan kontrasepsi oral atau kontrasepsi lain ada, referensi juga harus dibuat ke bagian 4.5 (dan, jika berlaku, bagian 4.4) dari SmPC.

4.6.3. Kehamilan

Pertama, sebagai aturan, data klinis dan praklinis diberikan, lalu rekomendasi.

Untuk data non-klinis, hanya temuan dari studi toksisitas reproduksi yang harus dimasukkan dalam bagian ini. Rincian lebih lanjut harus diberikan dalam Bagian 5.3 dari SmPC.

Mengenai data klinis:

• bagian tersebut harus mencakup informasi yang komprehensif tentang efek samping yang signifikan yang terjadi pada embrio, janin, bayi baru lahir, wanita hamil (jika ada). Jika memungkinkan, tunjukkan frekuensi terjadinya kejadian tersebut (misalnya frekuensi terjadinya kelainan kongenital) menurut kriteria WHO;
• jika kejadian buruk tidak terjadi selama kehamilan, bagian tersebut harus menjelaskan jumlah pengalaman dengan penggunaan medis.

• rekomendasi diberikan untuk penggunaan produk obat dalam berbagai periode kehamilan, termasuk alasan rekomendasi tersebut;
• jika produk obat digunakan selama kehamilan, rekomendasi tentang manajemen kehamilan diberikan, jika perlu, termasuk pemantauan khusus yang diperlukan, misalnya, prosedur USG janin, pemeriksaan biologis atau klinis tertentu pada janin atau bayi baru lahir.

Tergantung pada situasinya, referensi dapat dimasukkan dalam bagian 4.3, 4.4 dan 4.8 dari SmPC.

4.6.4. Laktasi

Jika tersedia, data klinis (bayi yang disusui terpapar 42 obat) diberikan dalam bentuk kesimpulan dari studi kinetik (konsentrasi plasma pada bayi yang disusui, penetrasi zat aktif dan (atau) metabolitnya ke dalam ASI). Jika tersedia, informasi tentang reaksi merugikan pada anak-anak yang disusui disediakan, dimungkinkan untuk menunjukkan referensi silang ke bagian "Reaksi merugikan".

Kesimpulan studi praklinis tentang penetrasi zat aktif dan (atau) metabolitnya ke dalam susu hanya disajikan tanpa adanya data pada manusia.

Contoh kata-kata yang diberikan dalam bagian ini terdapat dalam Lampiran No. 16 Persyaratan ini.

4.6.5. Kesuburan

Bagian 4.6 dari SmPC harus mencakup informasi dasar tentang kemungkinan efek samping produk obat pada kesuburan pria dan wanita:

• data klinis (jika tersedia);
• kesimpulan yang relevan dari studi toksikologi praklinis (jika tersedia). Rincian lebih lanjut harus dimasukkan dalam bagian 5.3 dari SmPC;
• rekomendasi tentang penggunaan obat saat merencanakan kehamilan dan efek potensial terapi pada kesuburan.

Jika berlaku, bagian 4.3 dari SmPC dapat menyertakan tautan ke bagian lain dari SmPC.

Jika data fertilitas tidak tersedia, hal ini harus dinyatakan dengan jelas.

4.7. Pengaruh pada kemampuan mengemudi kendaraan dan bekerja dengan mekanisme

Berdasarkan profil farmakodinamik dan farmakokinetik, mengidentifikasi reaksi merugikan dan (atau) melakukan studi khusus pada populasi yang sesuai yang bertujuan untuk menetapkan efek obat pada kemampuan mengemudi kendaraan, keselamatan jalan dan bekerja dengan mekanisme, harus ditunjukkan bahwa obat:

• tidak memiliki atau dampak yang dapat diabaikan;
• memiliki sedikit efek;
• memiliki efek sedang;
• memiliki efek yang menonjol.

Yang lain perlu dipertimbangkan aspek penting efek obat pada kemampuan mengemudi kendaraan dan bekerja dengan mekanisme, jika ada informasi tentang itu, misalnya, durasi efek mengganggu dan perkembangan toleransi atau reaksi merugikan dengan penggunaan obat yang berkepanjangan.

Dalam kasus di mana obat memiliki efek sedang atau nyata, instruksi khusus dan / atau tindakan pencegahan untuk penggunaan harus disediakan (dan juga di bagian 4.4 SmPC jika obat memiliki efek nyata).

4.8. Reaksi yang merugikan

Bagian ini mencakup semua reaksi merugikan yang diidentifikasi dalam uji klinis, studi keamanan pascapemasaran dan laporan spontan yang kemungkinan adanya hubungan kausal antara produk obat dan efek samping setelah evaluasi yang cermat, dan didukung, misalnya, dengan perbandingannya frekuensi kejadian dalam uji klinis atau hasil studi epidemiologi dan (atau) penilaian penyebab perkembangan berdasarkan laporan kasus individual. Efek samping yang tidak memiliki setidaknya hubungan sebab akibat yang dicurigai tidak boleh dicantumkan dalam SmPC.

Isi dari bagian ini harus dibenarkan dalam tinjauan klinis dari berkas pendaftaran, berdasarkan penilaian data yang paling meyakinkan dalam kaitannya dengan efek samping yang teridentifikasi dan fakta yang signifikan untuk menilai kausalitas, keparahan dan frekuensi. Bagian ini harus ditinjau secara teratur dan diperbarui seperlunya untuk menginformasikan profesional perawatan kesehatan dengan benar tentang profil keamanan obat. Selain itu, seluruh bagian dapat ditinjau pada konfirmasi pendaftaran (pendaftaran ulang), ketika profil keamanan sebagian besar produk mungkin telah dipahami dengan baik, dan kemudian pada setiap penyerahan laporan keselamatan berkala (PSAR).

Informasi harus diringkas menggunakan istilah teknis dan tidak boleh mengandung informasi seperti indikasi tidak adanya reaksi merugikan tertentu, data frekuensi komparatif, kecuali seperti yang ditunjukkan di bawah ini, serta indikasi tolerabilitas yang baik secara keseluruhan dari produk obat, seperti “ ditoleransi dengan baik", "reaksi yang merugikan umumnya jarang terjadi", dll. Indikasi kurangnya bukti kausalitas tidak diperbolehkan.

Untuk menyajikan informasi yang jelas dan dapat dipahami, bagian 4.8 dari SmPC harus disusun sebagai berikut:

• ringkasan profil keamanan;
• ringkasan dalam bentuk tabel reaksi merugikan;
• deskripsi reaksi merugikan individu;
• anak-anak;
• populasi khusus lainnya.

4.8.1. Ringkasan Profil Keamanan

Ringkasan profil keamanan harus berisi rincian reaksi merugikan yang paling serius dan/atau sering terjadi.

Jika informasi yang ditentukan tersedia, waktu terjadinya reaksi yang merugikan diberikan. Misalnya, untuk mencegah penghentian awal terapi, mungkin perlu untuk menggambarkan reaksi merugikan non-serius yang sering terjadi pada awal terapi tetapi dapat sembuh saat pengobatan dilanjutkan, atau deskripsi reaksi merugikan yang merupakan karakteristik dari penggunaan jangka panjang. Frekuensi reaksi merugikan yang dilaporkan harus dilaporkan setepat mungkin. Ringkasan profil keamanan harus terkait dengan risiko penting yang diidentifikasi yang dijelaskan dalam spesifikasi keamanan rencana manajemen risiko. Informasi tidak boleh bertentangan dengan ringkasan dalam bentuk tabel reaksi merugikan. Jika bagian 4.4 dari SmPC berisi langkah-langkah mitigasi risiko yang signifikan, referensi harus dibuat untuk bagian tersebut.

Berikut ini adalah contoh indikasi yang mungkin:

“Pada awal pengobatan, nyeri epigastrium, mual, diare, sakit kepala atau pusing; reaksi ini biasanya sembuh dalam beberapa hari, bahkan dengan terapi lanjutan. Efek samping yang paling sering dilaporkan selama pengobatan adalah pusing dan sakit kepala, yang masing-masing terjadi pada sekitar 6% pasien. Jarang, gagal hati akut dan agranulositosis dapat terjadi (kurang dari 1 dari 1000 pasien).

4.8.2. Ringkasan dalam bentuk tabel reaksi merugikan

Reaksi merugikan dengan kategori frekuensi yang sesuai harus dimasukkan dalam satu tabel (atau daftar terstruktur). Dalam beberapa kasus, sehubungan dengan reaksi yang sering dan sangat sering dan, jika perlu, penyajian informasi yang lebih jelas dalam tabel, diperbolehkan untuk memberikan nilai frekuensi tertentu.

Ketika ada perbedaan nyata dalam profil reaksi yang merugikan tergantung pada penggunaan obat, misalnya, dalam kasus penggunaan obat untuk indikasi yang berbeda (misalnya, dalam onkologi dan untuk indikasi non-onkologis) atau dengan rejimen dosis yang berbeda, dalam kasus luar biasa, tabel terpisah dapat diterima.

Tabel harus didahului dengan informasi tentang sumber database (misalnya, dari uji klinis, studi keamanan pascapemasaran, atau laporan spontan).

Tabel harus dikompilasi sesuai dengan klasifikasi sistem-organ yang disajikan dalam Lampiran No. 4 Persyaratan ini. Urutan penyajian kelas sistem-organ harus sesuai dengan urutan yang diberikan dalam Lampiran No. 4 Persyaratan ini. Biasanya sesuai dengan tingkat istilah yang disukai, tetapi dalam beberapa kasus disarankan untuk menunjukkan istilah tingkat yang lebih rendah atau, dalam kasus luar biasa, istilah kelompok seperti istilah tingkat yang lebih tinggi. Sebagai aturan umum, semua reaksi merugikan harus diberikan pada kelas organ sistem yang paling sesuai dengan organ target. Misalnya, istilah yang lebih disukai "gangguan tes fungsi hati" harus diberikan ke kelas organ sistem "gangguan hati dan saluran empedu" daripada kelas organ sistem "temuan laboratorium dan instrumental".

Reaksi merugikan dalam setiap kelas organ sistem harus diatur dalam urutan keparahannya, yang menunjukkan frekuensi kemunculannya (dalam satu gradasi frekuensi). Nama yang digunakan untuk setiap kategori frekuensi harus sesuai dengan istilah standar menurut aturan berikut: sangat sering (≥1/10), sering (≥1/100, tetapi 4.8.3. Deskripsi reaksi merugikan individu

Subbagian ini harus mencakup informasi yang mencirikan reaksi merugikan tertentu yang mungkin berguna dalam mencegah, mengevaluasi atau menghentikan reaksi merugikan yang telah terjadi dalam praktik klinis.

Informasi ditunjukkan yang mencirikan individu yang serius dan (atau) reaksi merugikan yang sering terjadi atau reaksi yang terkait dengan laporan perjalanan khusus mereka. Informasi harus diberikan pada frekuensi (jika perlu dengan deskripsi reversibilitas), waktu onset, keparahan, durasi, mekanisme perkembangan (jika relevan secara klinis), ketergantungan dosis, durasi paparan obat, dan faktor risiko. Tindakan untuk mencegah atau mengambil tindakan jika terjadi reaksi merugikan tertentu harus dijelaskan di bagian 4.4 SmPC dengan mengacu pada bagian itu.

Informasi tentang terjadinya reaksi "penghentian" dapat disajikan dalam sub-bagian ini, bersama dengan referensi ke bagian 4.2 dari SmPC (jika pengurangan dosis bertahap atau rekomendasi untuk penghentian obat diperlukan).

Setiap perbedaan dalam profil reaksi merugikan antara bentuk sediaan yang berbeda harus dijelaskan.

Anda juga harus menyertakan informasi tentang persiapan gabungan mengkarakterisasi reaksi merugikan yang disebabkan oleh satu atau lain kombinasi farmasi dari zat aktif (jika ada).

Semua reaksi merugikan yang terkait langsung dengan interaksi harus dilaporkan dalam subbagian ini dengan mengacu pada bagian 4.5 dari SmPC.

Penting juga untuk memberikan informasi tentang reaksi merugikan dengan frekuensi kejadian yang sangat rendah atau dengan manifestasi gejala yang tertunda, yang mungkin tidak ada informasi tentang hubungannya dengan obat, tetapi yang merupakan karakteristik obat dari terapi yang sama, kelas kimia atau farmakologi.

Anda harus menentukan bahwa ini adalah karakteristik kelas. Hal ini diperlukan untuk menggambarkan semua reaksi yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh eksipien dan kotoran industri.

4.8.4. Anak-anak

Subbagian tentang anak-anak harus selalu disertakan (kecuali jika tidak signifikan).

Cakupan dan karakteristik usia dari database keselamatan pediatrik harus dijelaskan (misalnya data dari uji klinis atau data farmakovigilans). Hal ini diperlukan untuk menunjukkan ketidakpastian data yang tersedia karena keterbatasan mereka.

Jika profil keamanan yang diidentifikasi pada anak-anak dan orang dewasa adalah sama, diperbolehkan untuk memberikan teks: "Frekuensi, jenis dan tingkat keparahan reaksi merugikan pada anak-anak dan orang dewasa [sama, diharapkan sama]". Demikian pula, perlu diperhatikan apakah ada perbedaan profil keamanan pada kelompok usia anak yang berbeda.

Semua perbedaan klinis yang signifikan (yaitu, dalam sifat, frekuensi, keparahan dan reversibilitas reaksi merugikan) dalam profil keamanan pada orang dewasa dan anak-anak, serta antara kelompok usia anak yang berbeda, harus dijelaskan dan disajikan untuk setiap kelompok usia. Dimana pemantauan khusus diperlukan, referensi harus dibuat ke bagian 4.4 dari SmPC. Untuk perbedaan yang signifikan secara klinis, ringkasan terpisah dalam bentuk tabel reaksi merugikan menurut frekuensi menurut kelompok usia, jika sesuai, dapat diberikan. Jika beberapa reaksi merugikan pada anak-anak sering terjadi (≥1/100, tetapi 4.8.5. Populasi Khusus lainnya

Bagian ini dapat mencakup informasi tentang perbedaan klinis yang signifikan (misalnya, sifat, frekuensi, keparahan, dan ireversibilitas reaksi merugikan, dan kebutuhan untuk pemantauan) yang ditemukan pada populasi khusus lainnya (misalnya, orang tua, pasien dengan insufisiensi ginjal, pasien dengan penyakit hati). kegagalan, pasien dengan penyakit lain atau dengan genotipe tertentu). Jika perlu, referensi ke bagian lain dari SmPC, seperti 4.3, 4.4 atau 4.5, dapat disertakan. 51

Penyebab reaksi yang merugikan juga dapat ditentukan secara genetik metabolisme obat. Pada subjek dan pasien dengan defisiensi enzim tertentu, frekuensi dan tingkat keparahan reaksi merugikan mungkin berbeda. Ini harus ditunjukkan dan, jika relevan, dikorelasikan dengan data dari uji klinis.

4.8.6. Rekomendasi tambahan untuk menilai frekuensi reaksi merugikan

Memperkirakan kejadian efek samping tergantung pada sumber data (misalnya, studi klinis, studi keamanan pasca-pemasaran, atau pelaporan spontan), kualitas pengumpulan data, dan penilaian kausalitas. Jika pilihan kategori frekuensi didasarkan pada sumber yang berbeda, kategori yang mencerminkan frekuensi kejadian tertinggi harus dipilih, kecuali jika metode yang lebih spesifik digunakan, dan oleh karena itu perkiraan yang dihasilkan memiliki validitas yang jelas lebih tinggi, misalnya, analisis gabungan dari studi yang memenuhi syarat.

Sumber data harus populasi yang terpapar produk obat pada dosis dan durasi pengobatan yang direkomendasikan oleh SmPC.

Reaksi yang dilaporkan dengan istilah yang berbeda tetapi mewakili fenomena yang sama (misalnya, lesu, mengantuk, mengantuk) umumnya harus digabungkan menjadi satu reaksi yang tidak diinginkan untuk menghindari efek "mengaburkan" arti sebenarnya dari fenomena tersebut. Demikian pula, reaksi yang merupakan kompleks sindrom harus, sebagai suatu peraturan, dikelompokkan di bawah judul yang sesuai untuk menghindari "pengkaburan" maknanya karena keragaman gejala penyusunnya.

4.8.7. Reaksi merugikan yang diidentifikasi dalam studi klinis

Untuk meningkatkan akurasi dalam menetapkan kejadian reaksi yang merugikan, perlu untuk menggabungkan data keamanan dari beberapa penelitian tanpa menimbulkan kesalahan sistematis (misalnya, perbedaan yang signifikan antara karakteristik populasi atau paparan).

Frekuensi reaksi merugikan harus ditentukan dengan menggabungkan data dari studi terkontrol plasebo (jika tersedia), dan database harus cukup besar untuk informatif. Dengan tidak adanya data ini atau konten informasinya yang tidak mencukupi, database studi yang dikontrol secara aktif, atau non-komparatif atau tambahan (tambahan) dapat digunakan untuk memperkirakan frekuensi.

Frekuensi harus mencerminkan kejadian keseluruhan (dan bukan perbedaan atau risiko relatif relatif terhadap plasebo atau kontrol lainnya).

Jika reaksi merugikan yang sering, sangat umum, atau serius (misalnya, bunuh diri) juga terjadi pada kelompok plasebo pada frekuensi yang signifikan, kedua frekuensi dapat dilaporkan untuk mencirikan risiko dengan lebih baik (misalnya, di bagian reaksi merugikan individu).

4.8.8. Reaksi merugikan yang diidentifikasi selama studi keamanan

Pilihan kategori frekuensi yang akan ditetapkan untuk setiap reaksi merugikan didasarkan pada perkiraan titik dari frekuensi keseluruhan kejadian yang dihitung dari hasil penelitian yang dirancang sehingga efek samping individu yang terjadi pada pasien selama periode pengamatan tertentu dapat diidentifikasi dan dikaitkan untuk penggunaan produk obat obat. Dalam situasi ini, dapat diterima untuk menghitung estimasi titik dari keseluruhan frekuensi kejadian menggunakan metode statistik standar. Jika informasi sumber dinyatakan sebagai kepadatan frekuensi kejadian (penyebut dinyatakan dalam satuan waktu-orang, misalnya, pasien-tahun, pasien-hari), konversi yang sesuai ke rasio (proporsi) frekuensi harus dilakukan untuk memilih kategori kejadian kejadian. Biasanya, rasio kejadian dari periode paparan obat yang paling mewakili (misalnya, 1 minggu, 3 bulan, 1 tahun) harus digunakan untuk menentukan kategori kejadian. Namun, ini tidak mungkin jika bahaya obat meningkat seiring waktu. Dalam hal ini, reaksi merugikan dan sifat frekuensi kejadiannya, jika signifikan secara klinis, harus dijelaskan dengan tepat di bagian yang menjelaskan reaksi merugikan individu.

Kategori frekuensi yang ditetapkan untuk setiap reaksi merugikan harus didasarkan pada perbedaan dari kontrol. Jika data berasal dari penelitian pada kelompok yang tidak terpapar obat dan perbedaan insiden yang disebabkan oleh penggunaan produk obat kurang dari insidensi awal atau latar belakang dan reaksi yang merugikan signifikan, frekuensi latar belakang dapat dilaporkan (misalnya, di bagian yang menjelaskan reaksi merugikan individu).

4.8.9. Reaksi yang merugikan berdasarkan laporan spontan

Jumlah pesan spontan tidak boleh dilaporkan karena data ini dapat cepat usang. Frekuensi kejadian berdasarkan jumlah laporan yang diambil dari sistem pelaporan spontan tidak boleh digunakan untuk menentukan kategori frekuensi. Jika reaksi merugikan yang tak terduga diidentifikasi melalui pelaporan spontan, setiap studi yang dirancang dengan baik di mana reaksi mungkin telah diidentifikasi harus ditinjau untuk menentukan kategori frekuensi. Jika reaksi merugikan tidak pernah terjadi dalam uji klinis, maka batas atas interval 95% tidak melebihi 3/X, di mana X adalah ukuran sampel total dalam semua uji klinis yang relevan (misalnya, dengan periode tindak lanjut yang cukup lama untuk mendeteksi reaksi merugikan ini). Misalnya, jika reaksi merugikan spesifik tidak terdeteksi pada 3600 subjek yang terpapar produk obat dalam studi klinis, maka batas atas interval kepercayaan 95% untuk estimasi titik adalah 1/1200, yang sesuai dengan kategori "jarang". " - dengan asumsi nilai terburuk dari estimasi estimasi titik. Alasan untuk memilih kategori frekuensi untuk reaksi semacam itu dapat diberikan di bagian yang menjelaskan reaksi merugikan individu.

4.9. Overdosis

Bagian ini harus menjelaskan gejala dan tanda akut, dan konsekuensi potensial dari penggunaan dosis obat yang berbeda, berdasarkan informasi yang tersedia (termasuk pemberian yang tidak disengaja, kesalahan, dan upaya bunuh diri oleh pasien).

Penatalaksanaan gejala overdosis pada manusia, seperti pemantauan atau penggunaan agonis tertentu (antagonis), penangkal, dan metode yang meningkatkan eliminasi obat (misalnya, dialisis), harus dijelaskan dengan cara yang bermakna. Namun, rekomendasi dosis untuk produk obat lain (misalnya penawar racun) tidak boleh diberikan karena mungkin ada konflik dengan SmPC untuk produk obat ini. Tindakan pencegahan berdasarkan faktor genetik harus dijelaskan, jika berlaku.

4.9.1. Lebih lanjut tentang kelompok pasien khusus

Informasi disediakan untuk kelompok pasien khusus (misalnya, orang tua, pasien dengan insufisiensi ginjal, pasien dengan insufisiensi hati, penyakit penyerta lainnya, dll.).

4.9.2. Anak-anak

Jika ada instruksi khusus untuk anak-anak, mereka harus disediakan di subbagian ini. Penting untuk secara terpisah menunjukkan obat-obatan tersebut (dosis), yang asupannya oleh anak-anak hanya dalam satu unit dosis bisa berakibat fatal.

5. Sifat farmakologis

Bagian 5.1-5.3 dari SmPC harus mencakup informasi yang relevan dengan pemberi resep dan profesional kesehatan lainnya, dengan mempertimbangkan indikasi yang disetujui untuk digunakan dan potensi reaksi merugikan. Informasi harus singkat dan tepat.

Ketika informasi baru tersedia, terutama untuk anak-anak, bagian ini harus diperbarui secara berkala.

5.1. Sifat farmakodinamik

Anda harus menentukan:

• Kode ATC dan kelompok farmakoterapi menggunakan subkelompok terapeutik (WHO ATC level 2) bersama-sama dengan level 3 (subkelompok farmakologis) atau 4 (subkelompok kimia). Jika kode ATX belum ditetapkan, kata “belum ditetapkan” ditunjukkan. Jika produk obat terdaftar sebagai produk obat biosimilar (biosimilar), kata-kata berikut harus dicantumkan: “[Tentukan (nama dagang)] adalah biosimilar (biosimilar)”;
• mekanisme aksi (jika diketahui);
• efek farmakodinamik;
• efikasi dan keamanan klinis.

Disarankan untuk menyajikan informasi terbatas yang relevan dengan pemberi resep (misalnya, hasil utama (signifikan secara statistik dan signifikan secara klinis) untuk titik akhir yang dipilih sebelumnya atau hasil klinis dalam studi penting), yang menunjukkan karakteristik utama dari populasi pasien. Data dari uji klinis tersebut harus ringkas, jelas, relevan dan seimbang dan harus meringkas hasil studi utama yang mendukung indikasi untuk digunakan. Ukuran efek harus dijelaskan menggunakan nilai absolut (risiko relatif atau rasio peluang tanpa nilai absolut tidak boleh ditampilkan).

Pengecualian, ketika melaporkan data yang relevan secara klinis dari analisis subkelompok atau analisis retrospektif, ini dilaporkan secara seimbang untuk mencerminkan validitas terbatas dari pengamatan sekunder positif dan negatif.

Penyampaian informasi farmakogenetik signifikan yang diperoleh dari hasil uji klinis diperbolehkan. Mereka harus menyertakan bukti perbedaan manfaat atau risiko berdasarkan genotipe atau fenotipe tertentu.

5.1.1. Anak-anak

Penting untuk menyajikan hasil semua studi farmakodinamik (signifikan secara klinis) dan studi kemanjuran yang dilakukan pada anak-anak.

Informasi akan diperbarui ketika informasi baru tersedia. Hasil harus disajikan berdasarkan usia atau subkelompok yang signifikan.

Jika data tersedia dan tidak ada indikasi yang disetujui untuk digunakan pada anak-anak, mereka harus selalu disajikan dengan mengacu pada bagian 4.2 dari SmPC dan, jika diperlukan, bagian 4.3 dari SmPC.

Saat menyajikan hasil studi, perhatian khusus harus diberikan pada pencantuman data keamanan yang relevan. Hasil studi eksplorasi harus berisi titik akhir utama dengan karakteristik utama dari populasi yang dipelajari dan dosis yang dipelajari.

Dimana informasi dan hasil dari studi konfirmasi tersedia, mereka umumnya harus mengesampingkan dan menggantikan informasi dan hasil dari studi eksplorasi.

Tujuan, durasi, dosis yang dipelajari (serta formulasi yang digunakan, jika berbeda dari yang beredar), karakteristik utama dari populasi pasien yang diteliti (termasuk usia dan jumlah pasien), dan karakteristik utama dari titik akhir yang dipilih sebelumnya, terlepas dari positif atau negatif mereka, harus disajikan orientasi. Jika data tampak meragukan, ini ditunjukkan sebagai tambahan.

Tujuan, hasil utama dan kesimpulan dari setiap studi keamanan klinis juga harus disajikan.

Jika otoritas yang berwenang dari Negara Anggota telah mengecualikan produk obat dari kebutuhan uji klinis pada populasi pediatrik atau menundanya, kata-kata berikut harus ditunjukkan:

mengenai pengecualian dari kebutuhan uji klinis di semua subkelompok: “[Nama pejabat yang berwenang dari Negara Anggota] dibebaskan dari kewajiban untuk menyajikan hasil studi [nama produk obat] di semua subkelompok anak-anak di [a kondisi yang konsisten dengan keputusan rencana studi pada anak-anak untuk indikasi yang disetujui untuk aplikasi]. Lihat bagian 4.2 dari SmPC untuk digunakan pada anak-anak”;

sehubungan dengan kewajiban yang ditangguhkan yang mencakup setidaknya 1 subkelompok: “Pihak berwenang dari Negara Anggota telah menunda kewajiban untuk menyajikan hasil studi [nama produk obat] dalam satu atau lebih subkelompok anak-anak dengan [kondisi yang konsisten dengan keputusan rencana studi pada anak-anak sesuai dengan indikasi yang disetujui untuk digunakan]. Lihat bagian 4.2 untuk digunakan pada anak-anak”;

untuk produk obat yang didaftarkan dengan prosedur “pendaftaran dengan syarat”, pernyataan berikut harus dicantumkan: “Produk obat ini terdaftar dengan prosedur “pendaftaran dengan syarat” dan data tambahan diharapkan akan dikirimkan untuk itu. [Nama otoritas yang berwenang dari negara referensi] akan melakukan tinjauan tahunan atas informasi produk baru, dan SmPC ini akan diperbarui seperlunya.” atau "Obat ini terdaftar dalam 'keadaan luar biasa' karena [ penyakit langka, pertimbangan ilmiah, pertimbangan etis] tidak mungkin memperoleh semua informasi yang diperlukan tentang produk obat ini. [Nama Otoritas yang Ditunjuk dari Negara Anggota] akan meninjau informasi baru yang mungkin muncul setiap tahun, dan SmPC ini akan diperbarui seperlunya.”

5.2. Sifat farmakokinetik

Jelaskan sifat farmakokinetik zat aktif yang signifikan untuk dosis yang direkomendasikan dari dosis terdaftar dan bentuk sediaan. Jika data tersebut tidak tersedia, sebagai alternatif, hasil yang diperoleh dengan rute pemberian lain, bentuk sediaan, atau dosis dapat disajikan.

Penting untuk menyajikan nilai rata-rata parameter farmakokinetik utama dan variabilitasnya, misalnya, bioavailabilitas, pembersihan, dan waktu paruh.

Aspek farmakokinetik yang dapat dijelaskan dalam bagian ini, jika relevan, meliputi:

• pengenalan umum, informasi tentang apakah obat tersebut merupakan prodrug atau memiliki metabolit aktif, kiralitas, kelarutan, informasi tentang populasi di mana data farmakokinetik utama diperoleh, dll.;
• sifat umum zat aktif setelah penggunaan produk obat dengan komposisi yang diklaim untuk pendaftaran;
• penyerapan: kelengkapan penyerapan, ketersediaan hayati absolut dan (atau) relatif, efek "lintasan pertama", waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum (Tmax), efek makanan, dan juga dalam kaitannya dengan obat untuk penggunaan topikal - sistemik bioavailabilitas, keterlibatan protein transpor. Dimana data tersedia, situs penyerapan di saluran pencernaan(karena ini mungkin menjadi perhatian ketika diberikan melalui selang makanan enteral);
• distribusi: asosiasi dengan protein plasma, volume distribusi yang jelas per kilogram berat badan (misalnya L/kg), konsentrasi jaringan dan/atau plasma, bukti distribusi multi-bilik, keterlibatan protein transpor, penetrasi melalui sawar darah-otak, penetrasi melalui plasenta dan ke dalam susu;
• biotransformasi: derajat metabolisme, metabolit, aktivitas metabolit dan kontribusinya terhadap efikasi dan toksisitas, enzim yang terlibat dalam metabolisme, organ tempat metabolisme terjadi, hasil studi interaksi in vitro yang menunjukkan kemampuan senyawa untuk menginduksi (menghambat) enzim metabolik ;
• eliminasi: waktu paruh, pembersihan total, variabilitas antar dan (atau) intra-individu dalam pembersihan total, rute ekskresi zat dan metabolit yang tidak berubah, termasuk kontribusi relatif dari eliminasi hati dan ginjal, keterlibatan protein transpor;
• linearitas (nonlinier) dari farmakokinetik zat aktif dalam kaitannya dengan dosis dan (atau) waktu. Jika farmakokinetik non-linier sehubungan dengan dosis dan/atau waktu, alasan non-linier harus dicerminkan. Di bagian yang sama, informasi penting tambahan berikut harus disediakan.
• karakteristik kelompok individu subjek atau pasien: variabilitas tergantung pada faktor-faktor seperti usia, berat badan, jenis kelamin, merokok, polimorfisme gen yang mengkode enzim metabolik, dan kondisi patologis yang menyertai seperti gagal ginjal, gagal hati (termasuk tingkat kerusakan). Jika efek pada farmakokinetik dianggap signifikan secara klinis, itu harus diukur dengan mengacu pada bagian 4.2 dari SmPC (jika berlaku);
• ketergantungan farmakokinetik-farmakodinamik; hubungan antara dosis (konsentrasi, parameter farmakokinetik) dan efek (titik akhir yang sebenarnya, titik akhir pengganti yang divalidasi, atau reaksi yang merugikan);
• deskripsi populasi yang diteliti.

5.2.1. Anak-anak

Penting untuk menggeneralisasi hasil studi farmakokinetik pada kelompok usia anak yang berbeda. Dosis yang menyebabkan paparan obat serupa dengan orang dewasa dapat dicerminkan jika relevan. Hal ini diperlukan untuk menunjukkan bentuk sediaan yang digunakan dalam studi farmakokinetik pada anak-anak. Hal ini diperlukan untuk menunjukkan ketidakpastian data yang tersedia jika pengalaman tidak mencukupi.

5.3. Data keamanan praklinis

Hal ini diperlukan untuk menyajikan semua hasil uji praklinis yang mungkin relevan dengan dokter yang meresepkan dalam menetapkan profil keamanan produk obat, bila digunakan sesuai dengan indikasi yang disetujui untuk digunakan, yang belum termasuk dalam bagian lain yang relevan dari SmPC .

Jika hasil studi praklinis tidak memberikan informasi tambahan kepada pemberi resep, maka hasil tersebut (baik positif maupun negatif) tidak perlu diduplikasi.

Perlu diuraikan secara singkat hasil uji praklinis dengan indikasi karakteristik kuantitatif sesuai dengan contoh berikut:

• dalam data praklinis yang diperoleh dari hasil studi standar keamanan farmakologis, toksisitas dengan pemberian berulang, genotoksisitas, potensi karsinogenik dan toksisitas reproduksi dan perkembangan, tidak ada bahaya khusus pada manusia yang telah diidentifikasi;
• dalam studi praklinis, efek diamati hanya ketika terpapar obat pada dosis yang secara signifikan lebih tinggi dari maksimum, yang secara klinis tidak signifikan;
• ada reaksi merugikan yang tidak ditemukan dalam studi klinis, tetapi diidentifikasi pada hewan ketika terkena obat pada dosis yang sama dengan yang digunakan dalam studi klinis, yang mungkin signifikan secara klinis.

Studi praklinis yang relevan untuk anak-anak, termasuk studi pada hewan muda dan studi peri- atau postnatal, dengan analisis signifikansi klinisnya, harus disajikan, jika sesuai, di bawah subpos terpisah.

5.3.1. Penilaian risiko lingkungan (ERA)

Kesimpulan dari penilaian risiko lingkungan dari produk obat, jika relevan, harus disajikan dengan mengacu pada bagian 6.6 SmPC.

6. Sifat farmasi

6.1. Daftar eksipien

Daftar semua eksipien (komposisi kualitatif) disediakan, bahkan jika mereka terkandung dalam produk obat dalam jumlah kecil, misalnya, tinta. Informasi lebih rinci tentang eksipien yang akan ditentukan diberikan dalam Lampiran No. 1 Persyaratan ini. Semua bahan tambalan transdermal (termasuk lapisan perekat, lapisan pelepas, dan lapisan luar) harus dicantumkan.

Seharusnya tidak termasuk bahan aktif, sisa kotoran dari zat yang digunakan dalam pembuatan produk jadi (misalnya, pelarut, gas ruang kepala dan antibiotik yang digunakan dalam pembuatan vaksin), pelumas jarum suntik yang telah diisi sebelumnya, dan komponen cangkang kapsul bubuk untuk inhalasi tidak dimaksudkan untuk konsumsi.

Namun, sisa pengotor tertentu (misalnya pengotor antibiotik atau agen antimikroba lain yang digunakan dalam proses pembuatan) yang diketahui bersifat alergen dan mampu menyebabkan reaksi merugikan harus dilaporkan masing-masing di bagian 4.3 atau 4.4 dari SmPC.

Untuk eksipien, INN yang direkomendasikan harus ditunjukkan, jika tidak ada - nama yang ditunjukkan dalam Farmakope Persatuan, jika tidak ada - nama yang ditunjukkan dalam farmakope Negara Anggota, jika tidak ada - nama sesuai dengan Farmakope Eropa , jika tidak ada - nama pengelompokan yang diterima secara umum. Nama eksklusif tidak diperbolehkan. Komponen campuran eksipien harus dicantumkan secara terpisah. Jika komposisi yang tepat dari rasa atau aroma tidak diketahui oleh pemohon, atau jika agak kompleks, dapat dinyatakan secara umum (misalnya "rasa jeruk", "rasa jeruk"). Namun, semua komponen yang diketahui memiliki tindakan atau efek harus dimasukkan.

Bahan yang dapat ditambahkan untuk mengoreksi pH harus diikuti dengan "(untuk koreksi pH)" dalam tanda kurung.

Nama dagang atau nama deskriptif umum (misalnya "tinta") tidak boleh digunakan sebagai pengganti nama umum untuk bahan atau campuran bahan, tetapi dapat digunakan bersama dengan nama bahan jika diketahui secara pasti bahan yang dijelaskan oleh nama mereka.

Eksipien yang dimodifikasi secara kimia harus dijelaskan sedemikian rupa untuk menghindari kebingungan dengan eksipien yang tidak dimodifikasi, seperti "pati pragelatinisasi".

Jika produk obat mengandung label tersembunyi untuk tujuan pengendalian lalu lintas, pelacakan dan otentikasi, daftar eksipien harus mencantumkan indikasi umum "faktor otentikasi", dan bukan nama eksipien, kecuali diketahui tindakan atau efeknya. .

Setiap eksipien direkomendasikan untuk dicantumkan pada baris terpisah. Dianjurkan untuk membuat daftar eksipien sesuai dengan: berbagai bagian obat, misalnya, "kulit inti" dari tablet, "kulit isi" dari kapsul, dll. bagian dalam) kemasan atau di kamera.

Singkatan untuk eksipien tidak boleh dicantumkan. Namun, untuk alasan ruang, singkatan untuk eksipien dapat muncul pada label, asalkan disebutkan dalam Bagian 6.1 dari SmPC.

6.2. Ketidakcocokan

Penting untuk memberikan informasi tentang ketidakcocokan fisik atau kimia produk obat dengan produk obat lain yang memungkinkan pencampuran atau pemberian simultan. Hal ini sangat penting untuk produk obat yang akan dilarutkan dan/atau diencerkan sebelum pemberian parenteral. Konsekuensi signifikan dari interaksi harus dicantumkan (misalnya, penyerapan obat atau komponen obat dalam jarum suntik, paket utama obat parenteral volume besar, tabung, filter built-in, kit injeksi, dll.).

Pernyataan tentang kompatibilitas produk dengan produk atau perangkat obat lain tidak boleh diberikan di bagian ini, mereka termasuk dalam bagian 6.6 SmPC. Panduan tentang ketidakcocokan farmakologi dan kimia (fisik) dengan makanan harus diberikan dalam Bagian 4.5 dari SmPC. Jika tidak berlaku, kata-kata: "Tidak berlaku" harus ditunjukkan.

Untuk bentuk sediaan tertentu, misalnya parenteral, salah satu pernyataan berikut harus ditunjukkan:

"Karena kurangnya studi kompatibilitas, produk obat ini tidak boleh dicampur dengan produk obat lain."

"Produk obat ini tidak boleh dicampur dengan produk obat lain kecuali yang disebutkan dalam SmPC."

6.3. Umur simpan (shelf life)

Tanggal kedaluwarsa (umur simpan) harus ditunjukkan untuk produk obat dalam kemasan sekunder (konsumen), dan juga, jika signifikan, setelah pengenceran, rekonstitusi, atau setelah pembukaan pertama.

Tanggal kedaluwarsa (umur simpan) harus dinyatakan dengan jelas menggunakan satuan waktu yang sesuai.

Petunjuk yang disertakan mengenai masa simpan (shelf life) preparat steril siap pakai diberikan dalam Lampiran No. 6 Persyaratan ini. Jika, selama studi pengembangan, kebutuhan untuk menunjukkan tanggal kedaluwarsa (umur simpan) produk obat siap pakai lainnya diidentifikasi, tanggal kedaluwarsa juga ditunjukkan untuk mereka.

Selain itu, jika persiapan konsentrasi yang berbeda diperlukan, misalnya, untuk digunakan pada anak-anak, perlu untuk menunjukkan stabilitas fisiko-kimiawi di seluruh rentang konsentrasi, misalnya: "Stabilitas dikonfirmasi untuk konsentrasi dalam kisaran x - y mg / ml selama t jam (hari) pada 25 °C dan 2–8 °C”.

Jika obat diindikasikan untuk anak-anak, tetapi tidak ada bentuk sediaan dan / atau dosis yang sesuai untuk anak-anak, tetapi mungkin untuk menyiapkan obat ex tempore dari obat yang tersedia, data fisiko-kimia yang relevan tentang penyimpanan dan stabilitas harus diberikan. di bagian ini dengan mengacu pada bagian 6.4 dan 6.6 SmPC. Jika kondisi penyimpanan sementara khusus diperlukan untuk profesional medis atau pasien, misalnya, untuk penggunaan rawat jalan (misalnya, umur simpan adalah 24 bulan pada 2-8 ° C, di mana 3 bulan dapat disimpan pada suhu di bawah 25 ° C), perlu untuk memberikan rekomendasi tambahan yang relevan. Informasi tersebut harus selalu didasarkan pada data stabilitas. Kisaran suhu yang direkomendasikan dan waktu penyimpanan sementara maksimum harus ditentukan. Rekomendasi tersebut juga dapat mencakup informasi tentang tindakan yang harus diambil setelah produk obat disimpan dalam kondisi penyimpanan sementara (misalnya, pemusnahan segera).

Panduan seperti "Data ini bukan rekomendasi penyimpanan" tidak boleh diberikan.

Jika tanggal kedaluwarsa (umur simpan) tidak berbeda untuk paket utama yang berbeda, paket ini tidak boleh disebutkan. Kondisi penyimpanan tidak boleh diberikan, dengan pengecualian kondisi penyimpanan setelah dibuka sesuai dengan Lampiran No. 7 Persyaratan ini. Instruksi seperti "Jangan gunakan setelah tanggal kedaluwarsa" tidak boleh diberikan.

Jika perangkat disertakan dengan produk obat, tanggal kedaluwarsa (umur simpan) perangkat siap pakai (jika ada) harus ditunjukkan.

6.4. Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan

Saat menentukan tindakan pencegahan penyimpanan, satu atau lebih frasa standar yang diberikan dalam Lampiran No. 6 Persyaratan ini harus digunakan, yang harus dilengkapi dengan penjelasan mengenai kepekaan obat terhadap cahaya dan (atau) kelembaban.

Untuk penyimpanan produk steril yang dibuka, dilarutkan atau dilarutkan, harus mengacu pada Bagian 6.3 SmPC.

Jika tindakan pencegahan penyimpanan khusus diperlukan, tindakan tersebut harus dikorelasikan antara SmPC, pelabelan, dan PL.

SmPC tidak boleh mencantumkan peringatan untuk menjauhkan produk obat dari jangkauan anak-anak sehingga mereka tidak dapat melihatnya.

6.5. Sifat dan isi kemasan utama

Penting untuk menunjukkan kemasan utama (dalam), menggunakan istilah standar Union Pharmacopeia, bahan dari mana kemasan utama (dalam) dibuat (misalnya, "botol kaca", "PVC dan (atau) lepuh aluminium ”, “botol polietilen densitas tinggi”) , serta daftar semua komponen obat lainnya (misalnya, jarum, sikat, sendok takar, nebulizer inhaler, pengering). Hal ini diperlukan untuk menjelaskan kelulusan pada produk yang diukur, serta menjelaskan kemasan utama dari setiap pengencer yang disertakan dengan produk obat. Perincian yang berlebihan (misalnya, warna gabus, sifat-sifat pernis termal) tidak boleh ditunjukkan sebagai aturan. Jika warna pemisah digunakan untuk membedakan formulasi parenteral, hal ini harus ditunjukkan dalam bagian ini.

Jika berlaku, perlu untuk menunjukkan apakah penutupan kemasan utama memiliki fungsi tahan-anak.

Contoh bahasa yang digunakan dalam bagian ini:

"Volume suspensi [volume] ml dalam jarum suntik (kaca) yang sudah diisi sebelumnya dengan segel (karet klorobutil) dengan atau tanpa jarum dalam paket 5 atau 10";

“Botol polietilen densitas tinggi dengan tutup tahan anak dan gel silika sebagai pengering. Paket 30, 60 atau 90 tablet salut sarung film».

Buat daftar semua ukuran paket berdasarkan jumlah unit, jumlah dosis (misalnya untuk vaksin multi-dosis, inhaler, dll.), total berat atau volume paket primer (dalam), dan 70 jumlah paket primer (dalam) di sekunder (konsumen) wadah.) karton. Jika berlaku, pernyataan standar "Tidak semua ukuran kemasan mungkin tersedia untuk dijual" harus disediakan untuk memperingatkan profesional kesehatan bahwa tidak semua ukuran kemasan yang terdaftar mungkin tersedia untuk resep atau pengeluaran.

Kemasan yang dimaksudkan khusus untuk tujuan distribusi bukanlah kemasan baru untuk penjualan produk obat, sehingga tidak wajib dicantumkan dalam bagian ini.

6.6. Tindakan pencegahan khusus untuk pembuangan produk obat bekas atau limbah yang diperoleh setelah penggunaan produk obat, dan manipulasi lain dengan obat

Petunjuk untuk pembuangan produk, jika ada, harus disediakan.

Jika ada tindakan pencegahan khusus untuk penanganan atau pembuangan preparat (sitotoksik atau preparat biologis tertentu atau limbahnya), dan juga jika preparat tersebut mengandung organisme hidup, mereka harus dimasukkan dalam bagian ini, dan juga, jika relevan, ketika menghancurkan benda-benda yang telah bersentuhan dengan obat-obatan (misalnya, popok atau sendok yang digunakan untuk memberikan vaksin oral).

Jika relevan, referensi harus dibuat pada kesimpulan penilaian risiko lingkungan yang dijelaskan dalam Bagian 5.3 SmPC. Jika berlaku (misalnya, untuk produk obat sitotoksik), bahasa standar berikut harus disertakan: “Semua produk dan limbah obat yang tersisa harus dimusnahkan sesuai dengan persyaratan hukum nasional.”

Dengan tidak adanya tindakan khusus untuk penggunaan atau instruksi kerja untuk pekerja farmasi dan pekerja perawatan kesehatan lainnya, kata-kata standar harus diberikan: "Tidak ada persyaratan khusus".

Memberikan semua saran yang Anda butuhkan untuk memasak yang benar obat-obatan tertentu (misalnya, obat sitotoksik dan biologik tertentu, dan/atau) yang diperlukan untuk melindungi individu, termasuk orang tua dan pengasuh yang menyiapkan atau menangani obat tersebut.

Bagian 4.2 SmPC harus mencakup instruksi untuk dokter, profesional perawatan kesehatan lainnya, dan pasien tentang cara menangani produk, serta informasi administrasi umum (bila diberikan oleh pasien atau profesional perawatan kesehatan). Jika petunjuk penggunaan (kerja) diperlukan untuk persiapan produk obat sebelum pemberian, misalnya, jika perlu untuk menangguhkan atau mengencerkannya, informasi ini harus diberikan di bagian ini. Untuk pemahaman yang lebih baik, bagian 4.2 dari SmPC dapat merujuk silang ke informasi yang relevan di bagian 6.6 dari SmPC, misalnya, “petunjuk untuk mengencerkan produk sebelum pemberian diberikan di bagian 6.6 dari SmPC”.

Informasi tentang persiapan produk obat (misalnya, suspensi bubuk untuk injeksi atau persiapan pengenceran) harus dimasukkan dalam bagian 6.6 SmPC, terlepas dari siapa yang menyiapkan produk (misalnya, apoteker, dokter , petugas kesehatan lainnya, pasien, orang tua atau pengasuh). Jika obat akan dilarutkan, perlu dijelaskan penampakannya setelah dilarutkan.

Pada bagian ini dapat diberikan petunjuk mengenai kesesuaian obat dengan obat dan alat lain, dengan ketentuan bahwa berkas pendaftaran obat memuat data yang relevan.

Dalam kasus luar biasa di mana produk diindikasikan untuk anak-anak dan tidak mungkin untuk mengembangkan bentuk sediaan yang cocok untuk anak-anak (didukung oleh pembenaran ilmiah yang sesuai), formulasi ex tempore harus dilaporkan di bawah subpos "Penggunaan pada anak-anak" dengan mengacu pada bagian 4.2 dari SmPC. Instruksi terperinci untuk persiapan sediaan ex tempore dari bentuk sediaan "dewasa" atau "anak-anak untuk anak yang lebih besar" yang sesuai harus disediakan, serta informasi tambahan tentang sediaan ex tempore untuk digunakan pada anak kecil dan, jika berlaku, waktu penyimpanan maksimum obat tersebut bila memenuhi spesifikasinya.

Tindakan pencegahan khusus untuk menangani produk harus ditentukan dalam bagian 4.4 dari SmPC.

Bahaya akibat paparan pekerjaan harus dilaporkan di bagian ini dengan mengacu pada bagian 4.4 atau 4.8 dari SmPC, jika tersedia di bagian tersebut.

7. Pemegang izin edar

Bagian ini menyebutkan nama dan alamat tetap atau tempat usaha terdaftar dari pemegang izin edar. Diperbolehkan untuk menunjukkan nomor telepon, nomor faks atau alamat email (tetapi bukan situs di jaringan informasi dan telekomunikasi "Internet" atau email yang menghubungkan ke situs yang ditentukan).

7.1. Perwakilan pemegang izin edar di wilayah Serikat

Penting untuk menunjukkan nama dan alamat resmi (aktual), nomor telepon, dan alamat email dari perwakilan pemegang sertifikat pendaftaran (tetapi bukan situs di jaringan informasi dan telekomunikasi "Internet" atau email yang tertaut ke situs yang ditentukan). Dimungkinkan untuk menambahkan indikasi, “Klaim konsumen harus dikirim ke alamat [alamat ditunjukkan], telepon [telepon ditunjukkan]”.

8. Nomor sertifikat pendaftaran

Bagian yang harus diisi oleh badan yang berwenang dari suatu Negara Anggota atau pemegang izin edar setelah pendaftaran sesuai dengan aturan pendaftaran dan pemeriksaan produk obat untuk penggunaan medis yang disetujui oleh Komisi.

9. Tanggal pendaftaran awal (konfirmasi pendaftaran, pendaftaran ulang)

Bagian yang harus diisi oleh badan yang berwenang dari Negara Anggota atau pemegang izin edar setelah pendaftaran atau konfirmasi pendaftaran (pendaftaran ulang).

Tanggal pendaftaran awal dan tanggal konfirmasi pendaftaran (pendaftaran ulang) harus ditunjukkan dalam format berikut:

"Tanggal pendaftaran awal: 3 April 1985 Tanggal konfirmasi pendaftaran terakhir (pendaftaran ulang): 3 April 2000"

10. Tanggal revisi teks

Pada pendaftaran pertama tidak diisi.

Untuk produk obat yang perubahannya dalam berkas pendaftaran telah disetujui oleh pejabat yang berwenang dari Negara Anggota, tanggal persetujuan perubahan terakhir, misalnya, keputusan terakhir untuk mengubah SmPC, atau tanggal pelaksanaan darurat pembatasan keamanan, atau tanggal pemberitahuan perubahan tipe IB dalam berkas pendaftaran produk obat.

Bagian ini diisi oleh badan yang berwenang dari Negara Anggota saat memasukkan informasi tentang produk obat ke dalam daftar terpadu produk obat terdaftar dari Persatuan dan (atau) oleh pemegang sertifikat pendaftaran pada saat pencetakan SmPC .

11. Dosimetri (jika ada)

Untuk radiofarmasi, data dosimetri radiasi internal lengkap harus disediakan di bagian ini. Untuk semua obat lain, bagian ini harus dihapus.

12. Petunjuk penyiapan radiofarmaka

(diisi bila perlu)

Untuk radiofarmasi, instruksi rinci tambahan disediakan untuk persiapan ex tempore dan kontrol kualitas produk jadi, yang menunjukkan, jika perlu, waktu penyimpanan maksimum selama produk antara (misalnya, radiofarmasi eluat atau siap pakai) akan memenuhi persyaratannya. spesifikasi.

Penting juga untuk memberikan instruksi khusus untuk penghancuran kemasan utama dan produk yang tersisa. Kata-kata berikut diperbolehkan: “Karakteristik umum dari produk obat [nama dagang] tersedia di situs web resmi badan resmi Negara Anggota di Internet [situs web badan resmi] dan (atau) Union [situs web dari Persatuan].”

Lampiran No. 1 Daftar eksipien

Lampiran No. 2 Persyaratan untuk deskripsi komposisi protein pegilasi

Lampiran No. 3 Persyaratan untuk deskripsi sifat farmasi vaksin

Lampiran No. 4 petunjuk pada kamus istilah yang digunakan saat menjelaskan reaksi yang merugikan

Lampiran No. 5 Contoh kata yang digunakan di bagian "Kehamilan dan menyusui"

Lampiran No. 6 Kata-kata standar untuk menentukan kondisi penyimpanan

Lampiran No. 7 Persyaratan untuk menentukan umur simpan maksimum produk obat steril setelah pembukaan pertama atau rekonstitusi

petunjuk untuk

penggunaan medis produk obat

• 
  Produk obat ini tunduk pada pemantauan tambahan. Ini memungkinkan Anda mengidentifikasi informasi keamanan baru dengan cepat. Profesional perawatan kesehatan telah disarankan untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan. Untuk informasi tentang cara melaporkan efek samping, lihat bagian 4.8.

1. NAMA OBAT
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg, tablet salut selaput.

Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg, tablet salut selaput.

2. KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg

Tablet salut selaput mengandung 5 mg ivabradine (sebagai ivabradine hidroklorida 5,390 mg).

Eksipien dengan efek yang diketahui: 63,91 mg laktosa monohidrat.
Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg

Tablet salut selaput yang mengandung 7,5 mg ivabradine (sebagai ivabradine hidroklorida 8,085 mg).

Eksipien dengan efek yang diketahui: 61.215 mg laktosa monohidrat.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.

3. bentuk farmasi
Tablet berlapis film.
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg: oval, tablet salut selaput bikonveks, berwarna oranye-merah muda, berlekuk di kedua sisi dan diukir di kedua sisi. Di satu sisi - dalam bentuk logo perusahaan, di sisi lain - angka 5.

Tablet dapat dibagi menjadi dua dosis yang sama.

Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg: oranye-merah muda, tablet salut selaput segitiga, diukir di kedua sisi. Di satu sisi dalam bentuk logo, di sisi lain - angka 7,5.

4. SIFAT KLINIS
4.1 Tindikasi terapi

Pengobatan simtomatik angina stabil kronis

Ivabradine diindikasikan untuk pengobatan simtomatik angina pektoris stabil kronis pada pasien penyakit jantung koroner dewasa dengan irama sinus normal dan denyut jantung 70 denyut per menit. Ivabradine ditunjukkan:

Pasien dewasa dengan intoleransi atau kontraindikasi terhadap beta-blocker

Atau dalam kombinasi dengan beta-blocker pada pasien yang kondisinya tidak sepenuhnya terkontrol dengan mengambil dosis optimal dari beta-blocker.

Ivabradine diindikasikan untuk pengobatan gagal jantung kronis NYHA kelas II-IV dengan disfungsi sistolik pada pasien dengan irama sinus dan denyut jantung 75 denyut per menit dalam kombinasi dengan terapi standar, termasuk terapi beta-blocker, atau ketika beta-blocker dikontraindikasikan. atau intoleran (lihat bagian 5.1).

4.2 Regimen dosis dan rute pemberian

Dosis:

Tablet salut selaput tersedia dalam berbagai kekuatan, mengandung 5 mg atau 7,5 mg ivabradine.

Pengobatan simtomatik angina stabil kronis:

Direkomendasikan untuk membuat keputusan untuk memulai pengobatan atau titrasi dosis dengan adanya serangkaian pengukuran denyut jantung: EKG atau pemantauan rawat jalan 24 jam.

Dosis awal ivabradine tidak boleh melebihi 5 mg dua kali sehari pada pasien di bawah usia 75 tahun. Jika gejala menetap setelah 3-4 minggu pengobatan, dosis 2,5 mg atau 5 mg dua kali sehari dapat ditoleransi dengan baik dan denyut jantung istirahat lebih dari 60 denyut per menit, maka dosis dapat ditingkatkan.

Dosis pemeliharaan tidak boleh melebihi 7,5 mg dua kali sehari.

Jika tidak ada perbaikan gejala angina dalam waktu 3 bulan setelah memulai pengobatan, pengobatan dengan ivabradine harus dihentikan.

Penghentian pengobatan juga harus dipertimbangkan jika hanya ada sedikit perbaikan pada gejala dan tidak ada penurunan denyut jantung yang signifikan secara klinis dalam waktu tiga bulan.

Jika, selama pengobatan, denyut jantung tidak melebihi 50 denyut per menit (bpm) saat istirahat, atau jika pasien memiliki gejala yang berhubungan dengan bradikardia, seperti pusing, kelelahan, atau hipotensi, dosis harus dititrasi ke bawah, dengan kebutuhan, hingga minimal 2,5 mg dua kali sehari (setengah tablet 5 mg dua kali sehari). Setelah pengurangan dosis, frekuensi kontraksi harus dipantau (lihat bagian 4.4). Pengobatan harus dihentikan jika denyut jantung tetap di bawah 50 denyut/menit atau gejala bradikardia menetap.
Pengobatan gagal jantung kronis:

Pengobatan hanya boleh dimulai pada pasien dengan gagal jantung stabil. Direkomendasikan bahwa dokter yang hadir memiliki pengalaman dalam pengelolaan pasien dengan gagal jantung kronis.

Dosis awal ivabradine yang biasa adalah 5 mg dua kali sehari. Setelah dua minggu pengobatan, dosis dapat ditingkatkan menjadi 7,5 mg dua kali sehari jika denyut jantung istirahat secara konsisten di atas 60 denyut/menit atau dikurangi menjadi 2,5 mg dua kali sehari (setengah tablet 5 mg dua kali sehari) jika denyut jantung istirahat konsisten di bawah 50 denyut / menit, atau jika ada gejala yang berhubungan dengan bradikardia seperti pusing, kelelahan, atau hipotensi. Jika denyut jantung antara 50 dan 60 denyut/menit, maka dosis 5 mg dua kali sehari harus dibiarkan.

Jika selama pengobatan denyut jantung kurang dari 50 denyut / menit saat istirahat atau pasien mengalami gejala yang berhubungan dengan bradikardia, maka dosis dapat dititrasi menuju pengurangan dosis berikutnya pada pasien yang menerima 7,5 mg dua kali sehari atau 5 mg dua kali sehari. Jika denyut jantung istirahat secara konsisten di atas 60 denyut/menit, maka dosis dapat dititrasi ke samping promosi berikutnya dosis pada pasien yang menerima 2,5 mg dua kali sehari atau 5 mg dua kali sehari.

Pengobatan harus dihentikan jika denyut jantung tetap di bawah 50 denyut/menit atau tanda-tanda bradikardia menetap (lihat bagian 4.4).
Populasi Khusus:

pasien lanjut usia

Untuk pasien berusia 75 tahun ke atas, dosis yang lebih rendah (2,5 mg dua kali sehari, yaitu setengah dari tablet 5 mg dua kali sehari) harus diberikan dan dosis dapat dititrasi ke atas jika perlu.

Gagal ginjal:

Untuk pasien dengan insufisiensi ginjal dan bersihan kreatinin lebih besar dari 15 ml / menit, penyesuaian dosis tidak diperlukan (lihat bagian 5.2).

Data pasien dengan klirens kreatinin di bawah 15 ml / menit tidak tersedia, oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat meresepkan ivabradine kepada pasien dalam kelompok ini.

Gagal hati:

Untuk pasien dengan insufisiensi hati ringan, penyesuaian dosis tidak diperlukan. Perhatian harus dilakukan ketika meresepkan ivabradine untuk pasien dengan gangguan hati sedang. Ivabradine dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati berat karena tidak ada penelitian yang dilakukan pada populasi ini dan dapat menyebabkan peningkatan tajam paparan sistemik (lihat bagian 4.3 dan 5.2).

Populasi pediatrik

Keamanan dan kemanjuran ivabradine dalam pengobatan gagal jantung kronis pada anak di bawah usia 18 tahun belum diteliti. Data yang tersedia dijelaskan dalam bagian 5.1 dan 5.2, tetapi tidak ada rekomendasi yang dapat dibuat tentang metode pemberian dosis.

Cara pemberian

Tablet harus diminum dua kali sehari, mis. satu tablet di pagi hari dan satu tablet di malam hari setelah makan (lihat bagian 5.2).
4.3 Kontraindikasi

• 
  Hipersensitivitas terhadap ivabradine atau salah satu eksipien (tercantum di bagian 6.1)
• 
  Denyut jantung istirahat di bawah 70 denyut per menit sebelum perawatan
• 
  Serangan jantung
• 
  Infark miokard akut
• 
  Hipotensi berat (
• 
  gagal hati yang parah
• 
  Sindrom sinus sakit
• 
  Blokade Sinoatrial
• 
  Gagal jantung yang tidak stabil atau akut
• 
  Kehadiran alat pacu jantung (kontraksi jantung hanya disebabkan oleh alat pacu jantung)
• 
  Angina tidak stabil
• 
  Blok atrioventrikular derajat III
• 
  Terapi kombinasi dengan inhibitor sitokrom P450 3A4 yang kuat seperti antijamur azol (ketoconazole, itraconazole), antibiotik makrolida (klaritromisin, eritromisin oral, josamycin, telithromycin), inhibitor protease HIV (nelfinavir, ritonavir) dan nefazodone (lihat bagian 4.5 dan 5.2)
• 
  Terapi kombinasi dengan verapamil atau dialtiazem, yang merupakan penghambat ringan CYP3A4 dan memiliki sifat penurun kecepatan (lihat bagian 4.5)
• 
  Kehamilan, menyusui, dan wanita usia subur yang tidak menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan (lihat bagian 4.6)

4.4 Instruksi khusus dan tindakan pencegahan untuk digunakan

Peringatan Khusus:

Manfaat yang tidak memadai dari hasil klinis pada pasien dengan angina stabil kronis simtomatik

Ivabradine diindikasikan hanya untuk pengobatan simtomatik angina pektoris stabil kronis, karena ivabradine tidak memiliki efek positif pada hasil kardiovaskular (misalnya, infark miokard atau kematian kardiovaskular) (lihat bagian 5.1).
Pengukuran detak jantung

Mengingat fluktuasi signifikan dalam denyut jantung dari waktu ke waktu, pengukuran denyut jantung berkala, EKG atau pemantauan 24 jam harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dan sebelum titrasi dosis. Hal ini juga berlaku untuk pasien dengan denyut jantung rendah, terutama bila denyut jantung di bawah 50 denyut per menit atau setelah pengurangan dosis (lihat bagian 4.2).

aritmia jantung

Ivabradine tidak efektif untuk pengobatan atau pencegahan aritmia jantung, dan kemungkinan kehilangan efektivitasnya jika terjadi takiaritmia (misalnya, takikardia paroksismal supraventrikular atau ventrikel). Oleh karena itu, penunjukan ivabradine tidak dianjurkan untuk pasien dengan fibrilasi atrium atau jenis aritmia jantung lainnya yang menyebabkan penurunan fungsi nodus sinus.

Pada pasien yang diobati dengan ivabradine, risiko mengembangkan fibrilasi atrium meningkat (lihat bagian 4.8). Fibrilasi atrium telah umum di antara pasien yang memakai amiodaron bersamaan atau agen antiaritmia kuat kelas I. Pemantauan klinis rutin pasien yang diobati dengan ivabradine dianjurkan untuk mendeteksi fibrilasi atrium (persisten atau paroksismal), jika ada. indikasi klinis pemantauan harus mencakup pemantauan EKG (misalnya, dalam kasus peningkatan angina pektoris, palpitasi, denyut nadi tidak teratur).

Pasien harus diberitahu tentang tanda dan gejala fibrilasi atrium dan harus disarankan untuk mencari perhatian medis jika hal ini terjadi.

Jika fibrilasi atrium berkembang selama pengobatan, maka penilaian manfaat-risiko harus dilakukan. perawatan lebih lanjut ivabradin.

Pasien dengan gagal jantung kronis dengan defek konduksi intraventrikular (blok cabang berkas kiri, blok cabang berkas kanan) dan dissinkroni ventrikel harus dipantau secara hati-hati.

Gunakan pada pasien dengan blok atrioventrikular derajat II

Meresepkan ivabradine untuk pasien dengan blok atrioventrikular II gelar tidak dianjurkan.

Gunakan pada pasien dengan detak jantung rendah

Pengobatan dengan ivabradine tidak boleh dimulai pada pasien yang memiliki denyut jantung istirahat kurang dari 70 denyut per menit sebelum memulai pengobatan (lihat bagian 4.3).

Jika, selama pengobatan, denyut jantung istirahat secara bertahap menurun hingga di bawah 50 denyut/menit dan tetap pada tingkat ini, atau jika pasien memiliki gejala yang berhubungan dengan bradikardia, seperti pusing, kelelahan atau hipotensi, maka dosis harus dititrasi sampai penurunan. atau hentikan pengobatan jika gejala bradikardia atau denyut jantung di bawah 50 bpm menetap (lihat bagian 4.2).

Terapi kombinasi dengan penghambat saluran kalsium

Pemberian bersama ivabradine dengan penghambat saluran kalsium yang memperlambat denyut jantung, seperti verapamil atau diltiazem, dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3 dan 4.5). Dengan penggunaan kombinasi ivabradine dengan nitrat dan penghambat saluran kalsium dihidropiridin, seperti amlodipin, tidak ada masalah yang terkait dengan keamanan pemberian. Kemanjuran tambahan ivabradine bila dikombinasikan dengan penghambat saluran kalsium dihidropiridin belum ditetapkan (lihat bagian 5.1).

Gagal jantung kronis

Gagal jantung harus stabil untuk membuat keputusan pengobatan dengan ivabradine. Ivabradine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal jantung IV kelas klasifikasi NYHA karena terbatasnya data dalam populasi ini.

Stroke

Tidak dianjurkan untuk mengambil ivabradine segera setelah stroke, karena tidak ada data tentang situasi seperti itu.

Penglihatan

Ivabradine mempengaruhi fungsi retina. Tidak ada bukti bahwa pengobatan ivabradine menyebabkan toksisitas retina jangka panjang (lihat bagian 5.1). Dalam kasus pelanggaran yang tidak terduga fungsi visual pertimbangan harus diberikan untuk menghentikan pengobatan. Perhatian harus dilakukan ketika meresepkan ivabradine untuk pasien dengan retinitis pigmentosa.

Mengambil Tindakan Pencegahan

Pasien dengan hipotensi

Ada sedikit data tentang pasien dengan hipotensi ringan sampai sedang, jadi harus berhati-hati saat meresepkan ivabradine untuk pasien dalam kelompok ini. Ivabradine dikontraindikasikan pada pasien dengan hipotensi berat ( tekanan arteri

Fibrilasi atrium - aritmia jantung

Dengan kardioversi farmakologis, pasien yang diobati dengan ivabradine belum terbukti berisiko mengalami bradikardia (berlebihan) saat ritme sinus dipulihkan. Namun, karena kurangnya data yang memadai, kardioversi arus searah yang tidak mendesak harus dipertimbangkan dalam waktu 24 jam setelah dosis terakhir ivabradine.

Gunakan pada pasien dengan sindrom QT bawaan atau pasien yang menggunakan obat yang memperpanjang interval QT

Pasien dengan sindrom kongenital Interval QT atau pada pasien yang memakai obat yang memperpanjang interval QT, ivabradine harus dihindari (lihat bagian 4.5). Jika kombinasi seperti itu diperlukan, pemantauan yang cermat terhadap kerja jantung harus dilakukan.

Penurunan denyut jantung yang disebabkan oleh ivabradine dapat meningkatkan pemanjangan interval QT, yang dapat menyebabkan aritmia berat, khususnya Torsade de poin.

Pasien dengan hipertensi yang membutuhkan penyesuaian dalam pengobatan tekanan darah

Dalam studi SHIFT, lebih banyak pasien mengalami episode tekanan darah tinggi pada kelompok yang diobati dengan ivabradine (7,1%) dibandingkan dengan kelompok plasebo (6,1%). Paling sering, episode ini berumur pendek dan terjadi setelah perubahan dalam pengobatan tekanan darah tinggi, episode ini bersifat sementara dan tidak mempengaruhi efek pengobatan dengan ivabradine. Jika terjadi perubahan pengobatan pada pasien dengan gagal jantung kronis yang diobati dengan ivabradine, perlu untuk mengontrol tekanan darah dalam interval yang sesuai (lihat bagian 4.8).

Eksipien

Tablet mengandung laktosa dan oleh karena itu harus dihindari oleh pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi laktosa, defisiensi Lapp laktase atau penyerapan glukosa-galaktosa yang buruk.
4.5 Interaksi dengan obat lain dan bentuk interaksi lainnya

Jenis interaksi farmakodinamik:

• 
  obat kardiovaskular yang memperpanjang interval QT (misalnya, quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone),
• 
  obat yang tidak ditujukan untuk pengobatan penyakit kardiovaskular yang memperpanjang interval QT (misalnya, pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, sisapride, erythromycin IV).

Saat menggunakan ivabradine, penggunaan bersamaan dengan obat kardiovaskular dan obat yang tidak dimaksudkan untuk pengobatan penyakit kardiovaskular yang memperpanjang interval QT harus dihindari, karena perpanjangan interval QT dapat menyebabkan komplikasi jika penurunan denyut jantung berlebihan. Jika kombinasi seperti itu diperlukan, maka pemantauan yang cermat terhadap kerja jantung harus dilakukan (lihat bagian 4.4).
Kewaspadaan Kombinasi

Diuretik hemat kalium (diuretik tiazid dan loop): Hipokalemia dapat meningkatkan risiko aritmia. Ivabradine dapat menyebabkan bradikardia, akibatnya kombinasi hipokalemia dan bradikardia dapat memicu timbulnya aritmia berat, terutama pada pasien dengan sindrom long QT, baik bawaan maupun induksi.

Jenis interaksi farmakokinetik:

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4)

Metabolisme ivabradine hanya terjadi dengan partisipasi sitokrom CYP3A4, sedangkan ivabradine adalah penghambat sitokrom ini yang sangat lemah. Ivabradine belum terbukti mempengaruhi metabolisme atau konsentrasi plasma substrat CYP3A4 lainnya (inhibitor lemah, sedang dan kuat). Diasumsikan bahwa inhibitor dan penginduksi CYP3A4 berinteraksi dengan ivabradine dan mempengaruhi metabolisme dan farmakokinetiknya secara signifikan, dari sudut pandang klinis. Dalam studi interaksi obat, ditemukan bahwa inhibitor CYP3A4 meningkatkan konsentrasi plasma ivabradine, sementara penginduksi menyebabkan penurunannya. Peningkatan konsentrasi plasma ivabradine dapat dikaitkan dengan risiko bradikardia yang berlebihan (lihat bagian 4.4).

Kontraindikasi untuk penerimaan gabungan

Kombinasi dengan inhibitor CYP3A4 yang kuat seperti antijamur azol (ketoconazole, itraconazole), antibiotik makrolida (klaritromisin, eritromisin oral, josamycin, telithromycin), inhibitor protease HIV (nelfinavir, ritonavir) dan nefazodone dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3). Inhibitor CYP3A4 yang kuat seperti ketoconazole (200 mg sekali sehari) dan josamycin (1 g dua kali sehari) menghasilkan peningkatan 7 hingga 8 kali lipat dalam paparan plasma rata-rata ivabradine.
Dengan inhibitor moderat CYP3A4: Studi interaksi khusus yang dilakukan pada sukarelawan dan pasien sehat menunjukkan bahwa penggunaan simultan ivabradine dengan zat yang mengurangi detak jantung, diltiazem atau verapamil, menyebabkan peningkatan paparan ivabradine (peningkatan AUC sebesar 2- 3 kali), serta tambahan penurunan denyut jantung sebesar 5 denyut / menit. Penggunaan ivabradine secara bersamaan dengan produk obat ini dikontraindikasikan (lihat bagian 4.34).

Jus Grapefruit: Paparan Ivabradine berlipat ganda ketika diminum dengan jus grapefruit. Karena itu, mengonsumsi ivabradine dengan jus jeruk bali harus dihindari.

Kewaspadaan Kombinasi

• 
  dengan inhibitor moderat CYP3A4: Kombinasi ivabradine dengan inhibitor moderat CYP3A4 lainnya (misalnya, flukonazol) dimungkinkan pada dosis awal 2,5 mg dua kali sehari dan asalkan detak jantung saat istirahat lebih dari 70 denyut / menit, dengan pemantauan detak jantung;
• 
  dengan penginduksi CYP3A4: penginduksi CYP3A4 (misalnya, rifampisin, barbiturat, fenitoin, hiperikum perforasi [St. John's wort]) dapat menyebabkan penurunan paparan dan potensi ivabradine. Penggunaan bersama produk obat yang merupakan penginduksi CYP3A4 dapat menyebabkan kebutuhan untuk menyesuaikan dosis ivabradine. Ivabradine 10 mg dua kali sehari dalam kombinasi dengan St. John's wort telah terbukti mengurangi AUC ivabradine hingga 2 kali lipat. Hal ini diperlukan untuk mengurangi konsumsi St. John's wort selama pengobatan dengan ivabradine.

Aplikasi gabungan lainnya

Menurut hasil studi interaksi farmakologis khusus, obat-obatan berikut tidak memiliki efek signifikan secara klinis pada farmakokinetik dan farmakodinamik ivabradine: penghambat pompa proton (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor (simvastatin), kalsium penghambat saluran dari kelompok dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxin dan warfarin. Selain itu, ditemukan bahwa ivabradine tidak memiliki efek yang signifikan secara klinis pada farmakokinetik simvastatin, amlodipine, lacidipine, pada farmakokinetik dan farmakodinamik digoxin, warfarin dan pada farmakodinamik aspirin.

Dalam uji klinis fase III penting, tidak ada pembatasan penggunaan obat-obatan berikut, yang, oleh karena itu, dikombinasikan dengan ivabradine dengan cara biasa dan tidak menimbulkan masalah keamanan: penghambat enzim pengubah angiotensin, antagonis reseptor angiotensin II, beta-blocker, diuretik, nitrat kerja pendek dan panjang, hydroxymethylglutaryl coenzyme A reduktase inhibitor, fibrat, inhibitor pompa proton, obat antidiabetes oral, aspirin dan obat antiplatelet lainnya.

Populasi pediatrik

Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.

4.6 Kesuburan, kehamilan dan menyusui

Wanita usia subur

Wanita usia subur harus menggunakan kontrasepsi yang dapat diandalkan selama pengobatan (lihat bagian 4.3).

Kehamilan

Data tentang penggunaan ivabradine oleh wanita selama kehamilan tidak cukup atau tidak ada. Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi. Studi-studi ini mengungkapkan efek embriotoksik dan teratogenik (lihat bagian 5.3). Risiko potensial untuk penggunaan pada manusia tidak diketahui, jadi ivabradine dikontraindikasikan selama kehamilan (lihat bagian 4.3).

Laktasi

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa ivabradine diekskresikan dalam susu, jadi mengonsumsi ivabradine dikontraindikasikan saat menyusui (lihat bagian 4.3).

Wanita yang membutuhkan pengobatan dengan ivabradine harus berhenti menyusui dan memilih cara lain untuk memberi makan bayi mereka.
Kesuburan

Studi pada tikus menunjukkan tidak ada efek pada jantan atau betina (lihat bagian 5.3).

4.7 Pengaruh pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme kontrol

Sebuah studi khusus dilakukan dengan partisipasi sukarelawan sehat. Tujuannya adalah untuk mengevaluasi kemungkinan efek ivabradine pada kemampuan mengemudi kendaraan. Bukti bahwa ivabradine mempengaruhi kualitas mengemudi kendaraan belum diterima. Namun, dalam pengalaman pasca-pemasaran, kasus gangguan kemampuan mengemudi karena gejala visual telah dilaporkan. Ivabradine dapat menyebabkan sensasi cahaya sementara, terutama dalam bentuk fosfen (lihat bagian 4.8). Kemungkinan sensasi cahaya seperti itu harus dipertimbangkan saat mengemudi atau mengoperasikan mesin dalam situasi di mana perubahan pencahayaan yang tiba-tiba dapat terjadi, terutama saat mengemudi di malam hari.

Ivabradine tidak mempengaruhi kemampuan mekanisme kontrol.
4.8 Efek samping

Ringkasan Profil Keamanan

Untuk mempelajari ivabradine, studi klinis dilakukan, di mana sekitar 45.000 orang ambil bagian.

Efek samping ivabradine yang paling umum adalah sensasi ringan (phosphenes) dan bradikardia, yang bergantung pada dosis dan terkait dengan efek farmakologis obat.
Tabel dengan daftar efek samping:

Efek yang tidak diinginkan berikut telah diidentifikasi dalam uji klinis: reaksi merugikan, yang penilaiannya didasarkan pada data frekuensi kejadian berikut: sangat sering (≥1/10), sering (≥1/100 hingga

Organ dan sistem tubuh	Frekuensi	tidak diinginkan reaksi
Gangguan sistem darah dan limfatik	Jarang	eosinofilia
Gangguan metabolisme dan nutrisi	Jarang	Hiperurisemia
Gangguan Sistem Saraf	Sering	Sakit kepala, sebagian besar selama bulan pertama pengobatan Pusing mungkin terkait dengan bradikardia
	Jarang*	Sinkop mungkin terkait dengan bradikardia
Pelanggaran organ penglihatan	Sering	Sensasi cahaya (phosphenes)
	Sering	Gangguan penglihatan
	Jarang*	Penglihatan ganda Gangguan penglihatan
Gangguan pendengaran dan labirin	Jarang	Vertigo
Gangguan jantung	Sering	Bradikardia Blok atrioventrikular derajat 1 (interval PQ diperpanjang pada EKG) Ekstrasistol ventrikel Fibrilasi atrium
	Jarang:	Berdebar Ekstrasistol supraventrikular
	Sangat langka	Blok atrioventrikular derajat II. Blok atrioventrikular derajat III Sindrom sinus sakit
Gangguan pembuluh darah	Sering	tekanan darah tidak terkontrol
	Jarang*	Hipotensi mungkin terkait dengan bradikardia
Gangguan sistem pernapasan dada dan mediastinum	Jarang	Dispnea
Gangguan gastrointestinal	Jarang	Mual Diare Sakit perut
Gangguan kulit dan jaringan subkutan	Jarang*	Angiotek
	Langka*	eritema gatal-gatal
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung	Jarang	kram otot
Gangguan umum dan gangguan di tempat suntikan	Jarang*	Asthenia mungkin terkait dengan bradikardia Kelelahan mungkin terkait dengan bradikardia
	Langka*	Malaise mungkin berhubungan dengan bradikardia
Data laboratorium dan instrumental	Jarang	Peningkatan kreatinin dalam darah Perpanjangan interval QT pada EKG

*Frekuensi dihitung dari studi klinis untuk efek samping yang diidentifikasi dalam laporan spontan

Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih:

Sensasi cahaya (phosphenes): dicatat pada 14,5% pasien, digambarkan sebagai sensasi jangka pendek dari peningkatan iluminasi di bagian terbatas dari bidang visual. Biasanya mereka terjadi dengan perubahan pencahayaan yang tajam. Fosfen juga dapat digambarkan sebagai haloing, dekomposisi gambar (efek stroboskopik atau kaleidoskopik), kilatan cahaya berwarna, atau multiplisitas gambar (persistensi retina). Fosfen biasanya terjadi selama dua bulan pertama pengobatan, setelah itu dapat muncul kembali. Biasanya, phosphenes telah digambarkan sebagai peristiwa ringan sampai sedang. Semua phosphenes dihentikan selama atau pada akhir pengobatan, yang dalam kebanyakan kasus (77,5%) mereka dihentikan selama pengobatan. Fosfen menyebabkan perubahan dalam kehidupan sehari-hari atau penghentian pengobatan pada kurang dari 1% pasien.

Pada 3,3% pasien, bradikardia dilaporkan dalam 2-3 bulan pertama setelah dimulainya pengobatan. 0,5% pasien mengalami bradikardia berat: 40 denyut/menit atau kurang.
Dalam studi SIGNIFY, fibrilasi atrium terjadi pada 5,3% pasien yang diobati dengan ivabradine dibandingkan dengan 3,8% pada kelompok plasebo. Dalam analisis kelompok fase II/III double-blind, uji coba terkontrol dengan durasi minimal 3 bulan, termasuk lebih dari 40.000 orang, kejadian fibrilasi atrium adalah 4,86% pada pasien yang diobati dengan ivabradine dibandingkan dengan 4,08% pada kelompok kontrol, yang sesuai dengan skor risiko 1,26, 95% CI.
Kumpulan laporan dugaan reaksi merugikan:

Mengumpulkan laporan tentang dugaan reaksi merugikan setelah pendaftaran obat adalah penting. Hal ini memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat. pekerja medis diminta untuk melaporkan dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.

4.9 Overdosis

Gejala

Overdosis dapat menyebabkan bradikardia yang parah dan berkepanjangan (lihat bagian 4.8).

Perlakuan

Pada bentuk parah bradikardia harus dirawat secara simtomatik di rumah sakit. Untuk bradikardia dengan toleransi hemodinamik yang buruk, pengobatan simtomatik harus dilakukan, yang mungkin termasuk pemberian agen perangsang beta secara intravena, seperti isoprenalin. Jika perlu, mondar-mandir sementara dapat ditentukan.

5. TINDAKAN FARMAKOLOGIS
5.1 Tindakan farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Obat lain untuk pengobatan penyakit jantung, kode ATC: C01EB17.
Mekanisme aksi

Mekanisme kerja ivabradine adalah penghambatan selektif dan spesifik Jika saluran nodus sinus jantung, yang menyebabkan pemanjangan depolarisasi diastolik spontan dan penurunan denyut jantung yang bergantung pada dosis. Agen ini tidak memiliki efek pada waktu konduksi intra-atrium, atrioventrikular, atau intraventrikular, atau pada kontraktilitas miokard, atau pada repolarisasi ventrikel.

Ivabradine juga dapat berinteraksi dengan sayaH saluran retina, mirip dengan sayaF Saluran jantung terlibat dalam terjadinya perubahan sementara pada sistem persepsi visual akibat perubahan reaksi retina terhadap rangsangan cahaya terang. Dalam keadaan tertentu (misalnya, perubahan cahaya yang cepat), ivabradine sebagian menghambat impuls listrik sayaH, yang terkadang menyebabkan sensasi ringan pada beberapa pasien. Sensasi cahaya ini (phosphenes) digambarkan sebagai sensasi jangka pendek dari peningkatan kecerahan pada bagian terbatas dari bidang visual (lihat bagian 4.8).
Efek farmakodinamik
Sifat farmakodinamik utama ivabradine pada manusia adalah penurunan denyut jantung yang spesifik dan tergantung dosis. Analisis penurunan denyut jantung pada dosis lebih besar dari 20 mg dua kali sehari menunjukkan kecenderungan efek dataran tinggi, yang mengurangi risiko bradikardia parah (kurang dari 40 bpm) (lihat bagian 4.8).

Pada dosis yang direkomendasikan secara umum, penurunan denyut jantung saat istirahat dan selama berolahraga adalah sekitar 10 bpm. Hal ini menyebabkan penurunan beban pada jantung dan konsumsi oksigen oleh miokardium. Ivabradine tidak mempengaruhi konduksi atau kontraktilitas intrakardiak (tanpa efek inotropik negatif), atau repolarisasi ventrikel:

• 
  studi elektrofisiologi klinis telah menunjukkan bahwa ivabradine tidak mempengaruhi baik waktu konduksi atrioventrikular dan intra-atrial, atau intervalQT;
• 
  pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri (fraksi ejeksi ventrikel kiri,LVEF, dari 30 hingga 45%), ivabradine tidak berdampak burukLVEF.

Kemanjuran dan keamanan klinis
Efek antiangina dan anti-iskemik dari ivabradine dipelajari dalam lima percobaan acak tersamar ganda (tiga versus plasebo dan masing-masing satu versus atenolol dan amlodipine). Sebanyak 4.111 pasien dengan angina stabil mengambil bagian dalam uji coba ini, 2.617 di antaranya menerima ivabradine.
Ivabradine 5 mg dua kali sehari telah terbukti efektif dalam waktu 3-4 minggu setelah inisiasi pengobatan, yang diukur dengan tes latihan. Dosis 7,5 mg dua kali sehari juga dikonfirmasi efektif. Secara khusus, dalam studi perbandingan menggunakan pembanding atenolol, manfaat tambahan ditemukan pada dosis 5 mg dua kali sehari: pada potensi obat terendah, durasi total aktivitas fisik meningkat sekitar 1 menit setelah satu bulan dari 5 mg dua kali dosis harian, diikuti dengan peningkatan durasi hampir 25 detik terjadi setelah periode tiga bulan tambahan dengan titrasi paksa menjadi 7,5 mg dua kali sehari. Dalam penelitian ini, manfaat antiangina dan anti-iskemik dari ivabradine dikonfirmasi pada pasien berusia 65 tahun ke atas. Kemanjuran 5 dan 7,5 mg dosis dua kali sehari diamati di semua studi di seluruh parameter pengujian latihan (durasi total latihan, waktu timbulnya angina terbatas, waktu timbulnya angina, dan waktu timbulnya depresi segmen ST 1 mm). ). Khasiat ini disertai dengan penurunan frekuensi serangan angina sekitar 70%. Saat mengambil ivabradine dua kali sehari, efektivitas tindakan yang seragam diberikan selama 24 jam.
Dalam uji coba terkontrol plasebo secara acak pada 889 pasien, ivabradine dalam kombinasi dengan atenolol 50 mg sekali sehari menunjukkan efek tambahan pada parameter uji toleransi latihan pada aktivitas obat minimal (12 jam setelah pemberian oral).
Dalam uji coba terkontrol plasebo secara acak pada 725 pasien, tidak ada kemanjuran tambahan ivabradine dibandingkan dengan amlodipine yang ditemukan pada aktivitas obat terendah (12 jam setelah pemberian oral), sedangkan kemanjuran tambahan ditunjukkan pada aktivitas obat puncak (setelah 3-4 jam). setelah dosis oral).
Dalam uji coba terkontrol plasebo acak dari 1277 pasien, ivabradine menunjukkan kemanjuran tambahan yang signifikan secara statistik dalam respons pengobatan (didefinisikan sebagai pengurangan setidaknya 3 serangan angina per minggu dan/atau peningkatan waktu depresi segmen ST sebesar 1 mm, sebesar setidaknya 60 detik selama tes treadmill) saat menggunakan amlodipine 5 mg/hari atau nifedipine GITS 30 mg/hari (setelah 12 jam ivabradine oral) setelah masa pengobatan 6 minggu (OR=1,3, 95% CI; p=0,012) . Ivabradine tidak menunjukkan kemanjuran tambahan pada titik akhir sekunder parameter EET selama durasi obat, sedangkan pada puncaknya (3-4 jam setelah pemberian ivabradine oral) kemanjuran tambahan ditunjukkan.
Dalam studi kemanjuran, ivabradine tetap sepenuhnya efektif selama 3-4 bulan pengobatan. Tidak ada tanda-tanda perkembangan toleransi farmakologis (kehilangan efektivitas) selama pengobatan atau sindrom penarikan dengan penghentian pengobatan secara tiba-tiba. Efek antiangina dan anti-iskemik ivabradine disebabkan oleh penurunan denyut jantung yang bergantung pada dosis dan penurunan yang signifikan dalam apa yang disebut produk ganda (denyut jantung kali tekanan darah sistolik) saat istirahat dan selama berolahraga. Efek obat pada tekanan darah dan resistensi perifer pembuluh darah dapat diabaikan dan tidak signifikan secara klinis.
Penurunan denyut jantung yang berkelanjutan telah ditunjukkan pada pasien yang menerima ivabradine setidaknya selama satu tahun (n = 713). Tidak ada efek pada metabolisme glukosa atau lemak.
Kemanjuran antiangina dan antiiskemik ivabradine dipertahankan pada pasien dengan diabetes (n = 457), dengan profil keamanan yang serupa dengan seluruh populasi.
Percobaan BEAUTIFUL skala besar dilakukan pada 10.917 pasien dengan penyakit jantung koroner dan disfungsi ventrikel kiri (LVEF), infark miokard akut atau gagal jantung (ivabradine 12,0% vs plasebo 15,5%, p=0,05).
Studi SIGNIFY besar dilakukan pada 19102 pasien dengan penyakit ini arteri koroner dan tanpa manifestasi klinis gagal jantung (LVEF>40%) yang mendapat terapi dasar optimal. Regimen terapi menggunakan lebih dari dosis yang disetujui (dosis awal 7,5 mg dua kali sehari (5 mg dua kali sehari jika usia 75 tahun) dan dititrasi hingga 10 mg dua kali sehari). Kriteria utama adalah gabungan mortalitas kardiovaskular dan infark miokard non-fatal. Studi ini menunjukkan tidak ada perbedaan dalam titik akhir komposit primer (PCE) pada kelompok ivabradine dibandingkan dengan kelompok plasebo (risiko relatif ivabradine/plasebo 1,08, p=0,197). Bradikardia dilaporkan pada 17,9% pasien pada kelompok ivabradine (2,1% pada kelompok plasebo). 7,1% pasien dalam penelitian ini menerima verapamil, diltiazem, atau penghambat kuat CYP 3A4.

Peningkatan kecil yang signifikan secara statistik pada PCE ditemukan pada subset pasien dengan CCS kelas II atau angina yang lebih tinggi pada awal (n=12049) (tingkat tahunan 3,4% vs 2,9%, risiko relatif ivabradine/plasebo 1,18, p= 0,018), tetapi tidak pada subgrup angina umum dengan kelas I (n=14286) (risiko relatif ivabradine/plasebo 1,11, p=0,110).

Penggunaan dosis yang lebih tinggi dari dosis yang disetujui dalam penelitian tidak sepenuhnya menjelaskan hasil ini.
SHIFT adalah percobaan besar, multisenter, internasional, acak, double-blind, terkontrol plasebo pada 6505 pasien dewasa dengan CHF stabil (≥ 4 minggu).

Penelitian ini melibatkan populasi pasien dengan gagal jantung kelas II-IV menurut klasifikasi NYHA, dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF 35%) dan dengan denyut jantung 70 denyut/menit. Pasien menerima pengobatan standar, termasuk beta blocker (89%), ACE inhibitor dan/atau antagonis angiotensin II (91%), diuretik (83%) dan agen antialdosteron (60%). Pada kelompok ivabradine, 67% pasien diobati dengan 7,5 mg dua kali sehari. Durasi tindak lanjut rata-rata pengobatan adalah 22,9 bulan.

Pengobatan dengan ivabradine dikaitkan dengan penurunan rata-rata denyut jantung 15 denyut/menit dari awal 80 denyut/menit. Perbedaan denyut jantung antara ivabradine dan plasebo adalah 10,8 bpm pada hari ke-28, 9,8 bpm pada bulan ke-12, dan 8,3 bpm pada bulan ke-24.

Studi ini menunjukkan pengurangan risiko 18% yang signifikan secara klinis dan statistik relatif terhadap titik komposit utama kematian kardiovaskular dan rawat inap untuk gagal jantung yang memburuk (HR: 0,82, 95% CI -p
Pengaruh perlakuan pada titik akhir komposit primer, komponennya, dan titik akhir sekunder.

	Ivabradine (N=3241)	Plasebo (N=3264)	Risiko Relatif	nilai p
Titik Akhir Komposit Primer	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82
Komponen komposit: kematian SS Rawat inap karena memburuknya HF	514 (15.86)	672 (20.59)	0.91 0.74
Titik akhir sekunder lainnya: Semua penyebab kematian Kematian dari CH - Rawat inap dengan alasan apapun Rawat inap karena alasan SS	113 (3.49) 977 (30.15)	151 (4.63) 1122 (34.38)	0.90 0.74 0.89 0.85	0.003 0.0002

Penurunan pada titik primer diamati sama tanpa memandang jenis kelamin, kelas NYHA, etiologi gagal jantung iskemik atau non-iskemik, riwayat diabetes atau hipertensi.

Pada subkelompok pasien dengan HR˃75 bpm (n=4150), terjadi penurunan yang lebih besar pada titik akhir komposit primer sebesar 24% (risiko relatif: 0,76, 95% CI - p) Terdapat peningkatan yang signifikan pada komposit primer titik akhir pada semua kelompok pasien yang menerima beta-blocker (risiko relatif: 0,85, 95% CI) Tidak ada manfaat yang signifikan secara statistik pada titik akhir primer pada subkelompok pasien dengan denyut jantung 75 bpm dan pada dosis target beta yang direkomendasikan -blocker (risiko relatif: 0,97, 95% CI) dan titik akhir sekunder lainnya, termasuk rawat inap karena perburukan gagal jantung (risiko relatif: 0,79, 95% CI) atau kematian akibat gagal jantung (risiko relatif: 0,69, 95% CI) ).
Ada peningkatan yang signifikan di kelas NYHA pada nilai yang terakhir, dengan 887 (28%) pasien yang menggunakan ivabradine mengalami peningkatan dibandingkan dengan 776 (24%) pasien yang memakai plasebo (p = 0,001).
Dalam studi acak terkontrol plasebo dari 97 pasien, studi mata spesifik dilakukan untuk mendokumentasikan fungsi sistem kerucut dan batang, serta jalur visual aferen (yaitu, elektroretinogram, bidang visual statis dan kinetik, penglihatan warna, ketajaman visual). Pada pasien yang memakai ivabradine untuk pengobatan angina stabil kronis selama lebih dari 3 tahun, ivabradine belum menunjukkan toksisitas retina.

Populasi anak:
Sebuah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo dilakukan pada 116 pasien anak dengan gagal jantung kronis dan kardiomiopati dilatasi (DCM) (17 di antaranya berusia 6-12 bulan, 36 berusia 1-3 tahun dan 63 berusia 3 tahun). 18 tahun). ). 74 pasien menerima ivabradine (rasio 2:1) di samping terapi dasar yang optimal.

Dosis awal adalah 0,02 mg/kg dua kali sehari pada subkelompok usia 6-12 bulan, 0,05 mg/kg dua kali sehari pada subkelompok usia 1-3 tahun dan 3-18 tahun kurang dari 40 kg, dan 2,5 mg dua kali sehari pada subkelompok usia 3–18 tahun dan 40 kg. Dosis disesuaikan tergantung pada respon terapeutik dengan dosis maksimum 0,2 mg/kg dua kali sehari, masing-masing 0,3 mg/kg dua kali sehari, dan 15 mg dua kali sehari. Dalam penelitian ini, ivabradine diberikan secara oral dalam bentuk cair atau tablet dua kali sehari. Tidak ada perbedaan farmakokinetik antara kedua formulasi yang ditunjukkan dalam studi desain crossover terbuka, acak, dua periode, pada 24 sukarelawan dewasa yang sehat.

Selama periode titrasi dari 2 hingga 8 minggu, penurunan 20% pada denyut jantung tanpa bradikardia dicapai pada 69,9% pasien dalam kelompok ivabradine, dibandingkan dengan 12,2% pada kelompok plasebo (Rasio Odds: E = 17,24 ; 95% CI ).
Dosis rata-rata ivabradine untuk mencapai penurunan 20% pada denyut jantung adalah 0,13 ± 0,04 mg/kg dua kali sehari, 0,10 ± 0,04 mg/kg dua kali sehari, dan 4,1 ± 2. 2 mg dua kali sehari untuk subpopulasi usia 1-3 tahun, 3 -18 tahun <40 kg, 3-18 tahun, dan 40 kg, masing-masing.

Setelah 12 bulan masa tindak lanjut, rata-rata fraksi ejeksi ventrikel kiri meningkat dari 31,8% menjadi 45,3% pada kelompok ivabradine dibandingkan dengan dinamika dari 35,4% menjadi 42,3% pada kelompok plasebo. Ada peningkatan kadar NYHA pada 37,7% pasien pada kelompok ivabradine dibandingkan dengan 25,0% pasien pada kelompok plasebo. Perbedaannya tidak signifikan secara statistik.

Profil keamanan selama satu tahun masa tindak lanjut serupa dengan yang dijelaskan pada pasien dewasa dengan gagal jantung kongestif.
Efek jangka panjang ivabradine pada pertumbuhan, pubertas dan perkembangan umum dan kemanjuran jangka panjang terapi ivabradine pada masa kanak-kanak dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas kardiovaskular belum diteliti.
Badan Medis Eropa telah menolak pelaporan wajib hasil uji coba Coraxan dalam pengobatan angina pektoris di semua subset populasi anak.

European Medical Agency telah menolak penyerahan wajib hasil studi Coraxan dalam pengobatan gagal jantung kronis pada anak usia 0 hingga 6 bulan.

5.2 Sifat farmakokinetik
Saat tertelan, ivabradine dilepaskan dengan cepat dari tablet dan sangat larut dalam air (>10 mg/mL). Ivabradine adalah S-enansiomer, yang di dalam hidup o tidak menunjukkan kecenderungan untuk transformasi biologis. Metabolit N-demethylated ivabradine telah ditemukan menjadi metabolit aktif utama pada manusia.

Penyerapan dan bioavailabilitas

Ivabradine cepat dan hampir sepenuhnya diserap saat diminum, kadar plasma puncak dicapai setelah sekitar 1 jam saat diminum saat perut kosong. Bioavailabilitas absolut tablet salut film ivabradine adalah sekitar 40% karena efek lintas pertama melalui usus dan hati.

Makan menunda penyerapan sekitar 1 jam dan meningkatkan paparan plasma sebesar 20-30%. Dianjurkan untuk meminum tablet dengan makanan untuk mengurangi fluktuasi intra-individu dalam paparan (lihat bagian 4.2).

Distribusi

Ivabradine kira-kira 70% terikat pada protein plasma, dan volume distribusi pada pasien pada kondisi tunak mendekati 100 liter. Konsentrasi plasma maksimum pada asupan konstan pada dosis yang dianjurkan 5 mg dua kali sehari adalah 22 ng/ml (CV=29%). Konsentrasi plasma rata-rata pada kondisi tunak adalah 10 ng/mL (CV=38%).

Biotransformasi

Ivabradine dimetabolisme secara ekstensif di hati dan usus melalui oksidasi secara eksklusif oleh sitokrom P450 3A4 (CYP3A4). Metabolit aktif utama adalah metabolit N-demethylated (S 18982), dengan paparan sekitar 40% dari senyawa induk. CYP3A4 juga terlibat dalam metabolisme metabolit aktif ini. Ivabradine memiliki afinitas rendah untuk CYP3A4, ia tidak memiliki induksi atau penghambatan CYP3A4 yang relevan secara klinis dan dengan demikian tidak mungkin mengubah metabolisme substrat CYP3A4 atau konsentrasi plasma. Sebaliknya, inhibitor dan penginduksi kuat dapat secara signifikan mempengaruhi konsentrasi plasma ivabradine (lihat bagian 4.5).

pembiakan

Waktu paruh utama ivabradine dalam plasma adalah 2 jam (70-75% dari area AUC), dan waktu paruh terakhir adalah 11 jam. Pembersihan total sekitar 400 ml / menit, pembersihan ginjal sekitar 70 ml / menit. Ekskresi metabolit terjadi pada tingkat yang sama dengan urin dan feses. Sekitar 4% dari dosis oral diekskresikan dalam urin sebagai obat yang tidak berubah.

Linearitas / non-linearitas

Kinetika ivabradine untuk semua dosis dari 0,5 hingga 24 mg adalah linier.

Kategori populasi terpisah:

• 
  Tua: perbedaan farmakokinetik (AUC dan Cmax) antara pasien lanjut usia (≥ 65 tahun) atau sangat tua (≥ 75 tahun) dan populasi umum tidak diamati (lihat bagian 4.2).
• 
  Gangguan fungsi ginjal: efek gagal ginjal (klirens kreatinin dari 15 hingga 60 ml / menit) pada farmakokinetik ivabradine sangat terbatas, ini disebabkan oleh partisipasi pembersihan ginjal yang rendah (sekitar 20%) dalam eliminasi total ivabradine dan metabolit utamanya S 18982 (lihat bagian 4.2).

- Insufisiensi hati: pada pasien dengan insufisiensi hati ringan (hingga 7 poin pada skala Child-Pugh), AUC ivabradine yang tidak terikat dan metabolit aktif utama kira-kira 20% lebih tinggi daripada pada subjek dengan fungsi hati normal. Data tidak cukup untuk menarik kesimpulan pada pasien dengan gangguan hati sedang. Tidak ada data tentang pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 4.2 dan 4.3).

Populasi anak: Profil farmakokinetik ivabradine pada pasien anak dengan gagal jantung kronis berusia 6 bulan hingga 18 tahun mirip dengan yang dijelaskan pada orang dewasa ketika rejimen titrasi didasarkan pada usia dan berat badan.

Hubungan antara farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD)

Analisis hubungan antara FC dan PD menunjukkan bahwa penurunan denyut jantung hampir linier tergantung pada peningkatan konsentrasi plasma ivabradine dan metabolit S 18982 pada dosis hingga 15-20 mg dengan dosis ganda harian. Pada dosis yang lebih tinggi, denyut jantung tidak lagi menurun sebanding dengan konsentrasi plasma ivabradine dan cenderung mencapai dataran tinggi. Paparan ivabradine yang tinggi, yang dapat terjadi bila dikombinasikan dengan inhibitor CYP3A4 yang kuat, dapat menyebabkan penurunan tajam pada denyut jantung, meskipun risiko ini dikurangi dengan inhibitor CYP3A4 sedang (lihat bagian 4.3, 4.4 dan 4.5). Hubungan parameter PK/PD ivabradine pada pasien anak usia 6 bulan sampai 18 tahun dengan gagal jantung kronis mirip dengan hubungan parameter PK/PD yang dijelaskan pada orang dewasa.

5.3 Data keamanan praklinis
Berdasarkan data praklinis berdasarkan studi konvensional farmakologi keamanan, toksisitas dosis berulang, potensi genotoksisitas dan karsinogenisitas, tidak ada risiko khusus bagi manusia. Studi toksisitas untuk sistem reproduksi tidak mengungkapkan efek ivabradine pada kesuburan tikus jantan dan betina. Ketika selama kehamilan selama periode organogenesis, hewan menerima obat dalam dosis yang mendekati terapeutik, ini menyebabkan perkembangan cacat jantung yang lebih sering pada janin tikus dan sejumlah kecil kasus perkembangan janin dengan ektrodaktil pada kelinci.

Ketika anjing menerima ivabradine (pada dosis 2, 7, atau 24 mg/kg/hari) selama satu tahun, perubahan reversibel dalam fungsi retina diamati, yang, bagaimanapun, tidak disertai dengan gangguan pada struktur visual. Data ini bertepatan dengan efek farmakologis ivabradine, yang dikaitkan dengan interaksinya dengan arus hiperpolarisasi I h di retina, yang dalam karakteristiknya sebagian besar mirip dengan arus alat pacu jantung I f .

Studi penggunaan berulang jangka panjang lainnya dan studi karsinogenisitas tidak mengungkapkan perubahan yang relevan secara klinis.
Penilaian risiko lingkungan

Penilaian risiko lingkungan ivabradine dilakukan sesuai dengan pedoman Eropa.

Hasil evaluasi ini menunjukkan bahwa tidak ada risiko lingkungan dari ivabradine dan ivabradine tidak menimbulkan ancaman bagi lingkungan.

6. DATA FARMASI
6.1 Daftar eksipien

bagian tengah

Laktosa monohidrat

Magnesium stearat (E 470 B)

tepung jagung

Maltodekstrin

Silikon dioksida, koloid anhidrat (E 551)

Lapisan film

Hypromellose (E 464)

Titanium dioksida (E171)

Makrogol 6000

Gliserin (E 422)

Magnesium stearat (E 470 B)

Besi oksida kuning (E 172)

Sesuai dengan paragraf 23 Pasal 5 Undang-Undang Federal 12 April 2010 No. 61-FZ “Tentang Peredaran Obat-obatan” (Undang-undang yang Dikumpulkan dari Federasi Rusia, 2010, No. 16, Art. 1815; 2012, No 26, Pasal 3446; 2013, No. 27, Pasal 3477; 2014, No. 52, Pasal 7540; 2015, No. 29, Pasal 4367); No. 608 (Undang-undang yang Dikumpulkan dari Federasi Rusia, 2012, No. 26, Pasal 3526; 2013, Nomor 16, Pasal 1970; Nomor 20, Pasal 2477; Nomor 22, Pasal 2812; Nomor 45, Pasal 5822; 2014, Nomor 12, butir 1296; No 26, butir 3577; Nomor 30, butir 4307; Nomor 37, butir 4969; 2015, Nomor 2, butir 491; Nomor 12, butir 1763; Nomor 23, butir 3333; 2016, Nomor 2, butir 325; Nomor 9, butir 1268; Nomor 27, butir 4497; Nomor 28, butir 4741; Nomor 34, butir 5255), saya memesan:

1. Menyetujui persyaratan petunjuk penggunaan medis produk obat sesuai dengan.

2., disetujui oleh pesanan ini, berlaku untuk instruksi untuk penggunaan medis produk obat, aplikasi untuk pendaftaran negara yang diajukan ke Kementerian Kesehatan Federasi Rusia setelah berlakunya pesanan ini.

Penjabat Menteri

PADA. Khorova

Nomor registrasi 43959

Persyaratan untuk instruksi penggunaan medis produk obat

1. Petunjuk penggunaan medis suatu produk obat (selanjutnya disebut petunjuk) harus memuat informasi berikut:

a) nama produk obat (non-proprietary internasional, atau pengelompokan, atau kimia dan nama dagang);

b) bentuk sediaan yang menunjukkan nama dan komposisi kuantitatif zat aktif dan komposisi kualitatif eksipien (jika perlu, komposisi kuantitatif eksipien);

c) deskripsi penampilan produk obat untuk penggunaan medis;

G) sifat fisikokimia(untuk obat radiofarmaka);

e) kelompok farmakoterapi, kode produk obat untuk penggunaan medis menurut klasifikasi anatomi-terapi-kimia yang direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia, atau indikasi "produk obat homeopati";

f) farmakodinamik dan farmakokinetik (dengan pengecualian farmakokinetik produk obat homeopati dan produk obat herbal);

g) indikasi untuk digunakan;

h) kontraindikasi untuk digunakan;

i) tindakan pencegahan untuk digunakan;

j) indikasi kemungkinan dan fitur penggunaan produk obat untuk penggunaan medis oleh wanita hamil, wanita selama menyusui, anak-anak, orang dewasa dengan penyakit kronis;

k) rejimen dosis, metode pemberian dan penggunaan, jika perlu, waktu penggunaan obat untuk penggunaan medis, durasi pengobatan, termasuk pada anak-anak hingga dan setelah satu tahun;

l) kemungkinan reaksi merugikan saat menggunakan produk obat untuk penggunaan medis;

m) gejala overdosis, tindakan untuk memberikan bantuan jika terjadi overdosis;

o) interaksi dengan obat lain dan (atau) produk makanan;

o) bentuk pelepasan produk obat;

p) indikasi (jika perlu) fitur tindakan produk obat untuk penggunaan medis pada penerimaan pertama atau pada pembatalannya;

c) deskripsi (jika perlu) tindakan dokter (paramedis) dan (atau) pasien dalam kasus kehilangan satu atau lebih dosis produk obat untuk penggunaan medis;

r) kemungkinan efek produk obat untuk penggunaan medis pada kemampuan mengemudi kendaraan, mekanisme;

s) tanggal kedaluwarsa dan indikasi larangan penggunaan produk obat untuk penggunaan medis setelah tanggal kedaluwarsa;

t) kondisi penyimpanan;

x) indikasi kebutuhan untuk menyimpan produk obat untuk penggunaan medis di tempat-tempat yang tidak dapat diakses oleh anak-anak;

v) indikasi (jika perlu) tindakan pencegahan khusus untuk pemusnahan produk obat yang tidak digunakan untuk penggunaan medis;

h) kondisi liburan;

x) nama dan alamat tempat produksi produsen produk obat;

w) nama, alamat organisasi yang disahkan oleh pemegang atau pemilik sertifikat pendaftaran produk obat untuk penggunaan medis untuk menerima klaim dari konsumen.

2. Instruksi adalah bagian dari berkas pendaftaran untuk produk obat untuk penggunaan medis (selanjutnya disebut sebagai produk obat), disetujui oleh Kementerian Kesehatan Federasi Rusia sebagai bagian dari prosedur pendaftaran negara untuk produk obat dan diterbitkan bersamaan dengan sertifikat pendaftaran produk obat yang menunjukkan nomor sertifikat pendaftaran ini di atasnya, produk obat dan tanggal pendaftaran negara.

3. Saat mengkonfirmasi pendaftaran negara produk obat, membuat perubahan pada komposisi berkas pendaftaran untuk produk obat untuk penggunaan medis, instruksi disetujui oleh Kementerian Kesehatan Federasi Rusia jika ada perubahan, dengan nomor tanda registrasi produk obat dan tanggal perubahan yang dibubuhkan pada petunjuk yang disepakati.

4. Instruksi dikoordinasikan dengan Kementerian Kesehatan Federasi Rusia untuk satu produk obat untuk penggunaan medis dalam satu bentuk sediaan.

6. Penggunaan kata-kata dengan huruf kapital harus dihindari, kecuali judul yang mengawali teks rancangan instruksi: “PETUNJUK PENGGUNAAN OBAT OBAT”, setelah itu nama dagang produk obat tersebut diberikan dalam bahasa Rusia (juga dalam bahasa Inggris dan Latin, jika berlaku) dalam kasus nominatif.

7. Singkatan kata-kata dalam teks instruksi diperbolehkan dengan indikasi awal bahwa selanjutnya dalam teks instruksi, singkatan berarti kombinasi kata yang sesuai.

8. Dalam teks instruksi dapat digunakan gambar, diagram, piktogram, ilustrasi, tabel, dan grafik penjelasan.

9. Instruksi tidak boleh memuat rincian hasil uji klinis produk obat, indikator statistik, deskripsi desain, karakteristik demografi, serta indikasi keunggulannya dibandingkan produk obat lain.

10. Informasi dalam petunjuk, yang umum baik untuk petunjuk dan untuk dokumentasi peraturan produk obat, diatur dalam edisi dokumentasi peraturan.

11. Teks instruksi direkomendasikan untuk dicetak dalam simbol minimal 8 pt - dalam font dengan ukuran sedemikian rupa sehingga karakter huruf kecil "x" tingginya setidaknya 1,4 mm, jarak antar garis setidaknya 3 mm. Judul bagian disorot dengan menggunakan teks terbalik (huruf putih pada latar belakang gelap), atau teks tebal yang diperbesar dari judul bagian dibandingkan dengan informasi yang mengikutinya, atau teks judul bagian yang diperbesar dengan warna kontras yang kuat relatif terhadap informasi yang mengikutinya.

_____________________________

* Pasal 29 Undang-Undang Federal 12 April 2010 No. 61-FZ “Tentang Peredaran Obat-obatan” (Undang-undang yang Dikumpulkan Federasi Rusia, 2010, No. 16, Art. 1815; No. 42, Art. 5293; 49, Pasal 6409; 2013, No. 48, pasal 6165; 2014, No. 43, pasal 5797; 2015, No. 29, pasal 4367).

** Pasal 30 Undang-Undang Federal 12 April 2010 No. 61-FZ “Tentang Peredaran Obat-obatan” (Undang-undang yang Dikumpulkan Federasi Rusia, 2010, No. 16, Art. 1815; 2013, No. 48, Art. .6165; 2014, No.43, butir 5797).

Ikhtisar dokumen

Persyaratan untuk petunjuk penggunaan obat secara medis telah disetujui. Mereka berlaku untuk instruksi obat-obatan, aplikasi untuk pendaftaran negara yang diajukan ke Kementerian Kesehatan Rusia setelah perintah persetujuan mereka mulai berlaku.

Instruksi tersebut dicantumkan dalam berkas pendaftaran produk obat. Ini dikoordinasikan dengan Kementerian Kesehatan Rusia sebagai bagian dari prosedur pendaftaran negara obat dan dikeluarkan bersamaan dengan sertifikat pendaftaran untuk satu obat dalam satu bentuk sediaan.

Sebuah daftar lengkap informasi yang instruksi harus berisi didefinisikan. Di antara mereka - nama obat (non-kepemilikan internasional, pengelompokan, kimia dan nama dagang); bentuk sediaan yang menunjukkan nama dan komposisi kuantitatif zat aktif dan komposisi kualitatif eksipien; deskripsi penampilan obat; sifat fisik dan kimia (untuk radiofarmasi).

Dalam teks instruksi, gambar, diagram, piktogram, ilustrasi, tabel, dan grafik penjelasan dapat digunakan. Teks direkomendasikan untuk dicetak dengan karakter tidak kurang dari 8 pt.

KEMENTERIAN KESEHATAN FEDERASI RUSIA

MEMESAN

Sesuai dengan paragraf 23 Pasal 5 Undang-Undang Federal 12 April 2010 N 61-FZ "Tentang Peredaran Obat-obatan" (Undang-undang yang Dikumpulkan dari Federasi Rusia, 2010, N 16, Art. 1815; 2012, N 26, Pasal 3446; 2013, N 27, pasal 3477; 2014, N 52, pasal 7540; 2015, N 29, pasal 4367), sub-paragraf 5.2.148_6 Peraturan Kementerian Kesehatan Federasi Rusia, disetujui dengan Keputusan Pemerintah Federasi Rusia tanggal 19 Juni 2012 N 608 ( Kumpulan Perundang-undangan Federasi Rusia, 2012, N 26, pasal 3526; 2013, N 16, pasal 1970; N 20, pasal 2477; N 22, pasal 2812; N 45, pasal 5822; 2014, N 12, pasal .1296; N 26, butir 3577; N 30, butir 4307; N 37, butir 4969; 2015, N 2, butir 491; N 12, butir 1763; N 23, butir 3333; 2016, N 2, pasal 325; N 9, pasal 1268; N 27, pasal 4497; N 28, pasal 4741; N 34, pasal 5255),

saya memesan:

1. Menyetujui persyaratan petunjuk penggunaan medis produk obat sesuai dengan lampiran.

2. Persyaratan yang disetujui oleh Pesanan ini berlaku untuk instruksi untuk penggunaan medis produk obat, aplikasi untuk pendaftaran negara yang diajukan ke Kementerian Kesehatan Federasi Rusia setelah berlakunya Perintah ini.

Penjabat Menteri
N.A. Khorov

Terdaftar
di Kementerian Kehakiman
Federasi Rusia
7 Oktober 2016,
registrasi N 43959

Lampiran. Persyaratan untuk instruksi penggunaan medis produk obat

Lampiran
untuk memesan
Menteri Kesehatan
Federasi Rusia
tanggal 21 September 2016 N 724n

1. Petunjuk penggunaan medis suatu produk obat (selanjutnya disebut petunjuk) harus memuat informasi berikut:

a) nama produk obat (non-proprietary internasional, atau pengelompokan, atau kimia dan nama dagang);

b) bentuk sediaan yang menunjukkan nama dan komposisi kuantitatif zat aktif dan komposisi kualitatif eksipien (jika perlu, komposisi kuantitatif eksipien);

c) deskripsi penampilan produk obat untuk penggunaan medis;

d) sifat fisik dan kimia (untuk radiofarmasi);

e) kelompok farmakoterapi, kode produk obat untuk penggunaan medis menurut klasifikasi anatomi-terapi-kimia yang direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia, atau indikasi "produk obat homeopati";

f) farmakodinamik dan farmakokinetik (dengan pengecualian farmakokinetik produk obat homeopati dan produk obat herbal);

g) indikasi untuk digunakan;

h) kontraindikasi untuk digunakan;

i) tindakan pencegahan untuk digunakan;

j) indikasi kemungkinan dan fitur penggunaan produk obat untuk penggunaan medis oleh wanita hamil, wanita selama menyusui, anak-anak, orang dewasa dengan penyakit kronis;

k) rejimen dosis, metode pemberian dan penggunaan, jika perlu, waktu penggunaan obat untuk penggunaan medis, durasi pengobatan, termasuk pada anak-anak hingga dan setelah satu tahun;

l) kemungkinan reaksi merugikan saat menggunakan produk obat untuk penggunaan medis;

m) gejala overdosis, tindakan untuk memberikan bantuan jika terjadi overdosis;

o) interaksi dengan obat lain dan (atau) produk makanan;

o) bentuk pelepasan produk obat;

p) indikasi (jika perlu) fitur tindakan produk obat untuk penggunaan medis pada penerimaan pertama atau pada pembatalannya;

c) deskripsi (jika perlu) tindakan dokter (paramedis) dan (atau) pasien dalam kasus kehilangan satu atau lebih dosis produk obat untuk penggunaan medis;

r) kemungkinan efek produk obat untuk penggunaan medis pada kemampuan mengemudi kendaraan, mekanisme;

s) tanggal kedaluwarsa dan indikasi larangan penggunaan produk obat untuk penggunaan medis setelah tanggal kedaluwarsa;

t) kondisi penyimpanan;

x) indikasi kebutuhan untuk menyimpan produk obat untuk penggunaan medis di tempat-tempat yang tidak dapat diakses oleh anak-anak;

v) indikasi (jika perlu) tindakan pencegahan khusus untuk pemusnahan produk obat yang tidak digunakan untuk penggunaan medis;

h) kondisi liburan;

x) nama dan alamat tempat produksi produsen produk obat;

w) nama, alamat organisasi yang disahkan oleh pemegang atau pemilik sertifikat pendaftaran produk obat untuk penggunaan medis untuk menerima klaim dari konsumen.

2. Instruksi adalah bagian dari berkas pendaftaran untuk produk obat untuk penggunaan medis (selanjutnya disebut sebagai produk obat), disetujui oleh Kementerian Kesehatan Federasi Rusia sebagai bagian dari prosedur pendaftaran negara untuk produk obat dan diterbitkan bersamaan dengan sertifikat pendaftaran produk obat yang menunjukkan nomor sertifikat pendaftaran ini di atasnya, produk obat dan tanggal pendaftaran negara.

3. Saat mengkonfirmasi pendaftaran negara suatu produk obat, membuat perubahan pada komposisi berkas pendaftaran untuk produk obat untuk penggunaan medis, koordinasi dengan Kementerian Kesehatan Federasi Rusia instruksi dilakukan jika perubahan dilakukan pada itu, dengan nomor sertifikat pendaftaran produk obat dan tanggal perubahan yang dibubuhi petunjuk yang disetujui.
________________
(Undang-undang yang Dikumpulkan Federasi Rusia, 2010, N 16, Art. 1815; N 42, Art. 5293; N 49, Art. 6409; 2013, N 48, Art. 6165; 2014, N 43, Art. 5797; 2015 , N 29, pasal 4367).

(Sobraniye zakonodatelstva Rossiyskoy Federatsii, 2010, N 16, Art. 1815; 2013, N 48, Art. 6165; 2014, N 43, Art. 5797).

4. Instruksi dikoordinasikan dengan Kementerian Kesehatan Federasi Rusia untuk satu produk obat untuk penggunaan medis dalam satu bentuk sediaan.

6. Penggunaan kata-kata dengan huruf kapital harus dihindari, kecuali judul yang mengawali teks rancangan instruksi: “PETUNJUK PENGGUNAAN OBAT OBAT”, setelah itu nama dagang produk obat tersebut diberikan dalam bahasa Rusia (juga dalam bahasa Inggris dan Latin, jika berlaku) dalam kasus nominatif.

7. Singkatan kata-kata dalam teks instruksi diperbolehkan dengan indikasi awal bahwa selanjutnya dalam teks instruksi, singkatan berarti kombinasi kata yang sesuai.

8. Dalam teks instruksi dapat digunakan gambar, diagram, piktogram, ilustrasi, tabel, dan grafik penjelasan.

9. Instruksi tidak boleh memuat rincian hasil uji klinis produk obat, indikator statistik, deskripsi desain, karakteristik demografi, serta indikasi keunggulannya dibandingkan produk obat lain.

10. Informasi dalam petunjuk, yang umum baik untuk petunjuk dan untuk dokumentasi peraturan produk obat, diatur dalam edisi dokumentasi peraturan.

11. Teks instruksi direkomendasikan untuk dicetak dengan karakter minimal 8 pt - dalam font dengan ukuran sedemikian rupa sehingga karakter huruf kecil "x" tingginya minimal 1,4 mm, jarak antar baris minimal 3 mm . Judul bagian disorot dengan menggunakan teks terbalik (huruf putih pada latar belakang gelap), atau teks tebal yang diperbesar dari judul bagian dibandingkan dengan informasi yang mengikutinya, atau teks judul bagian yang diperbesar dengan warna kontras yang kuat relatif terhadap informasi yang mengikutinya.



Teks elektronik dokumen
disiapkan oleh Kodeks JSC dan diverifikasi terhadap:
Portal Internet resmi
informasi hukum
www.pravo.gov.ru, 10/10/2016,
N 0001201610100033