Basis salep hidrofilik-lipofilik. Konsep umum dalam farmakologi Kesimpulan bioavailabilitas obat lipofilik dan hidrofilik
Basa difilik terkadang merupakan komposisi yang sangat kompleks yang memiliki sifat basa lipofilik dan hidrofilik. Mereka memastikan penyerapan zat obat yang baik, memiliki sifat konsistensi yang baik, dan tidak menunda pertukaran gas alam dan panas pada kulit.
Dengan demikian, mereka memiliki sifat yang lebih optimal daripada basa lipofilik dan terutama hidrokarbon. Secara konvensional, mereka dibagi menjadi absorpsi (mampu menyerap sejumlah besar air atau larutan berair) dan emulsi.
Komposisi dasar salep serapan meliputi komponen lipofilik: petroleum jelly, Minyak sayur, minyak petrolatum, ceresin dan pengemulsi jenis w/o (lanolin anhidrat, pengemulsi No. 1, pengemulsi T-2, monogliserida sulingan, alkohol lilin wol, hidrolin, busa, pentoda, setil dan alkohol stearat).
Dari basa serapan, yang paling banyak digunakan adalah berbagai paduan petroleum jelly dengan lanolin anhidrat: dasar pembuatannya salep mata(9:1) dan dasar pembuatan salep dengan antibiotik (6:4). Untuk pembuatan salep dengan belerang, seng oksida, salisilat dan asam borat, hidrokortison, tar, kalium iodida, ichthiolium, streptosida, dll. dengan umur simpan 2 tahun dapat digunakan bahan dasar serapan dengan komposisi sebagai berikut: wool wax alkohol 6 g, ceresin 24 g, petroleum jelly 10 g, minyak petroleum 60 g Jika ceresin diganti dengan parafin maka diperoleh daya serap basa yang digunakan untuk pembuatan salep “Salipar” (asam salisilat 2%).
Basis emulsi tipe w/o dapat diwakili oleh emulsi air-vaselin konsisten yang terkenal (untuk komposisi, lihat Tabel 19.6). Basis ini diusulkan sebagai pengganti lemak babi. Salep berikut harus digunakan untuk menyiapkan: belerang sederhana, dengan kalium iodida, dengan terpentin, "Sunoref", dll. Mudah menyerap air dan gliserin (100%), etil alkohol (25%), dimexide (35%), bantalan berair dan alkohol. Misalnya salep calendula memiliki komposisi sebagai berikut: calendula tingtur 10 g, emulsi air - Vaseline 90 g.
Untuk pembuatan salep dengan antibiotik yang sedikit larut dan tidak stabil dalam air, basa “Esilon-1” (basis esilon-aerosol - 45%, hidrolina - 5%, PEO-400 - 20%, air murni - 30%) dan “Esilon-1” direkomendasikan 2” (basa esilon-aerosil - 45%, hidrolin - 5%, air murni - 50%). Saat menyiapkannya, basa esilon-aerosil dicampur dengan hidrolin pada suhu 50-60 ° C (dalam penangas air) dan komponen hidrofilik ditambahkan sambil diaduk terus-menerus.
Yang perlu diperhatikan adalah basa yang mengandung pengemulsi pentol: pentol 2 g, petroleum jelly 38 g, air murni 60 g dan sorbitan oleat: sorbitan oleat 2,5 g, petroleum jelly 47,5 g, air murni 50 g Basis dibuat dengan menggabungkan pengemulsi dengan petroleum jelly dan secara bertahap tambahkan air ke dalam paduan setengah dingin sambil diaduk. Alas bedak ini stabil jika disimpan dalam kondisi ruangan dan memiliki konsistensi kental seperti krim yang mudah diaplikasikan pada kulit.
Basis emulsi O/W dengan mudah melepaskan zat obat, bercampur dengan larutan encer zat dan sekresi luka, serta memberikan efek pendinginan dan efek melembabkan. Salep yang dibuat dengan bahan dasar ini dapat dioleskan ke area kulit yang luas tanpa mengganggu keringat (pelepasan uap air dan gas oleh kulit); salep ini mudah diserap. zat obat.
Basis emulsi O/W paling sering mencakup pengemulsi non-ionik (Tween) atau ionik (pengemulsi No. 1, lilin emulsi, natrium lauril sulfat, natrium eteril sulfat). Pengemulsi No. 1 dapat digunakan sebagai bagian dari salep, yang meliputi jus lidah buaya, minyak sayur, minyak petroleum jelly, parafin, gliserin, natrium CMC, alkohol dan larutan bahan obat dalam air.
Satu bagian pengemulsi N91 dapat mengemulsi sembilan bagian air. Pengemulsi No. 1 banyak digunakan dalam produksi obat gosok (lidah buaya, syntomycin, streptocide, tezan, dll.) dan salep (“Viprosal”, “Undecin”, “Zinkundan”, dll.). Tween-80 (salep dengan amfoterisin B, dekamin, propolis) lebih jarang digunakan.
Untuk menyiapkan salep dengan anestesi (anestesi, lidokain, novokain, dikain, dll.), digunakan bahan dasar berdasarkan lilin emulsi (Tabel 19.6).
Berdasarkan kemampuan penyerapan bahan obat dari salep melalui kulit, semua bahan dasar salep dapat ditempatkan dengan urutan sebagai berikut: gel hidrofilik - basa emulsi tipe o/w - basa emulsi tipe w/o - penyerapan - hidrofobik. Namun, seperti yang diperlihatkan oleh praktik, mungkin ada pengecualian. Pertama-tama, Anda harus memperhitungkan efek zat obat, sifat-sifatnya, kemungkinan interaksi dengan komponen salep dan faktor lainnya.
Jadi, dalam praktik farmasi terdapat sejumlah besar bahan dasar salep dengan sifat yang berbeda-beda. Menambahkan komponen salep individual (pelarut, surfaktan, pengental, aktivator penyerapan, dll.) ke dalamnya dapat meningkatkan kualitasnya secara signifikan dan meningkatkan efektivitas salep.
Pendahuluan Salep adalah salah satu bentuk sediaan (DF) tertua dalam pengobatan resmi. TENTANG sifat penyembuhan Kita tahu salep dari Roma kuno, minyak lemak dengan dupa sangat populer. Tidak mungkin dilakukan tanpanya: sabun belum ditemukan, batu apung digunakan untuk menghilangkan lemak dan kotoran, dan salep yang digunakan kemudian menjadi obat. Bahan dasar yang paling umum untuk membuat salep pada saat itu adalah petroleum jelly dan lanolin. Saat ini, salep adalah bentuk yang paling umum digunakan dalam bidang dermatologi. obat. Efek terapeutik dari penggunaan salep tertentu sangat bergantung pada dasarnya. Biasanya bahan dasar salepnya adalah: petroleum jelly, lanolin, lemak atau minyak emulsi, lemak babi murni, dan terkadang lemak nabati. Bagaimana memperbaiki Pada saat yang sama, beberapa bahan dasar salep (naftalan, minyak) juga muncul. Tujuan dari pekerjaan ini adalah pembuktian eksperimental dan teknologi dari komposisi, teknologi produksi dan penilaian kualitas efektivitas chlorophyllipt LF - gel yang diproduksi dengan basis berbeda untuk pengobatan infeksi saluran pernapasan bagian atas. Tujuan : 1. Menganalisis materi ilmiah dari berbagai sumber sastra 2. Membenarkan dan mengembangkan karangan dan penerimaan teknologi gel yang mengandung chlorophyllipt 3. Melakukan kajian biofarmasi in vitro terhadap pemilihan eksipien pada saat pembuatan bentuk sediaan yang mengandung chlorophyllipt 4. Menilai kualitas sediaan jadi yang mengandung chlorophyllipt
Bab 1. Tinjauan Pustaka
Salep adalah bentuk sediaan untuk pemakaian luar yang memiliki konsistensi lembut. Saat dipanaskan atau akibat gesekan, mereka melunak dan menjadi cair.
Salep adalah salah satu bentuk sediaan tertua. Mereka menemukan penerapannya di berbagai bidang kedokteran. Mereka paling banyak digunakan dalam praktek mata, kulit dan bedah.
Salep dioleskan pada kulit, luka atau selaput lendir dengan cara dioleskan, digosok atau menggunakan perban. Terkadang kain kasa yang direndam dalam salep dimasukkan ke dalam rongga tubuh.
Salep mengandung bahan obat dan eksipien (bahan dasar salep). Basis salep memberi salep konsistensi, volume, dan sifat fisik tertentu yang diperlukan (viskositas, fusibilitas, dll.) pada salep. Terkadang bahan dasar salep dapat digunakan secara mandiri, tanpa menambahkan bahan obat ke dalamnya.
1.2. Klasifikasi bentuk sediaan lunak
Salep Berdasarkan jenis basanya, dibagi menjadi tiga kelompok: hidrofobik (lipofilik), serapan hidrofobik (emulsi), dan salep hidrofilik.
Salep hidrofobik (lipofilik). dibuat terutama berdasarkan hidrokarbon (vaselin, petroleum jelly, parafin) dan mungkin mengandung eksipien lipofilik lainnya (minyak nabati, lemak hewani, lilin, gliserida sintetis, dan cairan). Hanya sejumlah kecil air atau larutan berair yang dapat ditambahkan ke dalam komposisinya. Salep hidrofobik bila digunakan memiliki efek oklusif (mencegah kontak dengan udara), memiliki efek melembutkan, sulit dibersihkan dengan air dan tidak bercampur dengan eksudat.
Salep serapan bersifat hidrofobik, namun bila dioleskan ke kulit dapat menyerap eksudat. Dasar-dasarnya dapat dibagi menjadi dua kelompok:
· basa hidrofobik yang terdiri dari hidrokarbon dan pengemulsi air-minyak (vaselin dan lanolin atau alkohol lilin wol), yang ke dalamnya dapat ditambahkan sejumlah besar air atau larutan berair untuk membentuk emulsi air-minyak;
· basa hidrofobik, yaitu emulsi air-minyak atau minyak-air-minyak (vaselin dan lanolin berair). Air atau larutan berair juga dapat dimasukkan ke dalam komposisinya melalui emulsifikasi.
Salep hidrofilik biasanya bersifat hiperosmolar, sehingga dapat menyerap sejumlah besar eksudat saat digunakan. Dasar-dasarnya dapat dibagi menjadi dua kelompok:
· basa yang larut dalam air, yang biasanya mengandung pelarut hidrofilik tidak berair dan konsentrasi polimer yang larut dalam air yang cukup tinggi;
· Basa yang dapat dicuci dengan air, yang selain polimer yang larut dalam air dan pelarut non-air hidrofilik, juga mengandung zat lipofilik. Basis ini biasanya merupakan emulsi minyak-air dan memerlukan adanya pengemulsi minyak-air.
Krim Berdasarkan komposisinya, mereka dibagi menjadi hidrofobik dan hidrofilik.
Krim hidrofobik dibuat berdasarkan emulsi air-minyak atau minyak-air-minyak yang distabilkan dengan pengemulsi yang sesuai. Krim hidrofobik menggunakan bahan dasar lemak yang ditambahkan berbagai zat obat aktif. Kualitas suatu krim tidak ditentukan oleh aromanya.
Krim hidrofilik dibuat berdasarkan emulsi minyak-air atau air-minyak-air yang distabilkan dengan pengemulsi yang sesuai. Ini juga termasuk sistem dispersi koloidal yang terdiri dari alkohol lemak tinggi atau asam yang terdispersi dalam air atau campuran pelarut air-glikol, yang distabilkan oleh surfaktan hidrofilik.
Gel Berdasarkan jenis sistem terdispersinya, dibedakan menjadi hidrofobik dan hidrofilik.
Gel hidrofobik dibuat berdasarkan pelarut hidrofobik (vaselin atau minyak sayur, dll.) dan bahan pembentuk gel lipofilik (sabun polietilen, aluminium atau seng, dll.).
Gel hidrofilik dibuat dengan bahan dasar air, pelarut campuran hidrofilik atau tidak berair (gliserin, propilen glikol, etil alkohol) dan bahan pembentuk gel hidrofilik (karbomer, turunan selulosa).
pasta Mereka adalah campuran lemak atau senyawa mirip lemak dan berbagai zat tepung. Bahan dasar pasta bisa berupa lanolin, petroleum jelly, gliserin, biji rami, zaitun dan minyak nabati lainnya, dan paling sering - campurannya satu sama lain.Jika bahan obat yang termasuk dalam pasta kurang dari 25%, maka yang hilang Jumlahnya ditambah dengan bubuk berbeda, seperti pati, bedak atau seng oksida. Pasta digunakan terutama untuk pengobatan area kulit yang terkena dan menangis sebagai bahan pengering anti-inflamasi, dan juga dalam kedokteran gigi.
obat gosok adalah salep cair. Berdasarkan sifat medium pendispersinya, dibedakan menjadi kelompok berikut:
· obat gosok berlemak, yang mengandung minyak lemak atau zat mirip lemak (lanolin) sebagai media pendispersi;
· obat gosok beralkohol yang mengandung alkohol atau tincture (paling sering capsicum tingtur);
· vasolimen, yang ditandai dengan adanya petroleum jelly;
· Obat gosok sabun-alkohol (saponiments), mengandung larutan alkohol dari sabun sebagai media pendispersi. Saponimen dapat berbentuk cair (jika mengandung sabun kalium) atau berbentuk gel padat (jika mengandung sabun natrium);
larutan obat gosok adalah campuran transparan minyak lemak dengan minyak atsiri, kloroform, metil salisilat, eter, terpentin, yang mengandung berbagai bahan obat padat yang larut dalam pelarut yang ditentukan;
obat gosok-suspensi adalah sistem dua fase yang merupakan suspensi zat bubuk yang tidak larut dalam cairan yang ditentukan. Contoh klasik obat gosok suspensi adalah obat gosok Vishnevsky;
obat gosok-emulsi adalah sistem dua fase yang dapat berupa emulsi air-minyak atau minyak-air. Mereka terdiri dari campuran minyak lemak, alkali atau mengandung larutan sabun.
Supositoria Ada tindakan umum dan lokal. Supositoria tindakan umum dirancang untuk penyerapan cepat bahan aktif ke dalam darah. Supositoria aksi lokal digunakan terutama untuk tujuan aksi lokal suatu bahan obat pada zat tertentu proses inflamasi, untuk menghilangkan rasa sakit, dll.
Berdasarkan tempat penggunaannya, supositoria dibagi menjadi tiga kelompok: rektal (supositoria) - Suppositoria rectalia, vagina - Suppositoria vaginalia dan batang - Bacilli.
Supositoria rektal diberikan ke dalam rektum dan dianggap terutama sebagai bentuk sediaan umum. Bentuknya bisa kerucut, silinder dengan ujung runcing, atau bentuk lain dengan diameter maksimal 1,5 cm, berat satu supositoria harus berkisar antara 1 sampai 4 g.
Supositoria vagina dimasukkan ke dalam vagina dan digunakan untuk tindakan lokal. Mereka bisa berbentuk bulat - globuli, bulat telur - bakal biji, atau dalam bentuk tubuh datar dengan ujung membulat - pessaria. Berat supositoria harus berkisar antara 1,5 hingga 6 g.
Tongkat dimasukkan ke dalam uretra dan saluran lainnya (leher rahim, saluran telinga, fistula dan saluran luka). Bentuknya silinder dengan ujung runcing dan diameter tidak lebih dari 1 cm, massa tongkat harus 0,5 hingga 1 g.
Kapsul gelatin lunak ditujukan untuk bahan obat berbentuk cair dan pasta serta mempunyai cangkang padat. Bentuknya bulat, bulat telur, lonjong atau silinder dengan ujung setengah bola. Ada tiga jenis kapsul gelatin lunak, yang berbeda satu sama lain dalam kekerasan relatif cangkangnya: lunak (Capsulae gelatinosae molles), semi lunak (Perlac gelatinosae), dan semi keras (Capsulae gelatinosae durae elasticae).
Plester Oleh keadaan agregasi bisa berbentuk padat atau cair. Menurut derajat dispersi, massa tambalan dapat berupa paduan, larutan, suspensi, emulsi atau sistem gabungan. Berdasarkan komposisi massa perekatnya, plester dibagi menjadi resin-lilin, karet, timbal dan cair. Tergantung pada tujuan dan kedalaman medis tindakan terapeutik bercak bersifat epidermik, endemik, dan diadermatis.
Bercak epidermis dalam banyak kasus, bahan ini tidak mengandung bahan obat dan digunakan terutama sebagai bahan pembalut, untuk memasang perban pada permukaan kulit, mendekatkan tepi luka, menutupi cacat kulit, dan melindunginya dari berbagai faktor lingkungan yang merusak.
Bercak endermatik tentu mengandung zat obat dengan berbagai efek terapeutik. Mereka digunakan untuk mengobati penyakit kulit di tempat di mana patch diterapkan.
Tambalan diadermatik mengandung zat obat yang mampu menembus kulit dan mempunyai sifat umum efek terapeutik atau mempengaruhi jaringan subdermal. .
1. 3. Basis salep
Basis dalam salep adalah pembawa aktif zat obat, mempengaruhi aktivitas farmakokinetik, sifat konsistensi salep dan stabilitasnya.
Basis salep harus memenuhi sejumlah persyaratan: harus acuh tak acuh, tercampur rata dengan bahan obat yang terkandung dalam salep dan dengan air, mempunyai konsistensi lembut dan sifat licin, menembus kulit atau hanya membentuk penutup di atasnya dan dapat dengan mudah. dikeluarkan dari kulitnya. Basis tidak boleh berubah selama penyimpanan, bereaksi dengan bahan obat yang termasuk dalam salep, atau mengganggu penyerapannya. Namun, tidak ada bahan dasar salep yang sepenuhnya memenuhi persyaratan ini. Oleh karena itu, untuk mendapatkan kualitas bahan dasar yang dibutuhkan, campuran berbagai zat (bahan dasar salep kompleks) sering digunakan.
Basa lipofilik
Kelompok ini meliputi: basa lemak, karbohidrat, silikon.
Lemak hewani dan nabati
Lemak merupakan campuran berbagai ester gliserol dengan asam lemak monobasa. Lemak tidak larut dalam air, biasanya sulit larut dalam alkohol dan sangat larut dalam karbon disulfida, eter, dan kloroform. Lemak bersifat acuh tak acuh, diserap dengan baik, bercampur dengan banyak zat dan relatif mudah dibersihkan. Namun pada saat yang sama, mereka tidak cukup stabil dan membusuk (menjadi tengik).
1. Lemak babi olahan
Ini adalah lemak segar organ dalam babi - putih, massa homogen, adalah campuran trigliserida asam palmitat, stearat, oleat dan linoleat, mengandung sedikit kolesterol.
2. Lemak terhidrogenasi
Lemak ini diperoleh sebagai hasil hidrogenasi berbagai minyak lemak (bunga matahari, kedelai, kacang tanah, jarak, dll). Konsistensi lemak terhidrogenasi, tergantung pada kondisi hidrogenasi, bisa berbeda - dari semi-cair hingga padat.
3. Lemak daging sapi
Lemak kasar halus ternak. Dibandingkan dengan lemak babi, lemaknya lebih banyak suhu tinggi meleleh (40-50 0), konsistensi lebih padat dan tidak mudah luntur.
4. Minyak lemak
Diperoleh dari biji dan buah dengan cara diperas.
Zat seperti lemak (lilin))
Mereka terutama terdiri dari ester yang dibentuk oleh alkohol monohidrat yang lebih tinggi dan cairan cair. Mereka stabil secara kimia dan acuh tak acuh. Banyak dari mereka bercampur dengan baik dengan air. Ini termasuk:
1. Lanolin
Seperti lemak murni yang diekstraksi dari air cucian wol domba. Mengandung kolesterol dan ester isokolesterol dari asam serotinat dan asam palmitat. Lanolin secara kimiawi dekat dengan sebum manusia.
2. Spermaceti
Itu diperoleh dari rongga paus sperma, yang terletak di bawah tengkorak dan di sepanjang tulang belakang. Mengandung asam palmitat setil ester. Massa kristal berlemak berwarna putih. Mudah meleleh dengan petroleum jelly, lemak, dan lilin. Di udara lama kelamaan berubah menjadi kuning dan menjadi tengik, sehingga diganti dengan setil alkohol yang diperoleh melalui saponifikasi spermaceti. Digunakan dalam basa kompleks sebagai sealant dan pengemulsi.
3. Lilin berwarna kuning dan putih
Itu diperoleh dengan melebur sarang lebah yang kosong. Mereka adalah campuran ester alkohol dengan berat molekul tinggi dan asam palmitat. Mengandung asam cerotic. Memiliki sifat pengemulsi. Meningkatkan penyerapan cairan berair. Lilin putih diperoleh dari lilin kuning dengan cara memutihkannya di bawah sinar matahari. Kualitasnya lebih rendah daripada kuning, karena selama pemutihan menjadi kotor dan sebagian menjadi tengik. Lilin berfungsi untuk mengentalkan salep dan meningkatkan kekentalannya.
Basis hidrokarbon
Oleh penampilan dan konsistensinya mirip dengan lemak. Mereka adalah campuran hidrokarbon jenuh padat atau padat dan cair. Alas bedak ini memiliki ciri ketahanan dan stabilitas kimia yang tinggi selama penyimpanan, tidak mengering, hampir tidak terserap kulit dan sulit untuk dibersihkan. Ini termasuk:
1. Vaselin
Itu diperoleh sebagai hasil penyulingan minyak. Massa seperti pasta homogen yang diregangkan dengan benang. Tersedia dalam dua jenis: kuning dan putih, yang terakhir diperoleh dari kuning dengan cara memutihkannya. Kedua tipe ini identik dalam propertinya. Vaseline secara kimiawi tidak peduli. Dapat disimpan selama penyimpanan. Hampir tidak terserap oleh kulit. Tidak menimbulkan efek iritasi. Lanolin tidak dapat tercampur dengan baik dengan air, oleh karena itu sering dikombinasikan dengan lanolin dalam resep.
2. Parafin parafin
Juga diperoleh dari penyulingan minyak. Massa putih, padat, kristal halus, sedikit berminyak saat disentuh. Tidak disabunkan dengan alkali kaustik. Tahan secara kimia. Tidak dapat bercampur dengan baik dengan air dan zat lainnya.
3. Parafin cair minyak Vaseline
Fraksi minyak yang diperoleh setelah penyulingan minyak tanah. Cairan berminyak tidak berwarna.
4. Minyak sulingan Naftalan
Cairan kental seperti sirup, berwarna hitam dengan fluoresensi hijau dan bau yang khas.
5. Ozokerite, atau lilin gunung
Mineral alami. Ini adalah campuran karbohidrat dengan berat molekul tinggi dari seri parafin.
6. Ceresin
Itu diperoleh dari ozokerite dengan pemurnian tambahan. Mengingatkan sifat lilin lebah.
7. Minyak Bumi
Itu diperoleh dengan dewaxing minyak penerbangan minyak bumi. Ini adalah campuran parafin padat dengan minyak mineral yang sangat kental, massa berwarna coklat muda.
1.3.2. Basa hidrofilik
Basa yang termasuk dalam kelompok ini tidak mengandung lemak dan zat mirip lemak. Mereka dapat larut dalam semua proporsi dengan air, namun secara kimia tidak stabil dan bereaksi dengan beberapa zat. Mereka terserap dengan baik dan mudah dibersihkan dari kulit.
1. Gelatin - basa gliserin
Campuran gelatin (1-3%), gliserin (10-20%) dan air (70-80%). Bahan dasar ini melarutkan banyak obat, namun cepat rusak karena merupakan lingkungan yang baik bagi mikroorganisme.
2. Salep gliserin
Massa tembus pandang dengan konsistensi seragam. Untuk menyiapkannya, ambil gliserin 93 jam, pati gandum 7 jam, dan air 7 jam. Siapkan ex tempore. Terurai jika disimpan dalam waktu lama
3. Basa stearat (basa yang “menghilang” atau dapat diserap).
Mereka adalah suspensi partikel stearat. Komposisinya mungkin berbeda. Paling sering basa ini meliputi: asam stearat, alkali.
4. Basa polietilen glikol
Polietilen glikol diperoleh dengan polimerisasi etilen oksida dengan adanya air dan kalium hidroksida. Ini adalah alkohol dihidrik.
5. Basa dari bahan anorganik
Di antara zat anorganik untuk memperoleh basa salep, tanah liat bentonit, aluminium hidroksida, gel silika, hektorit dan beberapa lainnya diusulkan dalam bentuk gel berair. Dari mereka penggunaan praktis Tanah liat bentonit ditemukan terutama sebagai bahan dasar salep.
Hidrofilik - basa lipofilik
Ini termasuk: paduan anhidrat basa lipofilik dengan pengemulsi (basa adsorpsi): basa emulsi air-minyak dan minyak-air.
1. Alkohol yang lebih tinggi – produk saponifikasi spermaceti: setil dan stearil;
2. Alkohol siklik dengan berat molekul tinggi – lanolin hidrolan, terhidrogenasi, dan dihilangkan baunya;
3. Turunan dari glisenin terpolimerisasi;
4. Rentang – ester parsial sorbitan dan lebih tinggi asam lemak;
5. Pentol – campuran ester, alkohol, pentaeritritol dan asam oleat;
6. Gula lemak – ester parsial sukrosa dengan asam lemak lebih tinggi
7. Kembar - diperoleh dengan mengolah bentang dengan etilen oksida.
8. Miri – ester polioksietilen glikol dan asam lemak tinggi.
9. Brin – ester polioksietilen glikol dan alkohol lebih tinggi.
Salep yang dibuat berdasarkan bahan dasar ini diserap dengan baik oleh kulit dan dengan mudah melepaskan zat obat yang dimasukkan ke dalamnya.
1.4 Eksipien
1.4.1. Konsep umum
Eksipien adalah zat tambahan yang diperlukan untuk pembuatan suatu produk obat. Penciptaan obat yang efektif memerlukan penggunaan bahan tambahan dalam jumlah besar. Sampai saat ini, eksipien diharuskan bersifat farmakologis dan kimiawi. Namun ternyata zat-zat tersebut secara signifikan dapat mempengaruhi aktivitas farmakologi zat obat: meningkatkan efek zat obat atau mengurangi aktivitasnya, mengubah sifat tindakan di bawah pengaruh berbagai alasan, yaitu pembentukan kompleks, reaksi molekuler, gangguan. , dll.
Menurut struktur kimianya, eksipiennya adalah IUD. BMC mencakup zat alami dan sintetis dengan M.m ≥ 10.000. Molekulnya berupa benang panjang yang dijalin atau digulung menjadi bola. IUD digunakan dalam teknologi semua bentuk sediaan: sebagai bahan dasar salep, supositoria, pil, dll., sebagai penstabil, sebagai komponen pemanjang, sebagai zat pengoreksi rasa. Pengenalan teknologi IUD baru memungkinkan terciptanya bentuk sediaan baru: tablet multilayer akting panjang, mikrokapsul spansula (butiran yang diresapi dengan larutan IUD); film obat mata; bentuk sediaan anak-anak.
Eksipien adalah bahan tambahan dari hampir semua obat dan, bila digunakan, bersentuhan dengan organ dan jaringan tubuh, sehingga dikenakan persyaratan tertentu padanya.
Persyaratan berikut harus dipenuhi untuk eksipien:
1. Kepatuhan tujuan medis produk obat. Eksipien tidak boleh mempengaruhi atau mengubah bioavailabilitas obat;
2. Jumlah yang digunakan harus tidak berbahaya secara biologis dan biokompatibel dengan jaringan tubuh, serta tidak memiliki efek alergi atau toksik;
3. Eksipien harus memberikan sifat yang diperlukan pada bentuk sediaan: struktural-mekanik, fisikokimia dan, oleh karena itu, memastikan ketersediaan hayati. Eksipien tidak boleh berdampak negatif pada sifat organoleptik produk obat: rasa, bau, warna, dll.
4. Tidak adanya interaksi kimia atau fisikokimia dengan bahan obat, kemasan dan penutup, serta bahan peralatan teknologi selama penyiapan produk obat dan selama penyimpanannya.
5. Kesesuaian, tergantung pada tingkat kemurnian obat yang diproduksi (sebagai produk akhir), dengan persyaratan kontaminasi mikroba maksimum yang diizinkan; kemungkinan untuk disterilkan.
6. Aksesibilitas ekonomi. Penting untuk mengurangi daftar zat yang digunakan Industri makanan. .
1.4.2. Klasifikasi eksipien
Klasifikasi eksipien didasarkan pada beberapa karakteristik:
1) alam (termasuk struktur kimia);
2) pengaruh terhadap karakteristik teknologi dan farmakokinetik obat.
Berdasarkan sifat eksipiennya, dibedakan menjadi:
1. Alami
1.1. senyawa organik
1.2. senyawa anorganik
2. Bahan sintetik dan semi sintetik.
Klasifikasi eksipien menurut pengaruhnya terhadap sifat fisikokimia dan farmakokinetik bentuk sediaan:
1. Zat pembentuk
2. Stabilisator
3. Pelarut
4. Prolongator
5. Korrigen.
1.4.2.1 Klasifikasi berdasarkan sifat eksipien
Eksipien alami
Eksipien yang berasal dari alam diperoleh dengan mengolah bahan baku, bahan baku yang berasal dari mikroba dan mineral.
Pati. Terdiri dari 2 fraksi - amilase dan amilopektin. Amilosa larut dalam air hangat, dan amilopektin hanya membengkak. Pati digunakan dalam bentuk sediaan padat. Larutan 10% digunakan sebagai penstabil suspensi dan emulsi.
Alginat– asam alginat dan garamnya. Asam alginat - BMC, diperoleh dari rumput laut.
Agaroid-Komposisinya meliputi glukosa dan galaktosa, serta unsur mineral (Ca, Mg, S, dll). Berasal dari rumput laut.
Pektin– adalah bagian dari dinding sel banyak tumbuhan. Memiliki kemampuan gelatinisasi.
PS mikroba– yang paling umum adalah aubazidan – diperoleh melalui sintesis mikrobiologi menggunakan jamur ragi Aireobasidium pullulans.
Kolagen- Sumbernya adalah kulit sapi. Diperoleh dengan pengolahan garam sutra. Kolagen digunakan untuk menutupi luka dalam bentuk film dengan furatsilin, asam borat, minyak seabuckthorn, methyluracil, dan juga dalam bentuk film mata dengan a/b.
agar-agar– diperoleh melalui penguapan sisa kulit, IUD yang bersifat protein, mengandung glikokol, alanin, arginin, leusin, lisin, asam glutamat.
Dari polimer anorganik, bentonit, aerosil, dan bedak paling sering digunakan.
Bentonit– berupa mineral berstruktur kristal dengan ukuran partikel 0,01 mm. Mereka memiliki komposisi yang kompleks. Rumus umum: Al 2 O 3 *SiO 2 *n H 2 O. Kemampuannya untuk membengkak dan membentuk gel memungkinkannya digunakan dalam produksi salep, tablet, bubuk, butiran. Bentonit memberikan obat dengan kelembutan, dispersibilitas, sifat adsorpsi yang tinggi, dan pelepasan zat obat yang mudah.
Aerosil– silikon dioksida SiO 2, bubuk mikronisasi yang sangat ringan dengan sifat adsorpsi yang nyata.
Aspek positif dari penggunaan eksipien alami adalah tingginya tingkat keamanan biologisnya. Saat ini, 1/3 eksipiennya alami. Biopolimer tumbuhan digunakan sebagai pengemulsi, penstabil, pemanjang dan untuk tujuan lain dalam produksi bentuk sediaan.
Aspek negatif dari eksipien alami adalah bahwa bahan tersebut rentan terhadap kontaminasi mikroba yang tinggi, dan oleh karena itu larutan PS dan protein cepat rusak. Penggunaan sterilisasi dan penambahan bahan pengawet dapat mengurangi kontaminasi mikroba eksipien alami hingga standar maksimal yang diperbolehkan.
Eksipien sintetik dan semi sintetik
Zat sintetik dan semi sintetik lebih banyak ditemukan aplikasi yang luas dalam teknologi LF. Ini difasilitasi oleh ketersediaannya, mis. kemungkinan mensintesis zat dengan sifat yang diinginkan. Misalnya turunan MC: Na-garam MC larut dalam air, dan hidroksipropilselulosa tidak larut, sehingga digunakan untuk melapisi tablet dan dragee untuk melindungi bahan obat dari lingkungan asam. jus lambung dll.
Selulosa eter menempati tempat khusus dalam kelompok ini. Mereka adalah produk penggantian atom hidrogen gugus hidroksil selulosa dengan residu alkohol - alkyd (dalam produksi eter) atau residu asam - asil (dalam produksi ester).
Metilselulosa larut (MC) – eter sederhana selulosa dan metanol. Larutan MC dalam air memiliki sifat penyerapan, pengemulsi dan pembasahan yang tinggi. Teknologi ini menggunakan larutan berair 0,5 - 1% sebagai pengental dan penstabil, untuk hidrofilisasi basa hidrofobik salep dan obat gosok, sebagai pengemulsi dan penstabil dalam pembuatan suspensi dan emulsi, dan juga sebagai komponen pemanjang obat tetes mata.
Zat lain dalam kelompok ini: natrium - karboksimetilselulosa (Na - CMC), hidroksipropilmetilselulosa dan selulosa asetat.
Larutan MC pekat, ketika dikeringkan, membentuk lapisan film - film yang transparan dan tahan lama. Mm. MC 150 – 300 ribu.
Polivinol– polimer vinil asetat sintetis yang larut dalam air, polivinil alkohol (PVA). Rumus struktur [ -CH2 – CH - ] n, dimana n adalah bilangan unit struktural dalam makromolekul.
Polietilen oksida.(PEO – 400) – cairan kental tidak berwarna, PEO – 1500 – lilin (titik leleh 35 - 41°C). Larut dalam air, etanol. Digunakan dalam teknologi salep, emulsi, suspensi, supositoria.
Tidur– ester sorbitan dengan asam lemak lebih tinggi. Spen –20 merupakan ester asam laurat, spen – 40 merupakan ester asam palmitat, spen – 60 merupakan ester asam stearat, spen – 80 merupakan ester asam oleat. Spens adalah senyawa lipofilik. Mereka larut dalam minyak dan etanol. Membentuk emulsi air/minyak
Saudara kembar– monoester sorbitan polioksietilasi (spen) dan asam lemak lebih tinggi. Tweens dibuat dengan mengolah busa dengan etilen oksida dengan adanya NaOH. Tweens larut dalam air dan pelarut organik. Dalam pengobatan, Tween - 80 digunakan untuk menstabilkan emulsi dan suspensi, termasuk untuk injeksi.
Silikon– polimer organosilikon. Kebanyakan Aplikasi diperoleh cairan organosilikon (esilon - 4 dan esilon - 5). Karena tidak adanya gugus aktif secara kimia, silikon mempunyai ciri kelembaman kimia yang tinggi: tidak teroksidasi, tidak terkena lingkungan agresif, memiliki sifat hidrofobik, dan tahan panas. .
1.4.2.2 Klasifikasi eksipien menurut pengaruhnya terhadap sifat fisikokimia dan farmakokinetik obat
Zat formatif
Kelompok eksipien ini digunakan sebagai media pendispersi (media air atau non-air) dalam teknologi bentuk sediaan cair, bahan pengisi bentuk sediaan padat (bubuk, pil, tablet, dll), bahan dasar salep, bahan dasar supositoria. Zat formatif memungkinkan terciptanya massa atau volume yang diperlukan dan memberikan bentuk geometris tertentu. Di antara media pendispersi untuk pembuatan bentuk sediaan cair, air (dimurnikan atau untuk injeksi) paling sering digunakan sebagai pelarut tidak berair - etanol, gliserin, minyak lemak, petroleum jelly, polietilen oksida, propilen glikol, dll. Dalam teknologi salep, zat viskoplastik paling sering digunakan sebagai basa dan hidrofilik. Untuk membuat supositoria, digunakan bahan dan kombinasinya, baik yang tidak larut dalam air (mentega kakao, butirol, minyak terhidrogenasi) maupun yang larut (gelatin, polietilen oksida, dll.).
Stabilisator
Stabilitas adalah sifat obat yang harus dipertahankan sifat fisik dan kimia dalam jangka waktu tertentu sejak tanggal dikeluarkannya.
Klasifikasi stabilisator:
1) sistem fisika dan kimia:
gelato; turunan MC; mikroba PS; PVT; bentonit, kembar – 80
2) zat kimia:
zat yang menghambat proses hidrolitik (asam, basa, sistem penyangga); zat yang menghambat proses redoks (natrium metabisulfit, tiourea, Trilon B, dll.)
3) penstabil antimikroba (pengawet):
senyawa organologam; senyawa organik (fenol alkohol, asam, ester, garam senyawa amonium kuaterner, minyak atsiri).
Stabilisator sistem fisik dan kimia miliki sangat penting untuk sistem heterogen (suspensi dan emulsi) yang digunakan dalam praktik medis karena sifatnya yang berharga: kemampuan untuk memproduksi dan menggunakan obat dari obat yang sukar larut.
Stabilisator kimia digunakan dalam proses pembuatan dan penyimpanan obat dalam jangka panjang. Jenis stabilisasi ini sangat penting untuk bentuk sediaan yang mengalami berbagai jenis sterilisasi, terutama sterilisasi termal.
Stabilisator antimikroba (pengawet) digunakan untuk melindungi obat dari paparan mikroba. Pengalengan tidak menghalangi kepatuhan aturan sanitasi proses produksi, yang seharusnya membantu meminimalkan kontaminasi mikroba pada obat. Pengawet adalah penghambat pertumbuhan mikroorganisme yang masuk ke dalam obat. Mereka memungkinkan untuk menjaga sterilitas obat atau jumlah maksimum mikroorganisme non-patogen yang diperbolehkan dalam obat yang tidak steril. Pengawet tunduk pada persyaratan yang sama seperti eksipien lainnya. Contoh bahan pengawet: senyawa organologam merkuri (mertiolat), etil alkohol, benzil alkohol, klorobutanol hidrat, fenol, klorokresol, dll.
Minyak esensial digunakan sebagai pengawet obat untuk pemakaian luar (salep, emulsi, obat gosok). Minyak atsiri yang mengandung senyawa fenolik - bay, dill, lavender, rose, anise, lemon. Mereka tidak hanya memiliki sifat pengawet, tetapi juga aktivitas bakterisida terhadapnya mikroflora patogen kulit, termasuk jamur penyebab kandidiasis.
Pelarut
Pelarutan adalah proses transisi spontan zat yang tidak larut dalam air menjadi larutan surfaktan berair. Penggunaan pelarut memungkinkan pembuatan bentuk sediaan dengan bahan obat yang tidak larut. Ini adalah kelompok a/b, sitostatika, obat hormonal. Saat menggunakan Tween - 80, diperoleh larutan hormon suntik (bukan tablet), larutan kapur barus dalam air (bukan minyak), dll. Dalam hal ini, resorpsi obat yang cepat dan lengkap tercapai, yang dapat menyebabkan penurunan dosis obat
Prolongator
Prolongator merupakan zat pembantu yang meningkatkan waktu tinggal obat di dalam tubuh.
Memperpanjang komponen, selain persyaratan eksipien, juga harus mencakup pemeliharaan tingkat obat yang optimal dalam tubuh dan tidak adanya fluktuasi tajam dalam konsentrasinya. Konsentrasi maksimum suatu obat dalam darah berbanding lurus dengan dosis yang diberikan, laju penyerapan dan berbanding terbalik dengan laju pelepasan suatu zat dari tubuh.
Ada berbagai metode teknologi untuk memperpanjang umur obat: meningkatkan viskositas media pendispersi (mengkapsulasi obat dalam gel); melampirkan bahan obat dalam cangkang film; suspensi bahan obat terlarut; penciptaan mata film obat alih-alih solusi, dll.
Yang paling disukai adalah memasukkan bahan obat ke dalam gel atau menggunakan pelarut tidak berair (PEO - 400, minyak, dll.) sebagai media pendispersi. Sebagai gel untuk pengobatan jangka panjang, larutan IUD dengan berbagai konsentrasi sering digunakan, sehingga memungkinkan untuk mengatur waktu perpanjangan. Zat tersebut antara lain MC, CMC dan natrium CMC (1%), PVP, kolagen, dan IUD lainnya. (contoh - obat tetes mata dalam bentuk larutan natrium sulfasil 10%, diperpanjang dengan MC 1%).
Korrigen
Ini termasuk eksipien yang memungkinkan untuk memperbaiki rasa, warna, dan bau berbagai bahan obat. Lebih sering digunakan dalam latihan anak-anak. Bahan alami dan sintetik berupa larutan, sirup, ekstrak, dan esens digunakan sebagai bahan korektif. Sirup: gula, ceri, raspberry, licorice. Pemanis – sukrosa, laktosa, fruktosa, sorbitol, sakarin. Yang paling menjanjikan adalah sorbitol, yang juga merupakan bahan pengawet. Bahan penyedap meliputi berbagai IUD yang menyelubungi zat obat dan pengecap lidah - agar, alginat, MC dan pektin. Minyak atsiri: mint, adas manis, jeruk.
Bab 2. Bahan dan Metode Penelitian
Bahan: lesung dan alu, alat ukur, timbangan tara, timbangan tangan, mandi air, lemari es, kaca slide, air murni, zat PEG-400, PEG-1500, gliserin, Na-CMC, larutan natrium bikarbonat 1,4%, larutan alkohol klorofillipt 1%.
Metode penelitian:
Metode analisis organoleptik: penentuan warna, bau dan rasa (subbucal gel) LF.
Penentuan homogenitas. Dua sampel ditempatkan pada slide kaca. Tutup dengan kaca objek kedua dan tekan dengan kuat hingga terbentuk bintik-bintik dengan diameter sekitar 2 cm.Saat memeriksa bintik-bintik yang dihasilkan dengan mata telanjang (pada jarak sekitar 30 cm dari mata), tidak boleh ada partikel yang terlihat di dalamnya. sampel.
Penentuan jumlah mikroba total (TMC): LF lunak sebanyak 1 g ditimbang dalam kondisi aseptik, dipindahkan ke tabung reaksi dengan 10 ml larutan natrium bikarbonat 1,4% steril untuk dispersi, yang dilakukan dengan memutar tabung di antara telapak tangan selama 2-4 menit, 0,5 ml larutan yang dihasilkan diinokulasikan ke dalam cawan petri di lingkungan KKP. Tempatkan cawan yang telah diinokulasi dalam termostat selama 48 jam, kemudian hitung jumlah koloni dan tentukan jumlah bakteri per 1 ml atau 1 g sampel.
Jumlah mikroba total (TMC) - jumlah mikroorganisme yang terkandung dalam 1 g (ml) obat ditentukan oleh jumlah koloni yang tumbuh.
Definisi jumlah total jamur: Penentuan jumlah total jamur dilakukan pada media Sabouraud padat, di mana 0,5 ml sediaan utuh atau encer 1:10 diinokulasi. Tanaman diinkubasi pada suhu 24 0 C selama 5 hari, kemudian dihitung jumlah koloni yang tumbuh dan ditentukan jumlah jamur dalam 1 ml (1 g) obat.
Definisi kualitatif mikroorganisme patogen dan patogen bersyarat
Penentuan bakteri dari famili Enterobacteriaceae (genus Escherichia, Salmonella, Shigella): Penaburan obat dilakukan pada media agar Endo dan bismut - sulfit. Identifikasi enterobakteri dilakukan sebagai berikut: jika sampel mengandung basil gram negatif non-spora yang memberikan reaksi negatif terhadap sitokrom oksidase, memfermentasi glukosa dan mereduksi nitrat menjadi nitrit, maka sediaan uji mengandung bakteri dari famili Enterobacteriaceae.
Penentuan stafilokokus patogen. (Stafilokokus aureus): Penentuan stafilokokus patogen dilakukan dengan cara inokulasi pada agar kuning telur-garam. Pada media ini, stafilokokus patogen menyebabkan pemecahan lesitin, yang memanifestasikan dirinya dalam pembentukan zona keruh di sekitar koloni dengan lingkaran cahaya warna-warni di sepanjang pinggirannya. Kultur murni yang diisolasi diperiksa untuk mengetahui adanya plasmakoagulase.
Kehadiran mikroorganisme oportunistik dan patogen dalam produk obat tidak dapat diterima. Sesuai dengan persyaratan Farmakope Negara edisi XI, kriteria berikut untuk menilai kontaminasi mikroba obat telah diadopsi (Tabel 1).
Tabel 1. Standar kandungan maksimum mikroorganisme non-patogen yang diperbolehkan dalam bentuk sediaan
Kehadiran ayah usus tidak diperbolehkan, Stafilokokus aureus, ayah Pseudomonas aeruginosa . .
Bab 3. Hasil penelitian kami sendiri
Pembuatan LF (gel) lunak yang mengandung klorofil berdasarkan PEG-400, 1500 dan gliserin serta Na - CMC.
Rp: Klorofillipti spirituosae 1.0
Perbedaan durasi kerja β-blocker dengan indeks selektivitas rendah bergantung pada karakteristiknya struktur kimia, lipofilisitas dan jalur eliminasi. Ada obat hidrofilik, lipofilik dan amfofilik.
Obat lipofilik biasanya dimetabolisme di hati dan mempunyai waktu paruh eliminasi yang relatif singkat (T 1/2). Lipofilisitas dikombinasikan dengan jalur eliminasi hati. Obat lipofilik dengan cepat dan sempurna (lebih dari 90%) diserap di saluran pencernaan, metabolismenya di hati 80-100%, bioavailabilitas sebagian besar β-blocker lipofilik (propranolol, metoprolol, alprenolol, dll.) disebabkan oleh Efek “lintasan pertama” » melalui hati sedikit lebih dari 10-40% (Tabel 5.4).
Keadaan aliran darah hepatik mempengaruhi laju metabolisme, jumlah dosis tunggal dan frekuensi pemberian obat. Hal ini harus diperhitungkan ketika merawat pasien lanjut usia, pasien gagal jantung, dan sirosis hati. Pada gagal hati yang parah, laju eliminasi menurun seiring dengan penurunan
Tabel 5.4
Parameter farmakokinetik β-blocker lipofilik
Sebanding dengan penurunan fungsi hati. Obat lipofilik untuk penggunaan jangka panjang dapat dengan sendirinya mengurangi aliran darah hepatik, memperlambat metabolisme sendiri dan metabolisme obat lipofilik lainnya. Hal ini menjelaskan peningkatan waktu paruh dan kemungkinan penurunan dosis tunggal (harian) dan frekuensi penggunaan obat lipofilik, peningkatan efek, dan ancaman overdosis.
Pengaruh tingkat oksidasi mikrosomal terhadap metabolisme obat lipofilik sangat signifikan. Obat-obatan yang menginduksi oksidasi mikrosomal dari β-blocker lipofilik (merokok berat, alkohol, rifampisin, barbiturat, difenin) secara signifikan mempercepat eliminasi dan mengurangi keparahan efeknya. Efek sebaliknya diberikan oleh obat yang memperlambat aliran darah hepatik dan mengurangi laju oksidasi mikrosomal di hepatosit (simetidin, klorpromazin).
Di antara beta-blocker lipofilik, penggunaan betaxolol tidak memerlukan penyesuaian dosis jika terjadi gagal hati, namun bila menggunakan betaxolol, penyesuaian dosis obat diperlukan jika terjadi gagal ginjal berat dan dialisis. Penyesuaian dosis metoprolol dilakukan bila pelanggaran berat fungsi hati.
Lipofilisitas β-blocker memfasilitasi penetrasi mereka melalui sawar darah-otak dan histero-plasenta ke dalam bilik mata.
Obat hidrofilik diekskresi terutama oleh ginjal tidak berubah dan mempunyai durasi lebih lama.Obat hidrofilik tidak terserap sempurna (30-70%) dan tidak merata (0-20%) di saluran cerna, diekskresikan oleh ginjal sebesar 40-70% tidak berubah atau dalam bentuk metabolit memiliki waktu paruh lebih lama (6-24 jam) dibandingkan penyekat β lipofilik (Tabel 5.5).
Penurunan laju filtrasi glomerulus (pada pasien lanjut usia, dengan gagal ginjal kronis) mengurangi laju ekskresi obat hidrofilik, sehingga memerlukan pengurangan dosis dan frekuensi pemberian. Anda dapat menavigasi berdasarkan konsentrasi kreatinin serum, yang kadarnya meningkat ketika laju filtrasi glomerulus menurun di bawah 50 ml/menit. Dalam hal ini, frekuensi pemberian β-blocker hidrofilik harus dua hari sekali. Dari β-blocker hidrofilik, penbutalol tidak diperlukan
Tabel 5.5
Parameter farmakokinetik β-blocker hidrofilik
Tabel 5.6
Parameter farmakokinetik β-blocker amfofilik
penyesuaian dosis untuk gangguan ginjal. Nadolol tidak berkurang aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus, memiliki efek vasodilatasi pada pembuluh darah ginjal.
Pengaruh tingkat oksidasi mikrosomal terhadap metabolisme β-blocker hidrofilik tidak signifikan.
β-blocker kerja ultra-pendek dihancurkan oleh esterase darah dan digunakan secara eksklusif untuk infus intravena. β-blocker, yang dihancurkan oleh esterase darah, memiliki waktu paruh yang sangat singkat; efeknya berhenti 30 menit setelah penghentian infus. Obat-obatan ini digunakan untuk mengobati iskemia akut, kontrol ritme ventrikel selama paroxysm takikardia supraventrikular selama operasi atau pada periode pasca operasi. Durasi kerja yang singkat membuat penggunaannya lebih aman pada pasien dengan hipotensi dan gagal jantung, dan selektivitas obat (esmolol) membuatnya lebih aman untuk obstruksi bronkus.
-blocker amfofilik larut dalam lemak dan air (acebutolol, bisoprolol, pindolol, celiprolol) dan memiliki dua jalur eliminasi - metabolisme hati dan ekskresi ginjal (Tabel 5.6).
Klirens yang seimbang dari obat-obatan ini menentukan keamanan penggunaannya pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan hati sedang, kemungkinan interaksi yang rendah dengan obat lain. obat. Laju eliminasi obat hanya menurun pada gangguan ginjal dan hati berat. Dalam hal ini, dosis harian β-blocker dengan pembersihan seimbang harus dikurangi 1,5-2 kali lipat.
Pindol β-blocker amfofilik pada gagal ginjal kronis dapat meningkatkan aliran darah ginjal.
Dosis β-blocker harus dipilih secara individual, dengan fokus pada efek klinis, detak jantung, dan tingkat tekanan darah. Dosis awal β-blocker harus 1/8-1/4 dari dosis tunggal terapeutik rata-rata; jika efeknya tidak mencukupi, dosis ditingkatkan setiap 3-7 hari menjadi dosis tunggal terapeutik rata-rata. Denyut jantung saat istirahat dalam posisi tegak harus berada pada kisaran 55-60 per menit, tekanan darah sistolik - tidak lebih rendah dari 100 mm Hg. Tingkat keparahan maksimum dari efek β-blocker diamati setelah 4-6 minggu penggunaan β-blocker secara teratur; β-blocker lipofilik, yang dapat
mampu memperlambat metabolisme mereka sendiri. Frekuensi pemberian dosis tergantung pada frekuensi serangan angina dan durasi kerja β-blocker.
Harus diingat bahwa durasi efek bradikardi dan hipotensi dari β-blocker secara signifikan melebihi waktu paruhnya, dan durasi efek antiangina kurang dari durasi efek kronotropik negatif.
MEKANISME AKSI ANTIANGINAL DAN ANTIISCHEMIC β-ADRENOBLOCKERS DALAM PENGOBATAN ANGINA PARDIA
Meningkatkan keseimbangan antara kebutuhan oksigen miokard dan pengirimannya melalui arteri koroner dapat dicapai dengan meningkatkan aliran darah koroner dan dengan mengurangi kebutuhan oksigen miokard.
Tindakan antianginal dan anti-iskemik dari β-blocker didasarkan pada kemampuannya untuk mempengaruhi parameter hemodinamik - untuk mengurangi konsumsi oksigen miokard dengan mengurangi detak jantung, kontraktilitas miokardium dan tekanan darah sistemik. β-blocker, dengan mengurangi detak jantung, meningkatkan durasi diastol. Pengiriman oksigen ke miokardium ventrikel kiri dilakukan terutama pada diastol, karena pada sistol arteri koroner dikompresi oleh miokardium di sekitarnya dan durasi diastol menentukan tingkat aliran darah koroner. Penurunan kontraktilitas miokard, seiring dengan perpanjangan waktu relaksasi distolik dengan penurunan denyut jantung, berkontribusi pada perpanjangan periode perfusi diastolik miokardium. Penurunan tekanan diastolik pada ventrikel kiri akibat penurunan kontraktilitas miokard dengan penurunan tekanan darah sistemik berkontribusi terhadap peningkatan gradien tekanan (perbedaan antara tekanan dastolik di aorta dan tekanan diastolik di rongga ventrikel kiri), memberikan perfusi koroner pada diastol.
Penurunan tekanan darah sistemik ditentukan oleh penurunan kontraktilitas miokard dengan penurunan curah jantung sebesar
15-20%, penghambatan efek adrenergik sentral (untuk obat yang menembus sawar darah otak) dan aksi antirenin (hingga 60%) dari -blocker, yang menyebabkan penurunan tekanan sistolik dan kemudian diastolik.
Penurunan denyut jantung dan penurunan kontraktilitas miokard akibat blokade reseptor β-adrenergik jantung menyebabkan peningkatan volume dan tekanan akhir diastolik di ventrikel kiri, yang dikoreksi dengan kombinasi β-blocker dengan obat yang mengurangi aliran balik vena darah ke ventrikel kiri (nirovasodilator).
Penghambat reseptor β-adrenergik lipofilik, yang tidak memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik, terlepas dari selektivitasnya, memiliki efek kardioprotektif yang lebih besar pada pasien yang telah menjalani serangan jantung akut miokardium pasien dengan penggunaan jangka panjang, mengurangi risiko infark miokard berulang, kematian mendadak dan kematian secara keseluruhan pada kelompok pasien ini. Sifat-sifat tersebut dicatat dalam metoprolol, propranolol (studi BHAT, 3837 pasien), timolol (MSG Norwegia, 1884 pasien). Obat lipofilik dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik memiliki efektivitas antiangina profilaksis yang lebih rendah. Efek dari Carvedilol dan Bisoprolol dalam hal sifat kardioprotektif sebanding dengan efek dari bentuk metoprolol terbelakang. Penyekat β hidrofilik - atenolol, sotalol tidak mempengaruhi kematian secara keseluruhan dan kejadian kematian mendadak pada pasien dengan penyakit koroner hati. Data dari meta-analisis dari 25 studi terkontrol disajikan pada Tabel. 5.8.
Untuk pencegahan sekunder, β-blocker diindikasikan pada semua pasien yang pernah mengalami infark miokard gelombang Q selama minimal 3 tahun tanpa adanya kontraindikasi absolut untuk meresepkan obat golongan ini, terutama pada pasien berusia di atas 50 tahun dengan infark dinding anterior ventrikel kiri, angina pasca infark dini, denyut jantung tinggi, aritmia ventrikel, dan gejala gagal jantung stabil.
Tabel 5.7
β-blocker dalam pengobatan angina pektoris
Catatan,- obat selektif; # - saat ini obat asli tidak terdaftar di Rusia; obat asli dicetak tebal;
* - dosis tunggal.
Tabel 5.8
Kemanjuran kardioprotektif dari β-blocker pada pasien yang menderita infark miokard
EFEK β-ADRENOBLOCKERS PADA CHF
Efek terapeutik β-blocker pada CHF dikaitkan dengan efek antiaritmia langsung, efek positif pada fungsi ventrikel kiri, penurunan iskemia kronis pada ventrikel yang melebar bahkan tanpa adanya penyakit arteri koroner, dan penekanan fungsi ventrikel. proses apoptosis miokardiosit diaktifkan dalam kondisi stimulasi βl-adrenergik.
Pada CHF, terjadi peningkatan kadar norepinefrin basal dalam plasma darah, terkait dengan peningkatan produksinya oleh ujung saraf adrenergik, laju masuknya ke dalam plasma darah dan penurunan pembersihan norepinefrin dari plasma darah. , disertai dengan peningkatan dopamin dan seringkali adrenalin. Konsentrasi kadar norepinefrin plasma basal merupakan prediktor independen kematian pada CHF. Peningkatan awal aktivitas sistem simpatis-adrenal pada CHF bersifat kompensasi dan berkontribusi pada peningkatan curah jantung, redistribusi aliran darah regional ke jantung dan otot rangka; vasokonstriksi ginjal meningkatkan perfusi vital organ penting. Selanjutnya terjadi peningkatan aktivitas simpatis-adrenal
sistem ovarium menyebabkan peningkatan kebutuhan oksigen oleh miokardium, peningkatan iskemia, aritmia jantung, dan efek langsung pada kardiomiosit - remodeling, hipertrofi, apoptosis dan nekrosis.
Untuk waktu yang lama tingkat tinggi katekolamin, reseptor β-adrenergik miokardium memasuki keadaan berkurangnya sensitivitas terhadap neurotransmiter (keadaan desinitisasi) karena penurunan jumlah reseptor pada membran plasma dan terganggunya kopling reseptor dengan adenilat siklase. Kepadatan reseptor β-adrenergik miokardium berkurang setengahnya, derajat kontraksi reseptor sebanding dengan tingkat keparahan CHF, kontraktilitas miokard, dan fraksi ejeksi. Rasio dan perubahan β 2 -reseptor adrenergik ke arah peningkatan β 2 -adrenoreseptor. Pelanggaran kopling reseptor β-adrenergik dengan adenilat siklase menyebabkan efek kardiotoksik langsung katekolamin, kelebihan mitokondria kardiomiosit dengan ion kalsium, gangguan proses refosforilasi ADP, penipisan cadangan kreatin fosfat dan ATP. Aktivasi fosfolipase dan protease berkontribusi terhadap penghancuran membran sel dan kematian kardiomiosit.
Penurunan kepadatan reseptor adrenergik di miokardium dikombinasikan dengan penipisan cadangan norepinefrin lokal, gangguan beban dukungan adrenergik miokard yang memadai, dan perkembangan penyakit.
Efek positifβ-blocker pada CHF adalah: penurunan aktivitas simpatis, penurunan denyut jantung, efek antiaritmia, peningkatan fungsi diastolik, penurunan hipoksia miokard dan regresi hipertrofi, penurunan nekrosis dan apoptosis kardiomiosit, penurunan keparahan kongesti akibat blokade renin-angiotensin- sistem aldosteron.
Berdasarkan data penelitian dari USCP - program Amerika untuk Carvedilol, CIBIS II dengan bisoprolol dan MERIT HF dengan metoprolol suksinat dengan pelepasan obat yang berkelanjutan, COPERNICUS, CAPRICORN tentang penurunan yang signifikan pada keseluruhan, kardiovaskular, kematian mendadak, pengurangan frekuensi. rawat inap, pengurangan risiko kematian sebesar 35 % pada pasien CHF kategori parah, β-blocker di atas menempati salah satu posisi terdepan dalam farmakoterapi pasien CHF dari semua kelas fungsional. β-blocker bersama dengan ACE inhibitor
adalah sarana utama dalam pengobatan CHF. Kemampuan mereka untuk memperlambat perkembangan penyakit, jumlah rawat inap dan meningkatkan prognosis pasien dekompensasi tidak diragukan lagi (bukti tingkat A). β-blocker harus digunakan pada semua pasien dengan CHF yang tidak memiliki kontraindikasi umum terhadap kelompok obat ini. Tingkat keparahan dekompensasi, jenis kelamin, usia, tingkat tekanan awal (SBP tidak kurang dari 85 mm Hg) dan detak jantung awal tidak memainkan peran independen dalam menentukan kontraindikasi penggunaan β-blocker. Resep β-blocker dimulai dengan 1 /8 dosis terapeutik untuk pasien dengan stabilisasi CHF yang tercapai. β-blocker dalam pengobatan CHF bukanlah “obat darurat” dan tidak dapat membebaskan pasien dari keadaan dekompensasi dan overhidrasi. Kemungkinan janji temu β aku-bisoprolol β-blocker selektif sebagai obat pengobatan awal pada pasien di atas 65 tahun dengan CHF NYHA kelas II - III, fraksi ejeksi ventrikel kiri<35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βaku Sebuah -blocker selektif mungkin dibenarkan dalam situasi klinis di mana takikardia parah mendominasi pada tekanan darah rendah, diikuti dengan penambahan ACE inhibitor.
Taktik peresepan -blocker pada pasien CHF disajikan pada Tabel. 5.9.
Dalam 2-3 bulan pertama, penggunaan -blocker dosis kecil sekalipun menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah perifer dan penurunan fungsi sistolik miokard, yang memerlukan titrasi dosis -blocker yang diresepkan untuk pasien CHF. dan pemantauan dinamis terhadap perjalanan klinis penyakit. Dalam kasus ini, dianjurkan untuk meningkatkan dosis diuretik, ACE inhibitor, penggunaan obat inotropik positif (glikosida jantung dosis kecil atau sensitizer kalsium - levosimendan), dan titrasi dosis beta-blocker yang lebih lambat.
Kontraindikasi penggunaan β-blocker pada gagal jantung adalah:
Asma bronkial atau patologi bronkus yang parah, disertai dengan peningkatan gejala obstruksi bronkus ketika beta-blocker diresepkan;
Bradycadia simtomatik (<50 уд/мин);
Hipotensi simtomatik (<85 мм рт.ст.);
Tabel 5.9
Dosis awal, target, dan jadwal pemberian beta-blocker pada gagal jantung berdasarkan studi terkontrol plasebo skala besar
Riset
Blokade A-V tingkat kedua dan lebih tinggi;
Endarteritis obliterasi yang parah.
Pemberian β-blocker pada pasien CHF dan diabetes tipe 2 mutlak diindikasikan. Semua khasiat positif obat golongan ini dipertahankan sepenuhnya dengan adanya diabetes melitus. Penggunaan non-kardioselektif dan adrenoblocker dengan sifat tambahan 0 4 Carvedilol β-blocker mungkin merupakan obat pilihan pada pasien tersebut karena meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin (tingkat bukti A).
Hasil penelitian SENIORS menggunakan β aku-nebivolol β-blocker selektif, yang menunjukkan penurunan keseluruhan yang kecil namun signifikan dalam frekuensi rawat inap dan kematian pada pasien CHF di atas 75 tahun, memungkinkan kami untuk merekomendasikan nebivolol untuk pengobatan pasien CHF di atas 70 tahun.
Dosis β-arenoblocker untuk pengobatan pasien CHF, yang ditetapkan berdasarkan Rekomendasi Nasional GFCI dan OSHF, disajikan pada Tabel 5.10.
Detail
Farmakologi umum. Farmakokinetik
Farmakokinetik– cabang farmakologi yang mempelajari pola kinetik distribusi zat obat. Mempelajari pelepasan bahan obat, penyerapan, distribusi, pengendapan, transformasi dan ekskresi bahan obat.
Rute pemberian obat
Tingkat perkembangan efek, tingkat keparahan dan durasinya tergantung pada rute pemberian. Dalam beberapa kasus, rute pemberian menentukan sifat kerja zat.
Ada:
1) jalur pemberian enteral (melalui saluran pencernaan)
Dengan rute pemberian ini, zat diserap dengan baik, terutama melalui difusi pasif melalui membran. Oleh karena itu, senyawa non-polar lipofilik terserap dengan baik dan senyawa polar hidrofilik diserap dengan buruk.
Di bawah lidah (sublingual)
Penyerapan terjadi sangat cepat, zat masuk ke aliran darah, melewati hati. Namun, permukaan penyerapannya kecil, dan hanya zat aktif tinggi yang diresepkan dalam dosis kecil yang dapat diberikan dengan cara ini.
Contoh: Tablet nitrogliserin mengandung 0,0005 g nitrogliserin. Aksinya terjadi dalam 1-2 menit.
Melalui mulut (per os)
Zat obat ditelan begitu saja. Penyerapan terjadi sebagian dari lambung, tetapi sebagian besar dari usus kecil (ini difasilitasi oleh permukaan penyerapan usus yang besar dan suplai darah yang intensif). Mekanisme utama penyerapan di usus adalah difusi pasif. Penyerapan dari usus halus relatif lambat. Hal ini tergantung pada motilitas usus, pH lingkungan, kuantitas dan kualitas isi usus.
Dari usus halus, zat memasuki hati melalui sistem vena portal hepatik dan baru kemudian masuk ke aliran darah umum.
Penyerapan zat juga diatur oleh transporter membran khusus - P-glikoprotein. Ini mendorong ekskresi zat ke dalam lumen usus dan mencegah penyerapannya. Penghambat yang diketahui dari zat ini adalah siklosporin A, quinidine, verapamil, itracnazole, dll.
Harus diingat bahwa beberapa zat obat tidak disarankan untuk diberikan secara oral, karena zat tersebut dihancurkan di saluran pencernaan di bawah aksi jus lambung dan enzim. Dalam kasus ini (atau jika obat tersebut memiliki efek iritasi pada mukosa lambung), obat ini diresepkan dalam bentuk kapsul atau dragee, yang hanya larut di usus kecil.
Rektal (per rektum)
Sebagian besar zat (sekitar 50%) memasuki aliran darah, melewati hati. Selain itu, dengan cara pemberian ini, zat tersebut tidak terkena enzim gastrointestinal. Penyerapan terjadi melalui difusi sederhana. Secara rektal, zat diresepkan dalam bentuk supositoria atau enema.
Zat obat yang memiliki struktur protein, lemak dan polisakarida tidak diserap di usus besar.
Rute pemberian serupa juga digunakan untuk paparan lokal.
2) jalur pemberian parenteral
Pengenalan zat melewati saluran pencernaan.
Subkutan
Zat dapat diserap melalui difusi pasif dan filtrasi melalui ruang antar sel. Dengan orbase ini, zat polar lipofilik dan hidrofilik polar dapat disuntikkan di bawah kulit.
Biasanya larutan bahan obat disuntikkan secara subkutan. Terkadang - larutan atau suspensi oli.
Intramuskular
Zat diserap dengan cara yang sama seperti pemberian subkutan, tetapi lebih cepat, karena vaskularisasi otot rangka lebih terasa dibandingkan dengan lemak subkutan.
Larutan hipertonik dan zat yang mengiritasi tidak boleh disuntikkan ke otot.
Pada saat yang sama, larutan minyak dan suspensi disuntikkan ke otot untuk menciptakan depot obat, di mana obat dapat diserap ke dalam darah dalam waktu yang lama.
Secara intravena
Zat obat segera memasuki aliran darah, sehingga efeknya berkembang sangat cepat - dalam 1-2 menit. Agar tidak menimbulkan konsentrasi zat yang terlalu tinggi dalam darah, biasanya diencerkan dalam 10-20 ml larutan natrium klorida isotonik dan diberikan perlahan selama beberapa menit.
Larutan dan suspensi berminyak tidak boleh disuntikkan ke pembuluh darah karena berisiko menyumbat pembuluh darah!
Intra-arteri
Memungkinkan Anda membuat zat konsentrasi tinggi di area yang disuplai darah melalui arteri ini. Obat antikanker terkadang diberikan dengan cara ini. Untuk mengurangi efek toksik secara umum, aliran darah dapat dihambat secara artifisial dengan menggunakan tourniquet.
Intraternal
Biasanya digunakan ketika pemberian intravena secara teknis tidak memungkinkan. Obatnya disuntikkan ke dalam zat spons di tulang dada. Metode ini digunakan untuk anak-anak dan orang lanjut usia.
Intraperitoneal
Biasanya jarang digunakan selama operasi. Tindakannya terjadi sangat cepat, karena sebagian besar obat diserap dengan baik melalui peritoneum.
Inhalasi
Pemberian obat melalui inhalasi. Ini adalah bagaimana zat gas, uap cairan yang mudah menguap, dan aerosol dimasukkan.
Paru-paru mendapat suplai darah yang baik, sehingga penyerapan terjadi sangat cepat.
Transdermal
Bila diperlukan tindakan jangka panjang dari zat obat yang sangat lipofilik yang mudah menembus kulit utuh.
secara intranasal
Untuk pemberian ke dalam rongga hidung dalam bentuk tetes atau semprotan dengan efek lokal atau resorptif.
Penetrasi obat melalui membran. Zat nonpolar lipofilik. Zat polar hidrofilik.
Metode utama penetrasi adalah difusi pasif, transpor aktif, difusi terfasilitasi, dan pinositosis.
Membran plasma sebagian besar terdiri dari lipid, yang berarti hanya zat nonpolar lipofilik yang dapat menembus membran melalui difusi pasif. Sebaliknya, zat polar hidrofilik (HPS) praktis tidak menembus membran dengan cara ini.
Banyak obat merupakan elektrolit lemah. Dalam larutan, beberapa zat ini berada dalam bentuk tidak terionisasi, yaitu. dalam bentuk non-polar, dan sebagian - dalam bentuk ion yang membawa muatan listrik.
Melalui difusi pasif, bagian elektrolit lemah yang tidak terionisasi menembus membran
Untuk memperkirakan ionisasi, gunakan nilai pK a - logaritma negatif dari konstanta ionisasi. Secara numerik, pK a sama dengan pH di mana setengah molekul senyawa terionisasi.
Untuk menentukan derajat ionisasi, gunakan rumus Henderson-Hasselbach:
pH = pKa+ - untuk basa
Ionisasi basa terjadi melalui protonasinya
Derajat ionisasi ditentukan sebagai berikut
pH = pK a + - untuk asam
Ionisasi asam terjadi melalui protonasinya.
HA = N + + A -
Untuk asam asetilsalisilat pKa = 3,5. Pada pH = 4,5:
Akibatnya, pada pH = 4,5, asam asetilsalisilat hampir terdisosiasi sempurna.
Mekanisme penyerapan zat
Obat dapat masuk ke dalam sel melalui:
Difusi pasif
Membran mengandung aquaporin, yang melaluinya air memasuki sel dan zat polar hidrofilik dengan ukuran molekul sangat kecil yang dilarutkan dalam air dapat melewati difusi pasif sepanjang gradien konsentrasi (aquaporin ini sangat sempit). Namun obat jenis ini sangat jarang masuk ke dalam sel, karena ukuran sebagian besar molekul obat melebihi diameter aquaporin.
Zat nonpolar lipofilik juga menembus melalui difusi sederhana.
Transportasi aktif
Pengangkutan obat polar hidrofilik melintasi membran melawan gradien konsentrasi menggunakan transporter khusus. Transportasi semacam itu bersifat selektif, jenuh dan membutuhkan energi.
Suatu obat yang memiliki afinitas terhadap protein transpor berikatan dengan tempat pengikatan transporter pada satu sisi membran, kemudian mengalami perubahan konformasi pada transporter, dan akhirnya melepaskan obat dari sisi membran yang lain.
Difusi yang terfasilitasi
Pengangkutan zat polar hidrofilik melalui membran dengan sistem transpor khusus sepanjang gradien konsentrasi, tanpa konsumsi energi.
Pinositosis
Invaginasi membran sel yang mengelilingi molekul suatu zat dan membentuk vesikel yang melewati sitoplasma sel dan melepaskan zat tersebut di sisi lain sel.
Penyaringan
Melalui pori-pori membran.
Juga penting penyaringan zat obat melalui ruang antar sel.
Filtrasi HPV melalui ruang antar sel penting untuk penyerapan, distribusi dan ekskresi dan bergantung pada:
a) ukuran ruang antar sel
b) ukuran molekul zat
1) melalui celah antar sel endotel di kapiler glomeruli ginjal, sebagian besar zat obat yang terdapat dalam plasma darah mudah melewati filtrasi jika tidak terikat pada protein plasma.
2) di kapiler dan venula lemak subkutan dan otot rangka, ruang antara sel endotel cukup untuk lewatnya sebagian besar obat. Oleh karena itu, bila diberikan di bawah kulit atau ke dalam otot, baik zat non-polar lipofilik (melalui difusi pasif dalam fase lipid) dan zat polar hidrofilik (melalui filtrasi dan difusi pasif dalam fase air melalui celah antara sel endotel) terserap dengan baik. dan menembus ke dalam darah.
3) ketika GPV dimasukkan ke dalam darah, zat tersebut dengan cepat menembus ke sebagian besar jaringan melalui celah antara sel endotel kapiler. Pengecualian adalah zat yang memiliki sistem transpor aktif (obat antiparkinson levadopa) dan jaringan yang dipisahkan dari darah oleh penghalang histohematik. Zat polar hidrofilik dapat menembus penghalang tersebut hanya di beberapa tempat di mana penghalang tersebut lemah (di daerah postrema medula oblongata, HPV menembus ke zona pemicu pusat muntah).
Zat nonpolar lipofilik dengan mudah menembus sistem saraf pusat melalui sawar darah otak melalui difusi pasif.
4) Pada epitel saluran cerna, ruang antar selnya kecil, sehingga HPV kurang terserap di dalamnya. Jadi, zat polar hidrofilik neostigmin diresepkan di bawah kulit dengan dosis 0,0005 g, dan untuk mendapatkan efek serupa bila diberikan secara oral, diperlukan dosis 0,015 g.
Zat nonpolar lipofilik mudah diserap ke dalam saluran pencernaan melalui difusi pasif.
Ketersediaan hayati. Eliminasi presistemik.
Karena kenyataan bahwa efek sistemik suatu zat hanya berkembang ketika memasuki aliran darah, dari mana ia memasuki jaringan, istilah “bioavailabilitas” telah diusulkan.
Di hati, banyak zat mengalami biotransformasi. Zat tersebut sebagian dapat diekskresikan ke dalam usus dengan empedu. Itu sebabnya hanya sebagian dari zat yang diberikan yang bisa masuk ke dalam darah, sisanya dikenai eliminasi selama perjalanan pertama melalui hati.
Eliminasi– biotransformasi + ekskresi
Selain itu, obat mungkin tidak terserap seluruhnya di usus, mengalami metabolisme di dinding usus, dan sebagian dikeluarkan darinya. Semua ini, bersama dengan eliminasi selama perjalanan pertama melalui hati, disebut eliminasi prasistemik.
Ketersediaan hayati– jumlah zat tidak berubah yang memasuki aliran darah umum, sebagai persentase dari jumlah yang diberikan.
Biasanya, buku referensi menunjukkan nilai bioavailabilitas bila diberikan secara oral. Misalnya, bioavailabilitas propranolol adalah 30%. Artinya bila diberikan secara oral dengan dosis 0,01 (10 mg), hanya 0,003 (3 mg) propranolol yang tidak berubah yang masuk ke dalam darah.
Untuk menentukan bioavailabilitas obat, obat disuntikkan ke pembuluh darah (dengan rute pemberian IV, bioavailabilitas zat adalah 100%). Pada selang waktu tertentu ditentukan konsentrasi zat dalam plasma darah, kemudian dibuat kurva perubahan konsentrasi zat terhadap waktu. Kemudian dosis zat yang sama diberikan secara oral, konsentrasi zat dalam darah ditentukan dan kurva juga dibuat. Area di bawah kurva (AUC) diukur. Ketersediaan hayati - F - didefinisikan sebagai rasio AUC bila diberikan secara oral dengan AUC bila diberikan secara intravena dan dinyatakan dalam persentase.
Bioekivalensi
Dengan bioavailabilitas yang sama dari dua zat, laju masuknya mereka ke dalam aliran darah secara umum mungkin berbeda! Oleh karena itu, hal berikut akan berbeda:
Saatnya mencapai konsentrasi puncak
Konsentrasi plasma maksimum
Besarnya efek farmakologis
Inilah sebabnya mengapa konsep bioekivalensi diperkenalkan.
Bioekivalensi berarti bioavailabilitas, aksi puncak, sifat dan besarnya efek farmakologis yang serupa.
Distribusi bahan obat.
Ketika mereka memasuki aliran darah, zat lipofilik biasanya didistribusikan secara relatif merata di dalam tubuh, sedangkan zat polar hidrofilik didistribusikan secara tidak merata.
Sifat distribusi zat sangat dipengaruhi oleh penghalang biologis yang terjadi di sepanjang jalurnya: dinding kapiler, membran sel dan plasma, penghalang darah-otak dan plasenta (sesuai untuk melihat bagian “Filtrasi melalui ruang antar sel”).
Endotelium kapiler otak tidak memiliki pori-pori dan praktis tidak ada pinositosis. Astroglia juga berperan, meningkatkan kekuatan penghalang.
Penghalang darah-mata
Mencegah penetrasi zat polar hidrofilik dari darah ke jaringan mata.
plasenta
Mencegah masuknya zat polar hidrofilik dari tubuh ibu ke dalam tubuh janin.
Untuk mengkarakterisasi distribusi bahan obat dalam sistem model farmakokinetik ruang tunggal (tubuh secara konvensional direpresentasikan sebagai ruang tunggal berisi cairan. Setelah pemberian, bahan obat didistribusikan secara instan dan merata), indikator seperti volume nyata distribusi - V d
Volume distribusi yang nyata mencerminkan perkiraan volume cairan di mana zat tersebut didistribusikan.
Jika untuk suatu bahan obat V d = 3 l (volume plasma darah), berarti zat tersebut berada di dalam plasma darah, tidak menembus sel darah dan tidak keluar dari aliran darah. Mungkin ini adalah zat dengan berat molekul tinggi (V d untuk heparin = 4 l).
V d = 15 l berarti zat tersebut berada dalam plasma darah (3 l), dalam cairan antar sel (12 l) dan tidak menembus sel jaringan. Ini mungkin merupakan zat polar hidrofilik.
V d = 400 – 600 – 1000 l berarti zat tersebut disimpan di jaringan perifer dan konsentrasinya dalam darah rendah. Misalnya, untuk imipramine - antidepresan trisiklik - V d = 23 l/kg, yaitu sekitar 1600 l. Artinya konsentrasi imipramine dalam darah sangat rendah dan hemodialisis tidak efektif jika terjadi keracunan imipramine.
Menyetorkan
Ketika suatu obat didistribusikan ke dalam tubuh, sebagian mungkin tertahan (disimpan) di berbagai jaringan. Dari depot tersebut, zat tersebut dilepaskan ke dalam darah dan mempunyai efek farmakologis.
1) Zat lipofilik dapat disimpan di jaringan adiposa. Agen anestesi natrium thiopental menyebabkan anestesi berlangsung 15-20 menit, karena 90% natrium thiopental disimpan di jaringan adiposa. Setelah anestesi dihentikan, terjadi tidur pasca anestesi selama 2-3 jam akibat pelepasan natrium thiopental.
2) Tetrasiklin disimpan di jaringan tulang dalam waktu lama. Oleh karena itu, obat ini tidak diresepkan untuk anak di bawah usia 8 tahun, karena dapat mengganggu perkembangan tulang.
3) Deposisi yang berhubungan dengan plasma darah. Dalam kombinasi dengan protein plasma, zat tersebut tidak menunjukkan aktivitas farmakologis.
Biotransformasi
Hanya senyawa terionisasi yang sangat hidrofilik, yang merupakan bahan anestesi inhalasi, yang dilepaskan tanpa perubahan.
Biotransformasi sebagian besar zat terjadi di hati, di mana biasanya terbentuk zat dengan konsentrasi tinggi. Selain itu, biotransformasi dapat terjadi di paru-paru, ginjal, dinding usus, kulit, dll.
Membedakan dua tipe utama biotransformasi:
1) transformasi metabolisme
Transformasi zat melalui oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Oksidasi terjadi terutama karena oksidase mikrosomal aksi campuran dengan partisipasi NADP, oksigen dan sitokrom P-450. Reduksi terjadi di bawah pengaruh sistem nitro dan azoreduktase, dll. Hidrolisis biasanya dilakukan oleh esterase, karboksilesterase, tengahase, fosfatase, dll.
Metabolit biasanya kurang aktif dibandingkan zat induknya, tetapi terkadang lebih aktif dibandingkan zat induknya. Misalnya: enalapril dimetabolisme menjadi enaprilat, yang memiliki efek hipotensi yang nyata. Namun, penyerapannya buruk di saluran pencernaan, sehingga mereka mencoba memberikannya secara intravena.
Metabolit mungkin lebih beracun dibandingkan zat induknya. Metabolit parasetamol, N-asetil-p-benzoquinoneimine, menyebabkan nekrosis hati jika overdosis.
2) konjugasi
Suatu proses biosintetik yang disertai dengan penambahan sejumlah gugus kimia atau molekul senyawa endogen pada suatu zat obat atau metabolitnya.
Prosesnya berjalan satu demi satu atau dilanjutkan secara terpisah!
ada juga:
-biotransformasi spesifik
Enzim tunggal bekerja pada satu atau lebih senyawa, menunjukkan aktivitas substrat yang tinggi. Contoh: metil alkohol dioksidasi oleh alkohol dehidrogenase membentuk formaldehida dan asam format. Etil alkohol juga dioksidasi oleh aclogol dehydrogenase, tetapi afinitas etanol terhadap enzim tersebut jauh lebih tinggi dibandingkan dengan metanol. Oleh karena itu, etanol dapat memperlambat biotransformasi metanol dan mengurangi toksisitasnya.
-biotransformasi nonspesifik
Di bawah pengaruh enzim hati mikrosomal (terutama oksidase fungsi campuran), terlokalisasi di area permukaan halus retikulum endoplasma sel hati.
Sebagai hasil dari biotransformasi, zat lipofilik yang tidak bermuatan biasanya diubah menjadi zat bermuatan hidrofilik, dan oleh karena itu mudah dikeluarkan dari tubuh.
Eliminasi (ekskresi)
Obat-obatan, metabolit dan konjugat, terutama diekskresikan melalui urin dan empedu.
-dengan urin
Di ginjal, senyawa berbobot molekul rendah yang terlarut dalam plasma (tidak terikat protein) disaring melalui membran kapiler glomeruli dan kapsul.
Sekresi aktif zat di tubulus proksimal dengan partisipasi sistem transportasi juga berperan aktif. Asam organik, salisilat, dan penisilin dilepaskan dengan cara ini.
Zat dapat memperlambat eliminasi satu sama lain.
Zat tak bermuatan lipofilik mengalami reabsorpsi melalui difusi pasif. Yang polar hidrofilik tidak diserap kembali dan diekskresikan dalam urin.
pH sangat penting. Untuk mempercepat pembuangan senyawa asam, reaksi urin harus diubah ke sisi basa, dan untuk menghilangkan basa - ke sisi asam.
- dengan empedu
Ini adalah bagaimana tetrasiklin, penisilin, kolkisin, dll diekskresikan.Obat-obatan ini diekskresikan secara signifikan melalui empedu, kemudian sebagian diekskresikan dalam tinja atau diserap kembali ( usus-resirkulasi hati).
- dengan sekresi dari kelenjar yang berbeda
Perhatian khusus harus diberikan pada fakta bahwa selama menyusui, kelenjar susu mengeluarkan banyak zat yang diterima ibu menyusui.
Eliminasi
Biotransformasi + ekskresi
Untuk mengkarakterisasi proses secara kuantitatif, sejumlah parameter digunakan: konstanta laju eliminasi (K elim), periode setengah eliminasi (t 1/2), jarak bebas total (Cl T).
Konstanta laju eliminasi - K elim– mencerminkan laju pembuangan suatu zat dari tubuh.
Waktu paruh - t 1/2– mencerminkan waktu yang diperlukan untuk mengurangi konsentrasi suatu zat dalam plasma sebesar 50%
Contoh: zat A disuntikkan ke pembuluh darah dengan dosis 10 mg. Konstanta laju eliminasi = 0,1/jam Setelah satu jam, 9 mg akan tetap berada dalam plasma, setelah dua jam - 8,1 mg.
Izin - Cl T– jumlah plasma darah yang dibersihkan dari suatu zat per satuan waktu.
Ada pembersihan ginjal, hati dan umum.
Pada konsentrasi zat yang konstan dalam plasma darah, pembersihan ginjal - Cl r ditentukan sebagai berikut:
Cl = (V u x C u)/ C p [ml/mnt]
Dimana C u dan C p masing-masing adalah konsentrasi zat dalam urin dan plasma darah.
V u adalah laju keluaran urin.
Jarak bebas ke tanah secara umum Cl T ditentukan dengan rumus: Cl T = V d x K el
Jarak bebas total menunjukkan berapa banyak volume distribusi yang dilepaskan dari suatu zat per satuan waktu.
Proses farmakokinetik - penyerapan, distribusi, pengendapan, biotransformasi dan ekskresi - berhubungan dengan penetrasi obat melalui membran biologis (terutama melalui membran sitoplasma sel). Ada metode berikut untuk penetrasi zat melalui membran biologis: difusi pasif, filtrasi, transpor aktif, difusi terfasilitasi, pinositosis (Gbr. 1.1).
Difusi pasif. Dengan difusi pasif, zat menembus membran sepanjang gradien konsentrasi (jika konsentrasi suatu zat di satu sisi membran lebih tinggi daripada di sisi lain, zat tersebut berpindah melalui membran dari konsentrasi yang lebih tinggi ke konsentrasi yang lebih rendah). Proses ini tidak memerlukan energi. Karena membran biologis sebagian besar terdiri dari lipid, zat yang larut dalam lipid dan tidak bermuatan, sehingga mudah menembusnya dengan cara ini. zat nonpolar lipofilik. Sebaliknya, senyawa polar hidrofilik praktis tidak menembus lipid membran secara langsung.
Ruang ekstraseluler melalui lipid
Aktif
mengangkut
Biologis
selaput
Beras. 1.1. Metode utama penetrasi zat melalui membran biologis (Dari: Rang N.P. dkk. Farmakologi. - Ln, 2003, sebagaimana telah diubah).
Jika LV adalah elektrolit lemah - asam lemah atau basa lemah, maka penetrasi zat tersebut melalui membran bergantung pada derajat ionisasinya, karena hanya molekul zat yang tidak terionisasi (tidak bermuatan) yang dengan mudah melewati lapisan ganda lipid membran. dengan difusi pasif.
Derajat ionisasi asam lemah dan basa lemah ditentukan oleh: nilai pH medium; konstanta ionisasi (Ka) suatu zat.
Asam lemah lebih terionisasi dalam lingkungan basa, dan basa lemah lebih terionisasi dalam lingkungan asam.
Ionisasi asam lemah
HA ^ H+ + A~
lingkungan basa
Ionisasi basa lemah
BH+ ^ B + H+
kecut
Rabu
Konstanta ionisasi mencirikan kemampuan suatu zat untuk terionisasi pada nilai pH lingkungan tertentu. Dalam prakteknya, untuk mengkarakterisasi kemampuan suatu zat dalam mengionisasi digunakan indikator pKa, yaitu logaritma negatif dari Ka(-log Ka). Indikator pKa secara numerik sama dengan nilai pH medium di mana setengah molekul suatu zat terionisasi. Nilai pKa asam lemah dan basa lemah sangat bervariasi. Semakin rendah pKa suatu asam lemah, semakin mudah asam tersebut terionisasi bahkan pada nilai pH yang relatif rendah. Jadi, asam asetilsalisilat (pKa = 3,5) pada pH 4,5 terionisasi lebih dari 90%, sedangkan derajat ionisasi asam askorbat (pKa = 11,5) pada nilai pH yang sama adalah sepersekian persen (Gbr. 1.2 ). Untuk basa lemah terdapat hubungan terbalik. Semakin tinggi pKa suatu basa lemah, semakin terionisasi basa tersebut, bahkan pada nilai pH yang relatif tinggi.
Derajat ionisasi asam lemah atau basa lemah dapat dihitung dengan menggunakan rumus Henderson-Hasselbalch:
Beras. 1.2. Ketergantungan derajat ionisasi asam lemah pada pH medium dan pKa senyawa.
A - asam asetilsalisilat (pKa = 3,5); B - asam askorbat (pKa = 11,5).
log-^-U рН-рК [RACUN] “
untuk asam lemah, %-SH- = pH-pKa [VH + ]
untuk basis yang lemah.
Rumus ini memungkinkan Anda untuk menentukan derajat penetrasi obat (asam lemah atau basa lemah) melalui membran yang memisahkan lingkungan tubuh dengan nilai pH berbeda, misalnya saat obat diserap dari lambung (pH 2) ke dalam darah. plasma (pH 7,4).
Difusi pasif zat polar hidrofilik dimungkinkan melalui pori-pori air (lihat Gambar 1.1). Ini adalah molekul protein dalam membran sel, yang dapat ditembus air dan zat terlarut di dalamnya. Namun, diameter pori-pori air kecil (sekitar 0,4 nm) dan hanya molekul hidrofilik kecil (misalnya urea) yang dapat menembusnya. Kebanyakan obat hidrofilik, yang diameter molekulnya lebih dari 1 nm, tidak melewati pori-pori berair di membran sel. Oleh karena itu, sebagian besar obat hidrofilik tidak berpenetrasi ke dalam sel.
Filtrasi - istilah ini digunakan baik dalam kaitannya dengan penetrasi zat hidrofilik melalui pori-pori air di membran sel, dan dalam kaitannya dengan penetrasinya melalui ruang antar sel. Filtrasi zat hidrofilik melalui ruang antar sel terjadi di bawah tekanan hidrostatik atau osmotik. Proses ini penting untuk penyerapan, distribusi dan ekskresi obat hidrofilik dan bergantung pada ukuran ruang antar sel.
Karena ruang antar sel di jaringan yang berbeda ukurannya tidak sama, obat hidrofilik diserap pada tingkat yang berbeda melalui rute pemberian yang berbeda dan didistribusikan secara tidak merata ke dalam tubuh. Misalnya tentang
Ruang antar sel epitel mukosa usus kecil sehingga menyulitkan penyerapan obat hidrofilik dari usus ke dalam darah.
Ruang antara sel-sel endotel pembuluh jaringan perifer (otot rangka, jaringan subkutan, organ dalam) cukup besar (sekitar 2 nm) dan memungkinkan sebagian besar obat hidrofilik untuk melewatinya, yang memastikan penetrasi obat yang cukup cepat dari jaringan ke dalam darah dan dari darah ke jaringan. Pada saat yang sama, tidak ada ruang antar sel di endotel pembuluh darah otak. Sel-sel endotel menempel erat satu sama lain, membentuk penghalang (blood-brain sawar) yang mencegah penetrasi zat polar hidrofilik dari darah ke otak (Gbr. 1.3).
Transportasi aktif dilakukan dengan menggunakan sistem transportasi khusus. Biasanya ini adalah molekul protein yang menembus membran sel (lihat Gambar 1.1). Zat tersebut berikatan dengan protein pembawa di bagian luar membran. Di bawah pengaruh energi ATP, terjadi perubahan konformasi molekul protein, yang menyebabkan penurunan kekuatan pengikatan antara pembawa dan zat yang diangkut dan pelepasan zat dari dalam membran. Dengan cara ini, beberapa zat polar hidrofilik dapat menembus ke dalam sel.
Filtrasi zat hidrofilik melalui ruang antar sel 
Pasif
difusi
lipofilik
zat
Beras. 1.3. Penetrasi zat melalui dinding kapiler otak (A) dan kapiler otot rangka (B). (Dari: Wingard L.B. Human Pharmacology. - Phil., 1991, sebagaimana telah diubah).
Transpor aktif zat melintasi membran mempunyai ciri-ciri sebagai berikut: spesifisitas (protein pengangkut mengikat dan mentransfer secara selektif
hanya membawa zat tertentu melalui membran), saturasi (bila semua protein pembawa terikat, jumlah zat yang diangkut melalui membran tidak bertambah), terjadi melawan gradien konsentrasi, membutuhkan energi (oleh karena itu dihambat oleh racun metabolik).
Transpor aktif terlibat dalam transfer melalui membran sel zat-zat yang diperlukan untuk fungsi sel, seperti asam amino, gula, basa pirimidin dan purin, zat besi, dan vitamin. Beberapa obat hidrofilik menembus membran sel menggunakan transpor aktif. Obat-obatan ini berikatan dengan sistem transpor yang sama yang mengangkut senyawa di atas melintasi membran.
Difusi terfasilitasi adalah perpindahan zat melalui membran menggunakan sistem transpor, yang terjadi sepanjang gradien konsentrasi dan tidak memerlukan energi. Sama seperti transpor aktif, difusi terfasilitasi adalah proses yang spesifik terhadap suatu zat dan dapat jenuh. Transportasi ini memfasilitasi masuknya zat polar hidrofilik ke dalam sel. Dengan cara ini, glukosa dapat diangkut melintasi membran sel.
Selain protein pembawa, yang melakukan transpor transmembran zat ke dalam sel, membran banyak sel mengandung protein transpor - P-glikoprotein, yang membantu menghilangkan senyawa asing dari sel. Pompa P-glikoprotein ditemukan di sel epitel usus, di sel endotel pembuluh darah otak yang membentuk sawar darah otak, di plasenta, hati, ginjal, dan jaringan lainnya. Protein transpor ini mencegah penyerapan zat tertentu, penetrasi melalui penghalang histohematik, dan mempengaruhi ekskresi zat dari tubuh.
Pinositosis (dari bahasa Yunani ripo - minuman). Molekul besar atau kumpulan molekul bersentuhan dengan permukaan luar membran dan dikelilingi olehnya membentuk vesikel (vakuola), yang terpisah dari membran dan tenggelam ke dalam sel. Isi vesikel kemudian dapat dilepaskan ke dalam sel atau dari sisi lain sel ke luar melalui eksositosis.