Membuka
Menutup

Analisis AMH dan FSH. AMH dan cadangan ovarium rendah. Apa arti tingkat AMH yang rendah pada pria dan wanita?

Tidak semua orang mengetahui apa itu hormon anti-Mullerian, namun hormon ini merupakan elemen penting yang memiliki pengaruh signifikan terhadap faktor perkembangan dalam tubuh manusia.

Pada anak perempuan, hal ini terjadi sejak lahir hingga menopause.

norma AMG sama dengan 0,1 ngm per 1 ml darah.

Penyimpangan dari nilai-nilai ini mungkin menunjukkan berbagai patologi dalam organisme.

Selama masa pubertas, konsentrasi hormon anti-Mullerian tidak ditentukan. Fluktuasi dilacak dari sekitar tengah masa reproduksi dan sebelum menopause.

Kadar hormon anti-Mullerian tidak berubah selama ini siklus menstruasi pada wanita sehat.

Perubahan indikator dan penyimpangannya dari norma tertentu dapat mengindikasikan penurunan kesuburan.

Parameter ini adalah yang pertama bel alarm, yang memanifestasikan dirinya sampai gangguan pada siklus wanita menjadi terisolasi.

  • upaya yang panjang dan gagal untuk hamil;
  • siklus menstruasi tidak teratur;
  • terminasi kehamilan secara spontan.

Dianjurkan untuk melakukan tes hormon anti-Mullerian pada hari ke 3-5 siklus menstruasi, pada hari-hari inilah biomaterial lebih informatif.

Dalam beberapa kasus, data konsentrasi hormon anti-Mullerian dalam darah juga diperlukan bagi pria, bagi mereka tidak ada persyaratan khusus mengenai jangka waktu dan waktu persalinan.

Hormon anti-Mullerian AMH merupakan unsur yang dibutuhkan tidak hanya pada tubuh wanita, tetapi juga pada tubuh pria.

Ia menjalankan berbagai fungsi, komponen inilah yang mempengaruhi proses pembentukan ciri-ciri seksual pada pria.

Unsur ini diproduksi secara aktif pada masa pubertas, setelah itu konsentrasinya menurun secara signifikan.

Analisis konsentrasi hormon ini pada wanita cukup informatif. Berdasarkan hasilnya dapat diketahui jumlah sel telur aktif yang siap dibuahi.

Kadar hormon anti-Mullerian pada wanita usia subur merupakan salah satu indikator kesehatan wanita.

Meskipun tingkat signifikansinya tinggi, kadar hormon anti-Mullerian dalam tubuh wanita tidak dianggap paling penting, dan oleh karena itu tidak diperiksa selama tes hormonal standar.

Hasil mempelajari konsentrasi komponen ini akan memungkinkan kita untuk menentukannya Kegunaan ovarium, oleh karena itu tes tersebut diindikasikan dalam kasus berikut:

  • diagnosis infertilitas, yang penyebabnya tidak ditentukan;
  • ketidakmungkinan IVF;
  • penyimpangan dari ;
  • sindrom ovarium polikistik;
  • untuk mengidentifikasi awal dan akhir.

Hasil studi hormon AMH yang diperoleh akan informatif jika metodologinya diikuti.

Setiap penyimpangan dari norma dapat menyebabkan distorsi yang signifikan pada hasil.

Cara mempersiapkan ujian dengan benar

Agar nilai-nilai yang diperoleh selama belajar menjadi paling informatif, maka perlu mempersiapkan acaranya terlebih dahulu. Pasien perlu mengingat aturan berikut:

  1. Keterbatasan aktivitas fisik 2 - 3 hari sebelum mendonor darah.
  2. Menghilangkan risiko stres dan ketegangan saraf.
  3. Anda tidak boleh makan atau merokok 2 jam sebelum ujian.
  4. Anda tidak boleh mendonorkan darah jika Anda menderita flu atau infeksi saluran pernafasan akut.

Kadar hormon anti-Mullerian tidak tunduk pada standarisasi, tubuh setiap wanita adalah individu, sehingga batas fluktuasi yang diperbolehkan sangat luas.

Bagaimana tes tersebut dilakukan

Untuk penelitian diambil pagar darah vena pada pria dan wanita.

Hasil penelitian seringkali baru diketahui pada hari kedua, karena ketika hormon anti-Mullerian terdeteksi, interaksi biomaterial pasien dengan serum khusus dipelajari.

Anda sebaiknya tidak mencoba menafsirkan hasil tes Anda sendiri. Nilai yang diperoleh harus diberikan kepada dokter, spesialis akan dapat mengidentifikasi kelainan apa pun.

Nilai yang dapat diterima untuk wanita berkisar antara 1,0 - 2,5 ng/ml, untuk pria 0,49 - 5,98 ng/ml.

Penurunan cadangan fungsional ovarium didiagnosis pada wanita ketika nilainya menyimpang dari batas bawah sebesar 1 ng/ml, namun ini bukan alasan untuk menarik kesimpulan tergesa-gesa.

Bagaimana cara mengevaluasi hasilnya?

Penyimpangan indikator yang serius dari norma dapat mengindikasikan adanya perubahan serius pada tubuh manusia.

Konsultasi lengkap dapat diperoleh dari ahli endokrinologi. Peningkatan atau penurunan konsentrasi AMH dalam darah dapat mengindikasikan berbagai kelainan.

Peningkatan nilai tersebut perlu mendapat perhatian dan pemeriksaan penuh.

Jika hormon anti-Mullerian meningkat, patologi berikut tidak dapat dikesampingkan:

  • cacat;
  • penyimpangan dalam proses pubertas;
  • mutasi reseptor hormon anti-Mullerian;
  • tumor ovarium;
  • infertilitas yang tidak diketahui asalnya.

Jika hormon anti-Mullerian rendah, kondisi berikut didiagnosis:

  • penurunan jumlah sel telur di ovarium;
  • mati haid;
  • obesitas pada tahap terakhir usia reproduksi;
  • pubertas dini;
  • penyakit yang disebabkan oleh kelainan kromosom;
  • anomali struktur sistem reproduksi dengan tidak adanya ovarium.

Norma kadar hormon anti-Mullerian pada wanita usia reproduksi ditunjukkan pada tabel.

Peningkatan konsentrasi unsur dalam darah secara artifisial tidak akan memberikan efek positif pada bidang reproduksi.

Pengaruh tersebut tidak mampu mempercepat penambahan telur sehat.

Gonadotropin berpengaruh terhadap produksi hormon seks dalam tubuh pria dan wanita, sehingga proses pematangan sel telur dan perkembangan sperma terstimulasi.

Gangguan produksi unsur-unsur ini merupakan penyebab langsung infertilitas. Kadar hormon perangsang folikel dapat berubah secara signifikan sepanjang hidup seorang wanita.

Fluktuasi nyata terjadi selama masa pubertas pada anak perempuan.

Hormon perangsang folikel diproduksi di tubuh anak perempuan sejak lahir.

Pada akhir tahun pertama kehidupan, konsentrasinya menurun secara signifikan dan menjadi sangat rendah; peningkatan pesat dalam norma diamati pada awal masa pubertas.

Kegagalan dalam produksi elemen ini dapat menyebabkan berkembangnya penyimpangan berikut:

  • ketidakteraturan menstruasi;
  • infertilitas.

Hormon perangsang folikel bertanggung jawab atas proses berikut:

  • memastikan proses pematangan sel telur;
  • meningkatkan produksi estrogen;
  • merangsang ovulasi;
  • menyediakan produksi progesteron.

Perubahan konsentrasi hormon AMH dan FSH dipantau dalam tubuh wanita sepanjang siklus menstruasi, sepanjang masa reproduksi hingga awal menopause.

Perubahan indikator mungkin merupakan komponen fisiologis, namun dalam beberapa kasus, penyimpangan tersebut mengindikasikan penyakit serius.

Peningkatan konsentrasi FSH dipantau dalam situasi berikut:

  • penyakit keturunan yang ditularkan melalui garis keturunan perempuan;
  • disgenesis gonad;
  • penipisan cadangan ovarium;
  • masa menopause;
  • tumor hipotalamus dan kelenjar pituitari;
  • endometriosis serviks;
  • patologi autoimun;
  • cedera serius, paparan radiasi.

Penurunan FSH yang signifikan diamati pada wanita selama kehamilan dan menyusui.

Konsentrasi zat-zat ini mungkin dipengaruhi oleh obat steroid dan anabolik.

Penurunan konsentrasi FSH dipantau dengan adanya patologi berikut:

  • peningkatan signifikan konsentrasi prolaktin dalam darah;
  • hipogonadisme dengan gangguan indera penciuman;
  • nekrosis hipofisis postpartum;
  • tumor ovarium;
  • patologi kelenjar adrenal;
  • kelaparan yang mengakibatkan anoreksia;
  • insufisiensi hipotalamus-hipofisis.

Perubahan konsentrasi hormon terpenting dalam tubuh manusia dapat terjadi dengan latar belakang tersebut stres terus-menerus dan kelelahan psikologis.

Dalam kasus seperti itu, pasien perlu berkonsultasi tidak hanya dengan ahli endokrinologi, tetapi juga dengan psikolog.

Jika ada penyimpangan semacam ini, tugas utamanya adalah mengidentifikasi faktor penyebab yang memicu penyimpangan tersebut, dengan menghilangkan pengobatan yang harus dimulai.

Dokter mana yang harus Anda hubungi jika AMH menyimpang dari norma?

Tingkat AMH yang rendah adalah salah satu tanda diagnostik infertilitas dan berkurangnya cadangan ovarium. Sampai saat ini, belum ada hormon AMH sintetis yang dibuat.

Ada kemungkinan peningkatan secara artifisial dengan bantuan obat hormonal lain, namun peningkatan ini akan tetap buatan, karena tidak akan mempengaruhi cadangan ovarium atau kemampuan reproduksi wanita.

Artinya, hampir tidak mungkin untuk meningkatkan AMH dalam tubuh, oleh karena itu kondisi seperti itu merupakan indikasi untuk dilakukan metode inseminasi buatan. Sayangnya, level rendah AMH juga mengurangi kemungkinan memperoleh telur sehat dalam jumlah yang cukup.

Seringkali, selama penusukan, dokter dapat mengumpulkan oosit yang belum matang yang belum siap untuk pembuahan. Dalam hal ini, stimulasi ovarium ditentukan atau penggunaan telur donor.

Penentuan konsentrasi hormon anti-Mullerian yang tepat waktu akan membantu mencegah perkembangan patologi yang serius.

Analisis ini diperlukan jika seorang remaja putri usia subur tidak dapat hamil dalam waktu lama. Apakah mungkin hamil jika memiliki kelainan seperti itu?

Perhatian!

Jika analisis menunjukkan penyimpangan indikator ke bawah, tindakan darurat harus diambil.

Penyimpangan ini menunjukkan menurunnya fungsi reproduksi anak perempuan.

Jika infertilitas terungkap selama studi komprehensif tentang kadar hormon, Anda perlu menghubungi spesialis tepat waktu.

Seorang wanita perlu berkonsultasi dengan dokter kandungan dan ahli endokrin.

Dalam beberapa kasus, konsultasi psikolog perlu dilakukan, karena seorang wanita yang tidak dapat hamil dan mengandung bayi mengalami stres yang ekstrim, yang pengaruhnya terhadap tubuhnya harus diminimalkan untuk mencapai perubahan terapi yang signifikan.

Kedokteran mengetahui kasus kapan banding tepat waktu kepada dokter diperbolehkan mengembalikan aktivitas reproduksi tubuh.

Setiap wanita yang ingin menjalani prosedur bayi tabung harus menjalani serangkaian tes. Diantaranya adalah analisis kadar AMH - hormon anti-Mullerian. Berdasarkan hasilnya, dokter akan bisa menentukan jumlah sel telur yang cocok untuk pembuahan. Hal ini diperlukan untuk memilih program spesifik yang akan digunakan untuk pasien.

  • Prosedurnya dapat dilakukan jika hormon ini normal - tidak kurang dari 0,8 nanogram per mililiter(ng/ml).
  • Jika nilainya lebih rendah maka proses tidak dapat dilakukan karena kualitas telur tidak memadai.
  • Tingkat tinggi hormon ini dalam darah juga tidak memungkinkan IVF, karena hal ini penuh dengan munculnya sindrom hiperstimulasi ovarium.

Saat ini, seorang wanita dapat menggunakan dana asuransi kesehatan wajib untuk IVF. Tetapi otoritas asuransi kesehatan wajib tidak dapat merujuk semua orang ke prosedur ini. Itu semua tergantung kondisi kesehatan wanita tersebut.

IVF dengan kadar AMH rendah

Praktek IVF selama bertahun-tahun telah menunjukkan bahwa AMH di bawah normal tidak mempengaruhi kelangsungan hidup embrio atau tidak. Tetapi dalam hal ini sulit untuk melakukan rangsangan dan pembuahan, karena terlalu sedikit telur yang terbentuk, dan kualitasnya masih jauh dari yang diinginkan.

Pemupukan dengan kadar AMH rendah dilakukan dengan teknologi yang sama seperti pada normalnya di dalam darah. Tapi di pada kasus ini wanita tersebut diberi resep obat hormonal dengan dosis yang lebih signifikan. Terapi ini meningkatkan produksi telur.

Obat hormonal diresepkan untuk pasien dalam dosis yang ditingkatkan. Tapi jangan khawatir tentang ini. Tingkat hormon anti-Mullerian yang lebih rendah dari normal tidak akan menyebabkan sindrom hiperstimulasi ovarium atau komplikasi kesehatan lainnya. Selain itu, selama periode ini perempuan berada di bawah pengawasan medis terus-menerus.

Jika stimulasi ovarium tidak membuahkan hasil, maka pengobatan ditinjau ulang.

Jika fase ini berhasil, maka dokter melanjutkan ke siklus berikut:

  • tusukan ovarium;
  • pembuahan sel telur;
  • transfer embrio ke dalam rahim pasien.

IVF dalam siklus alami

Jenis IVF ini untuk tubuh wanita lebih lembut. Itu dilakukan tanpa menggunakan terapi hormon. Seluruh proses pematangan sel telur hanya dikontrol dengan USG. Saat ovulasi terjadi tentu saja, maka mereka menerima tidak lebih dari 2 butir telur dalam satu siklus.

Jika kadar AMH berkurang, maka fertilisasi in vitro dapat dilakukan secara siklus alami. Dokter memutuskan masalah ini secara individual, berdasarkan kondisi kesehatan pasien.

Keuntungan dari siklus alami antara lain sebagai berikut:

  • kemungkinan melaksanakan prosedur selama beberapa bulan;
  • kehamilan ganda tidak akan terjadi;
  • efek samping hormon tidak termasuk;
  • prosedur yang dilakukan dengan cara ini memiliki biaya lebih rendah.

Kerugiannya antara lain sebagai berikut:

  • risiko kehilangan momen pematangan sel telur;
  • tidak semua wanita bisa menjalani prosedur ini;
  • Seringkali sel telur yang dihasilkan tidak memiliki kualitas yang dibutuhkan untuk pembuahan.

Jika pasien berusia di atas 40 tahun, maka IVF dalam siklus alami tidak dianjurkan. Semakin tua seorang wanita, semakin buruk kualitas sel telurnya. Anda dapat membuang banyak waktu berharga dan tidak melihat hasilnya. Jauh lebih aman menggunakan prosedur yang terjamin.

Tingkat FSH tinggi dan tingkat AMH rendah - apakah IVF mungkin dilakukan?

Sering tingkat berkurang hormon anti-Mullerian diamati bersamaan dengan peningkatan kadar hormon perangsang folikel - FSH. Ini merupakan hambatan serius bagi IVF. FSH bertanggung jawab atas pertumbuhan folikel di ovarium wanita.

Dokter mengatakan bahwa Anda bisa hamil fertilisasi in vitro mungkin di hampir semua kasus. Tentu saja ada beberapa kendala yang menghambat prosedur tersebut. Dan FSH di atas normal adalah salah satunya. Ini mungkin merupakan penolakan untuk melakukan prosedur dengan mengorbankan dana asuransi kesehatan wajib.

Namun para ahli tidak menyarankan seorang wanita untuk menyerah dan merelakan kebahagiaan menjadi seorang ibu. Dalam situasi seperti ini, disarankan untuk menggunakan bahan donor.

Jika kadar FSH sedikit meningkat, maka masih ada peluang mendapatkan sel telur yang bisa digunakan untuk bayi tabung. Namun kemungkinan hasil positif masih terlalu kecil.

Jika kadar hormon terlalu tinggi, maka tidak ada harapan bagi wanita tersebut untuk berovulasi. Anda seharusnya tidak mengharapkan jumlah folikel yang cukup untuk matang. Itu sebabnya Anda tidak dapat melakukannya tanpa sel telur donor.

Tingkat kedua hormon tersebut menentukan apakah Anda dapat menggunakan polis asuransi kesehatan wajib untuk IVF. Untuk melakukan ini, indikator AMH harus berada pada kisaran 0,5 – 7 ng/ml. A indikator FSH– tidak lebih tinggi dari 15 IU (unit internasional). Jika tidak, pasien akan ditolak menjalani prosedur dengan mengorbankan asuransi kesehatan wajib.

Cadangan ovarium(cadangan ovarium, cadangan folikel) adalah salah satu konsep dasar fisiologi reproduksi manusia. Bisa dikatakan, inilah landasannya. Jangan bingung dengan bahasa artikel ini. Ya, sulit dipahami oleh non-spesialis dan sarat dengan istilah dan konsep ilmiah. Tapi apa boleh buat, itu genrenya. Kalau tidak, mustahil menggambarkan proses rumit seperti itu secara akurat. Dengan risiko dituduh terlalu membosankan dan akademis, kami tetap menyampaikan materi ini kepada Anda, karena kami menganggap sudah menjadi tugas kami untuk menyampaikan informasi kepada pasien kami tentang bagaimana mereka akan dirawat.

Jadi, dokter berbicara tentang cadangan ovarium dalam pengobatan infertilitas dengan menggunakan fertilisasi in vitro klinik medis reproduksi MAMA.

Pendek cadangan ovarium (sejumlah kecil sel telur dan folikel yang mampu tumbuh dan berkembang di ovarium) tidak memungkinkan diperolehnya sejumlah besar telur selama pengobatan infertilitas menggunakan fertilisasi in vitro (IVF). Hal ini mengurangi kemungkinan pembuahan, implantasi dan kehamilan. Besarnya “cadangan ovarium” secara langsung mempengaruhi kesuburan, karena jumlah sel telur yang tersedia berbanding lurus dengan kemungkinan terjadinya kehamilan. Meskipun jumlah sel telur menurun seiring bertambahnya usia, usia bukanlah satu-satunya dan bukan kriteria akhir untuk cadangan ovarium.

Sangatlah penting untuk mengevaluasi cadangan ovarium seorang wanita setelah usia 35 tahun. Data penelitian menunjukkan bahwa usia perempuan tidak hanya berkorelasi dengan jumlah sel telur, tetapi juga dengan kualitasnya. Pada saat yang sama, usia pria memiliki pengaruh relatif terhadap hasil pengobatan infertilitas. Hal ini tergambar dari data yang tidak efektif inseminasi buatan pada wanita setelah usia 36 tahun. Keberhasilan hasil IVF pada wanita di bawah usia 30 tahun adalah 26%. Pada wanita di atas 37 tahun - hanya 9%.

Kehamilan pada wanita di atas 40 tahun yang diperoleh melalui IVF lebih cenderung memiliki hasil yang kurang baik (keguguran, kelainan kromosom pada janin). Penggunaan sel telur donor yang diambil dari wanita di bawah usia 35 tahun secara signifikan meningkatkan hasil pengobatan.

Dengan demikian, terdapat ketergantungan yang jelas antara kemampuan sel telur untuk membuahi dan kelangsungan hidup embrio usia biologis telur. Pada pasien berusia di atas 40 tahun, kehamilan dicapai pada 59% kasus dengan menggunakan sel telur donor.

Ada dua kelompok metode untuk mempelajari cadangan ovarium: pasif dan aktif.

Yang pasif adalah sebagai berikut:

  • Penentuan kandungan hormon perangsang folikel (FSH) pada siklus fase pertama dan AMH. Pada peningkatan konten FSH dan AMH rendah (kurang dari 1) kemungkinan menerima sel telur dan mencapai kehamilan sangat kecil. KE indikator ini Namun, perlu untuk menanganinya dengan hati-hati dan mempelajari FSH seiring berjalannya waktu. Pertanda baik mengenai cadangan ovarium dan kualitas sel telur adalah tidak adanya fluktuasi nyata dalam kandungan FSH dalam darah dari siklus ke siklus, meskipun konsentrasinya sedikit meningkat. Misalnya, jika kadar FSH secara spontan kembali normal setelah peningkatan pada siklus sebelumnya, peluang keberhasilan pengobatan IVF mendekati 35% pada wanita di bawah usia 40 tahun.
  • Penentuan kandungan luteinizing hormone (LH) kurang nilai diagnostik, karena fluktuasi FSH lebih terasa. Peningkatan rasio FSH/LH mungkin merupakan tanda peningkatan konsentrasi FSH.
  • Penentuan konsentrasi estradiol. Sebelumnya itu dianggap paling banyak tes yang akurat cadangan ovarium. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa tidak ada hubungan antara kadar estradiol darah pada fase pertama siklus dan hasil pengobatan IVF. Apalagi kapan konten tinggi FSH, bahkan dengan konsentrasi estradiol normal, kehamilan tidak terjadi. Kadar estradiol yang rendah dikombinasikan dengan kadar FSH normal (hari ketiga siklus) merupakan reaksi yang baik dari ovarium terhadap stimulasi selama IVF. Pada saat yang sama, estradiol yang tinggi pada awal siklus dapat mengindikasikan adanya kista ovarium penghasil hormon folikular yang bersaing dengan folikel normal dan memperlambat pertumbuhannya, yang menyebabkan lemahnya respons ovarium terhadap stimulasi dalam pengobatan infertilitas.
  • Penentuan konsentrasi progesteron pada fase pertama siklus. Hasil positif penting level tinggi progesteron pada hari ke 10 siklus bila dirangsang dengan clomiphene citrate (CC), karena hal ini dikaitkan dengan fase siklus folikuler yang pendek, berkurangnya cadangan ovarium dan lebih rendahnya kemungkinan untuk hamil. Pengukuran konsentrasi inhibin-B ( hormon ovarium, mempromosikan pelepasan FSH).
  • Serum darah mengandung tujuh bentuk aktif inhibin dan beberapa zat tidak aktif. Penelitian telah menunjukkan bahwa inhibin B dapat digunakan untuk menilai cadangan ovarium, namun perlu dikembangkan metode standar untuk mengukur konsentrasinya dan memperkenalkannya. indikator biasa ke dalam praktik klinis.
  • Transvaginal ultrasonografi(USG TV). Pemeriksaan ovarium dan penghitungan jumlah folikel penting dilakukan kriteria diagnostik cadangan ovarium. Ovarium menyusut seiring bertambahnya usia, terlepas dari apakah seorang wanita melahirkan atau tidak. Dengan penurunan volume ovarium, biasanya diperlukan lebih banyak obat untuk merangsangnya. Tidak diragukan lagi, ukuran ovarium dan jumlah folikel merupakan indikator terbaik cadangan ovarium: semakin banyak folikel, semakin besar jumlah sel telur yang dapat berkembang dalam siklus terstimulasi. Kapan indikator-indikator ini perlu diperiksa – sebelum siklus atau setelah pemberian agonis GNRH – masih dipertanyakan.

Penelitian Aktif:

Tes klomifen sitrat dikembangkan untuk mendeteksi cadangan ovarium rendah yang tidak terdeteksi oleh teknik pasif yang dijelaskan di atas. Clomiphene memblokir reseptor estrogen di hipotalamus, yang pada gilirannya memiliki efek merangsang produksi FSH dan LH oleh kelenjar pituitari. Yang terakhir memulai pertumbuhan folikel di ovarium.

Tahap pertama dari metode ini adalah menentukan konsentrasi FSH dan estradiol pada hari ke 3 siklus. Kemudian klomifen sitrat diresepkan dengan dosis 100 mg setiap hari, dari hari ke 5 sampai hari ke 9 siklus, dan pada hari ke 10 konsentrasi FSH dan estradiol diukur kembali.

Secara umum, kadar FSH yang tinggi pada hari ke 10 siklus menunjukkan rendahnya cadangan ovarium. Dengan respon yang tidak memadai terhadap tes clomiphene, kemungkinan kehamilan pada siklus IVF tidak melebihi 6%, dibandingkan dengan 42% dengan respon normal. Sekitar 10% dari seluruh pasien infertilitas mempunyai respon yang tidak memadai terhadap terapi clomiphene.

Tes stimulasi agonis Hormon pelepas gonadotropin ditujukan untuk mengidentifikasi fluktuasi kadar estradiol pada hari ke 2 dan 3 siklus setelah pemberian agonis GNRH.

Varian hasil pengujiannya adalah sebagai berikut: peningkatan kandungan estradiol (E2) dan penurunannya pada hari ke-4 siklus, penundaan peningkatan konsentrasi E2 dan penurunannya pada hari ke-6 siklus; peningkatan konstan dalam konsentrasi E2; tidak ada fluktuasi konsentrasi E2 setelah pemberian agonis GNRH. Kemungkinan kehamilan pada kelompok ini sangat bervariasi dan masing-masing sebesar 46%, 38%, 16% dan 6%.

Kriteria uji agonis GNRH dianggap lebih akurat dibandingkan pengukuran konsentrasi FSH atau usia.

Oleh karena itu, saat ini ada beberapa cara untuk menentukan usia biologis dan fungsional ovarium. Metode-metode ini membantu memprediksi hasil pengobatan infertilitas menggunakan IVF. Perlu diingat bahwa penurunan tingkat cadangan ovarium dapat disebabkan oleh penyakit inflamasi, infeksi, dan autoimun.

Oleh karena itu dilakukan pengujian, khususnya pada wanita muda, harus diulang selama beberapa bulan untuk akhirnya memastikan keandalan hasil sampel. Jika tingkat cadangan ovarium tetap rendah, tugas ahli reproduksi adalah memberikan saran dan penjelasan pasangan tidak subur program donasi sel telur, yang dalam banyak kasus memungkinkan seseorang mencapai kehamilan dan memiliki anak yang sehat.


Ambil langkah pertama - buatlah janji!

Hal ini hampir berakibat fatal bagi semua wanita yang ingin memiliki anak. Tetapi pengobatan modern memberikan peluang dalam kasus seperti itu, tetapi apakah ada yang hamil dengan FSH tinggi, dan bagaimana mereka bisa melakukannya?

Survei

DI DALAM dunia modern Pemeriksaan lengkap terhadap pasien sebelum menggunakan teknologi reproduksi berbantuan adalah hal yang biasa. Apalagi jika seseorang hamil dengan FSH tinggi. Tidak masalah apakah ini program fertilisasi in vitro atau inseminasi intrauterin menggunakan sperma dari suami atau donor.

Salah satu pemeriksaan terpenting yang dilakukan pada hari ke-3 sejak awal menstruasi adalah memeriksa jumlah hormon perangsang folikel dalam darah, dan jika normanya ditingkatkan, kemungkinan keberhasilan pembuahan turun menjadi hampir nol.

FSH diproduksi di kelenjar pituitari, yang terletak di korteks serebral. Ini terlibat langsung dalam pertumbuhan folikel ovarium, mengaturnya naik atau turun.

Antara lain, juga bertanggung jawab atas proses pematangan sel telur, serta seberapa sulitnya untuk membuahinya dan seberapa besar kemungkinan hamil pada pasien tertentu. FSH berinteraksi dengan hormon luteinisasi untuk melakukan tugasnya adalah hal yang normal.

Oleh karena itu, selain tes FSH untuk mengetahui keadaan tubuh, beberapa kadar hormonal lainnya juga diperiksa untuk mengetahui penyebab paling akurat jika terjadi penyimpangan.

Mengapa FSH bisa meningkat?

Dengan IVF peningkatan FSH mempengaruhi kesehatan wanita, tapi apa yang menyebabkan kelebihannya di dalam tubuh? Faktanya, mungkin terdapat lebih dari satu faktor yang diambil dari tubuh itu sendiri, serta berbagai pengaruh lingkungan secara keseluruhan terhadap gambaran keseluruhan kondisi pasien.

Penyebab utamanya adalah usia, dan apakah pernah dilakukan intervensi bedah yang mengakibatkan rusaknya jaringan ovarium. Faktor lain yang mempengaruhi adalah radiasi dan kemoterapi.

Kartu pasien juga diperiksa untuk mencari kemungkinan penyakit keturunan atau kemungkinan penyimpangan dalam genotipe reseptor hormon ini. Alasan sekundernya adalah merokok secara sistematis, baik pasif maupun aktif.

Peningkatan jumlah hormon perangsang folikel dalam darah seorang wanita adalah salah satu penanda utama dirinya sistem reproduksi berada di kaki terakhirnya. Oleh karena itu, banyak proses fisiologis yang bertujuan mempersulit kemungkinan pembuahan sel telur yang sehat dari waktu ke waktu.

Dari sudut pandang evolusi, hal ini dibenarkan oleh perawatan jangka panjang terhadap keturunan yang telah diperoleh dan pelestarian kesehatan anjing laut. Perkembangan manusia di bidang sosial dan teknologi terjadi dengan sangat cepat. Namun permasalahan dalam melahirkan anak belum sepenuhnya terselesaikan.

Berdasarkan hasil yang diperoleh para ilmuwan, ternyata baru setelah usia 30 tahun peningkatan dinamis FSH mulai terlihat, dan pada usia 40-44 tahun kandungannya dalam darah mencapai puncaknya. Hasilnya diperoleh dengan menggunakan kelompok kontrol yang mencakup wanita dari berbagai usia.

Perlu dipertimbangkan di sini bahwa ini hanya berlaku untuk pasien yang tidak memiliki masalah dengan ovarium dan, karenanya, tidak menjalani manipulasi bedah.

Namun jika terjadi peningkatan hormon yang lebih banyak usia dini, maka ada baiknya membicarakan kemungkinan berkembangnya patologi ginekologi. Jika kadar FSH menurun setelah lonjakan tajam, ini masih merupakan alasan yang baik untuk menghubungi dokter kandungan.

Berapa seharusnya norma FSH bagi seorang wanita?

Rata-rata norma FSH untuk menstruasi tahap pertama, pada wanita di bawah usia 35 tahun, dianggap sedikit di bawah 9 IU/l. Jika indikator ini meningkat, ini menandakan bahwa cadangan ovarium menurun. Dalam hal ini, ovarium akan bereaksi lemah terhadap obat yang diberikan selama IVF. obat hormonal, dirancang untuk merangsang fungsinya.

Dalam hal ini, kehamilan tidak akan terjadi bahkan dengan prosedur ini. Indikator 1,5 dan 2 kali lebih banyak dari biasanya sudah dianggap sama sekali tidak menguntungkan untuk merangsang fungsi ovarium.

Untuk mengatasi masalah ini, dalam beberapa tahun terakhir, reproduksiologi mulai memberikan perhatian besar pada pasien tersebut, mengembangkan metode baru untuk pengobatan mereka. deteksi tepat waktu dan semaksimal mungkin pengobatan yang efektif tanpa pelanggaran tingkat hormonal tubuh.

Gejala-gejala berikut sekarang diketahui:

  • berkurangnya jumlah folikel dan volume ovarium;
  • seringnya keluhan wanita tentang berkurangnya durasi siklus menstruasi;
  • hilangnya siklus menstruasi;

  • perubahan suasana hati yang tiba-tiba;
  • penurunan libido;
  • perasaan panas yang konstan.

Apakah mungkin hamil dengan FSH?

Pertanyaan tentang siapa yang hamil dengan FSH tinggi adalah pertanyaan yang paling sering ditemukan di forum di kalangan anak perempuan dan perempuan dengan masalah serupa. Perlu dipahami bahwa hormon sebenarnya adalah pengungkit utama untuk mengendalikan tubuh dan keadaan psikologis manusia, dan mereka masih dipelajari pada tingkat yang agak lemah.

Jika FSH meningkat, tubuh menerima sinyal yang sesuai dan mulai menurunkan kualitas sel telur, dan karenanya, peluang keberhasilan pembuahan semakin menurun. Oleh karena itu, kehamilan spontan pada wanita dengan masalah seperti itu praktis tidak mungkin dilakukan, dan mereka harus melakukan inseminasi buatan.

Namun sebelum memulai prosedurnya sendiri, wanita diharuskan mengikuti kursus pengobatan hormonal, di mana tingkat FSH mereka, karena sejumlah obat, termasuk estrogen, diturunkan ke tingkat yang diperlukan untuk menstabilkan fungsi tubuh.

Ini adalah tahap wajib, tanpa koreksi yang mana FSH tinggi dan AMH rendah tidak dapat dihilangkan. Masalahnya hanya bisa diatasi dengan bantuan terapi hormonal.

Ketika FSH menjadi normal, atau setidaknya berkurang karena penggunaan obat-obatan, pasien diberi resep protokol IVF dan stimulasi, yang mencakup dosis tinggi. obat, meningkatkan peluang keberhasilan pembuahan.

Namun ada juga kasus yang lebih menyedihkan ketika pasien datang terlambat atau mempunyai terlalu banyak waktu masalah serius dengan sistem endokrin, itulah sebabnya obat untuk menormalkan FSH tidak bekerja. Dalam hal ini, program IVF sudah dilakukan dengan menggunakan telur donor atau telur beku, yang tanpanya tidak mungkin mencapai kehamilan dengan masalah tubuh seperti itu.

Namun saat ini sedang dikembangkan suatu obat yang akan menjadi obat mujarab di masa depan bagi setiap orang yang dihadapkan pada masalah fungsi reproduksi.

Obat ini mengandung hormon tertentu yang diproduksi oleh kelenjar adrenal saat melewatinya uji klinis, para ilmuwan akan dapat melihat secara berbeda semua masalah hormonal pada wanita. Dan ini juga akan memperbaiki banyak masalah kehidupan seksual lainnya di mana peningkatan FSH adalah hal yang biasa.

AMG dan IVF

Sering terjadi bahwa FSH tinggi dan AMH rendah diketahui secara bersamaan. Hormon anti-Mühlerian bertanggung jawab atas pertumbuhan dan diferensiasi jaringan embrio pada tahap pertama perkembangan, dan oleh karena itu, sejumlah kecil hormon tersebut tidak hanya menyebabkan kesulitan dalam pembuahan, tetapi juga masalah selama kehamilan itu sendiri.

Dalam hal ini juga terjadi gangguan tumbuh kembang anak yang dapat memicu terjadinya keguguran.

Inilah alasan mengapa normalisasi latar belakang hormonal sebelum prosedur IVF diperlukan, jika tidak, masalah dapat muncul pada tahap mana pun.

Jika kadar AMH berkurang secara signifikan, implantasi sperma ekstrakorporeal modern dilakukan dalam siklus alami. Pasien dan dokter memecahkan masalah ini berdasarkan kesehatan wanita tersebut.

Manfaat siklus alami:

  • waktu tidak terbatas – pemupukan dapat dilakukan dalam waktu beberapa bulan;
  • tidak ada kemungkinan kehamilan ganda;

  • pengecualian total terhadap wabah atau gangguan hormonal;
  • harga prosedur serupa beberapa kali lipat lebih rendah.

Kekurangan:

  • proses pematangan sel telur sepenuhnya di luar kendali dokter dan pasien;
  • kualitas sel telur tidak selalu memenuhi syarat pembuahan;
  • Tidak semua kesehatan perempuan memenuhi persyaratan program.

Dengan menggunakan AMH, dimungkinkan untuk memprediksi secara akurat berapa banyak sel telur yang berpotensi mampu dibuahi dalam diri seorang wanita, dan karenanya, semakin rendah indikatornya, semakin sedikit sel-sel tersebut. Hamil dalam kondisi ini memang cukup sulit.

analisis AMH

Jumlah hormon dalam darah wanita berbanding lurus dengan jumlah folikel yang tidak aktif dan, karenanya, merupakan cerminan penuh dari potensi reproduksi.

  • AMH harus ada dalam darah dalam jumlah minimal 0,8–0,9 ng/ml;
  • tingkat di bawah minimum menunjukkan keadaan telur yang tidak menguntungkan;
  • pada tingkat tinggi AMH menyebabkan hiperstimulasi sel telur.

Tetapi jika Anda hanya melakukan tes AMH dan melihat konsentrasinya berkurang, maka untuk memastikan diagnosis dan kemungkinan masalah IVF juga memerlukan tes FSH. Akan bermanfaat juga untuk menguji hormon lain yang dapat menekan atau, sebaliknya, merangsang sintesis FSH dan AMH. Ini akan memungkinkan Anda untuk memahami akar penyebab gangguan tersebut di dalam tubuh.

Tes AMH ditentukan dalam kasus berikut:

  • perlu untuk memeriksa pasien untuk mengetahui adanya disfungsi hormonal yang serius dalam tubuh;
  • penting untuk memilih protokol stimulasi dan dosis obat yang tepat selama program IVF;
  • Penting untuk memahami apakah kanker atau tumor berkembang di dalam sel granulosa ovarium.

AMH disintesis di dalam sel granulosa folikel kecil. Di mana folikel dominan bukan synthesizernya. Selama pertumbuhannya, AMH dalam darah menurun, yang dapat menjadi salah satu penyebab pembacaan yang salah selama tes.

Dan juga jika jumlah folikel yang diperlukan untuk stimulasi berkurang, maka konsentrasi AMH dalam darah juga menurun. Namun AMH tidak dipengaruhi oleh hormon gonadotropik, sehingga dalam banyak kasus, saat melakukan tes dalam jangka waktu lama, tes AMH memungkinkan Anda menentukan secara akurat kemampuan reproduksi pasien tertentu.

Sangat penting untuk dipahami bahwa AMH tidak dapat diubah dengan terapi hormonal - hormon ini tidak lebih dari indikator sel telur sehat yang mampu melakukan pembuahan.

Untuk meminimalkan risiko yang terkait dengan pertumbuhan folikel tertentu, tes AMH sesuai protokol standar dilakukan 2-3 hari setelah dimulainya menstruasi.

Pentingnya Analisis

Bagi wanita mana pun yang sedang merencanakan kehamilan, kadar AMH merupakan indikator jumlah sel yang dapat diperoleh oleh ahli reproduksi. Ini adalah kriteria utama untuk menentukan taktik pengobatan, serta pembuahan pasien.

FSH yang dilebih-lebihkan atau AMH yang diremehkan bukanlah hukuman mati, namun perlu dipahami bahwa melakukan IVF dengan masalah seperti itu jauh lebih sulit. Oleh karena itu, penting untuk berkonsultasi dengan dokter spesialis, karena bermain-main dengan sistem hormonal dan endokrin selalu berbahaya. Penting untuk mempertimbangkan dan memikirkan segala sesuatunya dengan cermat sebelum mempercayakan hidup Anda kepada petugas kesehatan yang tidak berkualifikasi.

Hormon anti-Mullerian (AMH) disebut penghitung telur. Pada pria, mempengaruhi pembentukan organ genital dan mencapai maksimal pada masa pubertas. Pada wanita, ini mencirikan kualitas dan kuantitas sel telur. Kadarnya menurun selama menopause. Oleh karena itu, jika di usia reproduksi AMH rendah, kemungkinan besar diagnosis infertilitas. Secara lahiriah, hal ini tidak disertai dengan masalah kesehatan yang nyata. Pemeriksaan medis juga tidak menunjukkan patologi. Jika lama Jika pembuahan tidak terjadi, dokter akan meresepkan "Tes Upaya" yang diperluas untuk menentukan tingkat sejumlah hormon, termasuk. anti-Mullerian.

Biasanya, AMH mencapai maksimum pada pertengahan jatuh tempo. Sebelum dan sesudah usia ini nilainya lebih rendah. Analisis kadar hormon merupakan suatu pencapaian dalam beberapa tahun terakhir, karena jumlahnya dalam darah sedikit. Namun, secara tidak langsung hal ini menjadi ciri cadangan ovarium.

Apa itu cadangan ovarium? Ini adalah jumlah folikel tempat sel telur berkembang. Itu terbentuk pada seorang gadis pada tahap embrio dan mencapai jutaan keping. Tetapi hanya sebagian kecil dari folikel yang melewati semua tahap perkembangan dan membentuk sel telur yang mampu melakukan pembuahan. Kebanyakan dari mereka meninggal pada tahap perkembangan yang berbeda.

Pada gadis dewasa, jumlah sel telur normalnya mencapai 300 ribu. Jika cadangan ovarium berkurang, maka kemungkinan terjadinya pembuahan menurun. Ketika AMH lebih tinggi atau lebih rendah dari normal, cadangan ovarium berubah secara proporsional. Lagi definisi yang tepat cadangan ovarium dimungkinkan dengan USG, kriteria yang memungkinkan Anda melihat dan menghitung folikel:

  • kehadiran 11-25 buah merupakan peluang bagus untuk hamil dalam beberapa tahun;
  • kurang dari 5 buah - kemungkinannya rendah, konsepsi tidak dapat ditunda;
  • lebih dari 30 buah - mungkin mengindikasikan penyakit polikistik.

Pemeriksaan USG memungkinkan Anda melacak siklus bulanan wanita dan menganalisis apakah sel telur mampu melakukan pembuahan.

Tahapan penelitian sepanjang siklus menstruasi.

  1. Hari-hari pertama setelah menstruasi (paling lambat 10 hari) – satu atau lebih folikel dominan (15 mm) baru mulai tumbuh.
  2. Setiap dua hari berikutnya, perubahan dominan dipantau (folikel siap ovulasi mencapai 18-24 mm).
  3. Proses ovulasi – jika telah terbentuk stigma (tonjolan) pada dinding folikel, dinding tersebut robek dan sel telur telah keluar, maka ovulasi telah berhasil.
  4. Setelah ovulasi, cairan bebas diamati di luar ovarium dan korpus luteum di dalamnya.
  5. Dengan tidak adanya ovulasi, penelitian dilakukan sebelum dimulainya siklus menstruasi. Yang dominan yang belum mencapai ovulasi membentuk folikel kistik.

Tingkat AMH yang rendah dan kurangnya ovulasi menunjukkan bahwa sel telur rusak dan tidak dapat mencapai kematangan. Jika situasinya tidak berubah setelah terapi hormonal, keputusan dapat diambil untuk melakukan IVF dengan embrio donor.

Inti dari tes hormon anti-Mullerian dan persiapannya

Analisis kadar AMH menunjukkan kandungan kuantitatif folikel pada tahap perkembangan ke-2 (antral). Folikel sekunder secara aktif mensintesis hormon (estrogen, androgen, progestin). Itu menjadi sebuah elemen sistem endokrin. Konten biasa hormon dalam darah adalah 1,1-2,4 ng/ml. Jika hasil tes di bawah 1,0 ng/ml, maka kemungkinan hamil kecil. AMH yang rendah menunjukkan ketidakmampuan folikel untuk menghasilkan hormon yang diperlukan yang memungkinkan seorang wanita untuk hamil, sehingga didiagnosis infertilitas. tingkat biasa AMH memberi kesempatan pasien untuk hamil secara alami.

Dokter yang memerintahkan tes darah AMH untuk mengetahui kemungkinan kehamilan akan memberikan rekomendasi bagaimana mempersiapkan tes tersebut. Berikut beberapa aturannya.

  1. Waktu terbaik untuk melahirkan adalah 3-5 hari setelah menstruasi, saat kadar hormon stabil.
  2. Hindari stres fisik dan emosional selama tiga hari sebelum pengambilan sampel darah.
  3. Jangan minum alkohol 24 jam sebelum prosedur, jangan merokok selama 3 jam.
  4. Lakukan tes pada pagi hari dengan perut kosong, istirahat makan selama 8-12 jam (bisa minum air bersih).
  5. Demam, kondisi nyeri akut merupakan kontraindikasi untuk pengujian.

Anda tidak harus datang ke ruang perawatan setelah fisioterapi, pijat, rontgen dan pemeriksaan fluorografi.

Alasan utama perubahan kadar AMH

Pada awal menopause, penurunan kadar AMH (menjadi 0,05 g/ml setelah 50 tahun) dianggap sebagai proses alami karena cadangan folikel ovarium telah habis. Selama usia reproduksi memang demikian gejala yang mengkhawatirkan. Ini mungkin menunjukkan keterlambatan perkembangan, patologi keturunan, adanya tumor ganas di ovarium, ketidakseimbangan hormon.

Manifestasi eksternal dari masalah ini adalah keterlambatan atau tidak adanya menstruasi, keluarnya sedikit saat menstruasi, masalah konsepsi.

Jika diperoleh hasil yang tidak normal, analisis harus diulang, dengan mengikuti semua aturan untuk mempersiapkan analisis. Dianjurkan untuk memeriksa hasilnya di laboratorium yang berbeda.

AMH di atas nilai normal

Alasan paling umum tingkat lebih tinggi AMH – sindrom ovarium polikistik. Dalam hal ini, sel telur berkembang sebagian dan tidak dapat menembus membran folikel. Itu membeku, membentuk kista. Pada saat yang sama, ukuran ovarium bertambah, yang dapat menyebabkannya sensasi menyakitkan di peritoneum. Pengobatan dengan estrogen dan antiandrogen digunakan, operasi dan kombinasi 2 metode.

Alasan lain:

  • cacat genetik dan mutasi pada reseptor LH dan AMH;
  • patologi perkembangan seksual;
  • tumor sel granulosa pada ovarium;
  • infertilitas anovulasi normogonadotropik (kurangnya ovulasi karena trauma, aborsi, penurunan berat badan mendadak, infeksi, disfungsi tiroid, dll).

Pada wanita menyusui, infertilitas anovulasi alami dapat terjadi untuk sementara waktu.

AMH di bawah nilai normal

Seringkali, pembuahan tidak terjadi kapan penurunan AMH. Utama dan penyebab alamiusia dewasa. Jika penipisan ovarium telah terjadi, hanya IVF dengan embrio donor yang dapat menyelamatkan situasi tersebut.

Penyebab lain dari rendahnya AMH:

  • ovarium kecil (kurang dari 3 cm³);
  • disfungsi kelenjar pituitari, hipotalamus, kelenjar tiroid;
  • metabolisme yang tidak tepat, metabolisme lemak;
  • pelanggaran waktu pubertas.

Situasi ini diperburuk oleh merokok dan infeksi menular seksual.

Taktik pengobatan untuk AMH rendah

Pengobatan untuk AMH rendah, menurut banyak dokter, tidak mungkin dilakukan. Minum obat tidak akan menambah jumlah folikel. Tetapi beberapa di antaranya merangsang pematangan sel telur di folikel sekunder.

Kapsul gel DHEA memiliki ulasan yang bagus, asal tumbuhan. Puregon, Gonal, Menopur, Phostemon, 450 juga digunakan sesuai skema khusus.

Ada pendapat medis bahwa peningkatan sirkulasi darah di panggul mendorong perkembangan sel telur. Untuk melakukan ini, mereka menggunakan pemanasan ovarium, pijat khusus, olahraga, fisioterapi, lari yang dikombinasikan dengan minum obat. Kemungkinan hamil dengan AMH rendah lebih besar jika FSH (follicle-stimulation hormone) tidak melebihi normal.

IVF dengan kadar hormon Anti-Mullerian yang rendah

Seringkali, dokter spesialis reproduksi tidak menerima pasien IVF dengan AMH rendah jika kadar hormonnya kurang dari 1,0 ng/ml dan usianya mendekati 40 tahun. Namun jika Anda berbicara dengan wanita yang telah menjadi ibu IVF dan membaca komentar di Internet, Anda dapat menemukan banyak contoh dengan AMH 0,8-0,9 dan bahkan 0,7 ng/ml.

Peluang terakhir untuk AMH rendah, FSH tinggi dan usia lanjut adalah implantasi sel telur donor. Banyak wanita yang tidak menerima hal ini. Masalah sensitif seperti itu tentu saja diputuskan oleh keluarga.

Protokol IVF untuk AMH rendah

AMH untuk IVF sangat penting karena... dengan pembacaan kurang dari 0,8-1,0 ng/ml, dokter jarang membawa pasien untuk menjalani prosedur, terutama untuk program gratis dan kuota. Selama pemeriksaan, perlu ditentukan kadar FSH dan jumlah folikel sekunder menggunakan USG.

Protokol IVF bisa panjang atau pendek.

  1. Protokol jangka panjang dimulai seminggu sebelum menstruasi Anda. Ovarium distimulasi selama 21 hari dosis pemuatan hormon, tusukan diambil jumlah besar telur (maksimal 20 buah), dibuahi. Embrio yang layak ditanamkan ke dalam tubuh ibu pada usia 3 atau 5 hari. Bahaya dari opsi ini adalah kemungkinan hiperstimulasi dengan komplikasi parah.
  2. Dalam versi singkatnya, prosedurnya dimulai pada hari ke 2-3 menstruasi, bukan merangsang ovarium, tetapi sel telur. Beberapa folikel dominan dipilih. Dengan metode ini, kualitas telur mungkin tidak mencukupi. Protokol ini digunakan untuk wanita dengan ovarium yang baik.

Persentase keberhasilan implantasi biasanya 20-60%, tergantung pada usia, kualitas sel telur, dan keadaan hormonal tubuh wanita. Teknik ini berkembang dari tahun ke tahun, termasuk karena peningkatan tingkat pemeriksaan dan diagnosis. Mengetahui kadar AMH, dokter lebih tepat memilih strategi pengobatan infertilitas.