Pengobatan leukemia myeloid kronis. Ramalan seumur hidup. Prinsip terapi penyakit

(CML, leukemia myeloid kronis, leukemia myeloid kronis) adalah suatu bentuk leukemia yang ditandai dengan peningkatan dan pertumbuhan yang tidak teratur dari sel-sel myeloid yang dominan di sumsum tulang dengan akumulasinya di dalam darah. CML adalah penyakit klonal hematopoietik, manifestasi utamanya adalah proliferasi granulosit matang (neutrofil, eosinofil, dan basofil) dan prekursornya; varian penyakit mieloproliferatif yang berhubungan dengan translokasi kromosom yang khas (kromosom Philadelphia). Saat ini, pengobatan utama untuk leukemia myeloid kronis adalah terapi bertarget dengan imatinib dan obat lain, yang telah meningkatkan tingkat kelangsungan hidup secara signifikan.

Gejala:

Penyakit ini seringkali tidak menunjukkan gejala dan terdeteksi selama tes darah klinis rutin. Dalam hal ini, CML harus dibedakan dengan reaksi leukemoid, dimana apusan darah mungkin mempunyai gambaran yang serupa. CML dapat muncul dengan gejala malaise, demam ringan, asam urat, peningkatan kerentanan terhadap infeksi, anemia, trombositopenia dengan perdarahan (walaupun dapat juga terjadi peningkatan konten trombosit). Splenomegali juga dicatat.
CML sering dibagi menjadi tiga fase berdasarkan karakteristik klinis dan data laboratorium. Tanpa pengobatan, CML biasanya dimulai pada fase kronis, berkembang selama beberapa tahun hingga fase akselerasi, dan akhirnya berkembang menjadi krisis ledakan. Krisis ledakan adalah fase terminal CML, yang secara klinis mirip dengan leukemia akut. Salah satu faktor perkembangan dari fase kronis ke krisis ledakan adalah perolehan kelainan kromosom baru (selain kromosom Philadelphia). Beberapa pasien mungkin sudah berada dalam fase akselerasi atau krisis ledakan pada saat diagnosis.
Sekitar 85% pasien CML berada dalam fase kronis pada saat diagnosis. Selama fase ini, biasanya tidak ada manifestasi klinis atau gejala “ringan” seperti malaise atau rasa penuh di perut. Durasi fase kronis bervariasi dan bergantung pada seberapa dini penyakit ini didiagnosis, serta pengobatan yang diberikan. Pada akhirnya, jika tidak ada pengobatan yang efektif, penyakit ini memasuki fase akselerasi.

Fase akselerasi.
Kriteria diagnostik untuk memasuki fase percepatan dapat bervariasi: kriteria yang paling banyak digunakan adalah kriteria yang ditetapkan oleh para peneliti di University of Texas MD Anderson Cancer Center, Sokal dkk., dan Organisasi Kesehatan Dunia. , dan bedakan fase percepatannya sebagai berikut:

      * 10-19% mieloblas dalam darah atau sumsum tulang
      * >20% basofil dalam darah atau sumsum tulang
      *       * >1.000.000, apa pun terapinya
      * Evolusi sitogenetik dengan berkembangnya anomali baru selain kromosom Philadelphia
      * Perkembangan splenomegali atau peningkatan jumlah leukosit, apa pun terapinya.

Fase percepatan diasumsikan jika salah satu kriteria yang ditentukan terpenuhi. Fase percepatan menunjukkan perkembangan penyakit dan perkiraan krisis ledakan

Krisis ledakan.
Krisis ledakan adalah tahap akhir dari perkembangan CML, terjadi serupa dengan leukemia akut, dengan perkembangan yang cepat dan kelangsungan hidup yang singkat.Krisis ledakan didiagnosis berdasarkan salah satu dari tanda-tanda berikut pada pasien dengan CML:

      * >20% mieloblas atau limfoblas dalam darah atau sumsum tulang
      * Kelompok besar ledakan di sumsum tulang selama biopsi
      * Perkembangan kloroma (fokus padat leukemia di luar sumsum tulang)

Penyebab:

CML adalah penyakit ganas pertama dengan kelainan genetik yang teridentifikasi, translokasi kromosom yang memanifestasikan dirinya sebagai kromosom Philadelphia yang abnormal. Patologi kromosom ini mendapatkan namanya karena pertama kali ditemukan dan dijelaskan pada tahun 1960 oleh ilmuwan dari Philadelphia, Pennsylvania, AS: Peter Nowell (University of Pennsylvania) dan David Hungerford (Temple University).

Dengan translokasi ini, bagian kromosom 9 dan 22 ditukar. Akibatnya, gen ABL dari kromosom 9 melekat pada bagian gen BCR dari kromosom 22. Gen “menyatu” abnormal ini menghasilkan protein p210, atau terkadang p185. Karena abl memiliki daerah yang menambahkan gugus fosfat ke residu tirosin (tirosin kinase), produk dari gen abnormal tersebut juga merupakan tirosin kinase.

Protein BCR-ABL berinteraksi dengan bagian reseptor seluler untuk IL-3 (antigen CD123). Transkripsi BCR-ABL beroperasi terus menerus dan tidak memerlukan aktivasi oleh protein lain. Di sisi lain, BCR-ABL sendiri mengaktifkan kaskade protein yang mengontrol siklus sel, sehingga mempercepat pembelahan sel. Selain itu, protein BCR-ABL menghambat perbaikan DNA, menyebabkan ketidakstabilan genom dan membuat sel lebih rentan terhadap kelainan genetik lebih lanjut. Aktivitas BCR-ABL merupakan penyebab patofisiologi leukemia myeloid kronis. Dengan meningkatnya pemahaman tentang sifat protein BCR-ABL dan aksinya sebagai tirosin kinase, terapi bertarget telah dikembangkan untuk secara spesifik menghambat aktivitas protein BCR-ABL. Inhibitor tirosin kinase ini dapat mendorong remisi CML secara menyeluruh, yang selanjutnya menegaskan peran utama bcr-abl dalam perkembangan penyakit ini.

Perlakuan:

Untuk pengobatan, berikut ini ditentukan:

Pengobatan leukemia myeloid kronis dimulai setelah diagnosis dan biasanya dilakukan secara rawat jalan.

Dengan tidak adanya gejala leukemia myeloid kronis dengan latar belakang jumlah darah stabil tidak melebihi 40-50-109/l, hidroksiurea atau busulfan digunakan sampai kandungan leukosit dalam darah mencapai 20*109/l.

Ketika leukemia myeloid kronis berkembang, hidroksiurea (Hydra, Litalir) dan α-IFN diindikasikan. Jika terdapat splenomegali yang signifikan, limpa diiradiasi.

Untuk gejala leukemia myeloid kronis yang parah, kombinasi obat yang digunakan untuk leukemia akut digunakan: vincristine dan prednisolon, cytarabine (Cytosar) dan daunorubicin (rubomycin hydrochloride). Pada permulaan penyakit stadium akhir, mitobronitol (myelobromol) terkadang efektif.

Saat ini, obat baru telah diusulkan untuk pengobatan leukemia myeloid kronis - penghambat tirosin kinase mutan (p210) - Gleeveca (STI-571). Selama krisis ledakan CML dan ALL Ph-positif, dosisnya ditingkatkan. Penggunaan obat ini menyebabkan remisi total penyakit tanpa pemberantasan klon tumor.

Transplantasi sel induk darah atau sumsum tulang merah, yang dilakukan pada pasien di bawah usia 50 tahun pada penyakit stadium I, menghasilkan pemulihan pada 70% kasus.

Leukemia myeloid kronis (leukemia myeloid kronis) adalah hematoblastosis yang terbentuk dari sel prekursor myelopoiesis awal yang berdiferensiasi menjadi bentuk dewasa, substrat morfologinya adalah granulosit matang (neutrofil).

Etiologi dan patogenesis

Etiologi dan patogenesisnya sama dengan semua hematoblastosis. Dalam perkembangannya, penyakit ini berturut-turut melewati stadium monoklonal (jinak) dan poliklonal (ganas). Selain itu, perkembangan tumor yang tidak terbatas berkembang terutama pada garis hematopoiesis granulositik, dan kadang-kadang (jarang) dikombinasikan dengan peningkatan pembentukan megakariosit.

Pada sebagian besar pasien (95%), kromosom Philadelphia (kromosom Ph) yang abnormal, membawa translokasi timbal balik t(9;22), terdeteksi pada sel prekursor granulopoiesis, pada granulosit, monosit, serta eritrokariosit dan megakariosit . Ketidakhadirannya dalam limfosit merupakan ciri khasnya.

Dengan menggunakan contoh leukemia myeloid kronis, hubungan antara penyakit ganas dan kelainan genetik tertentu pertama kali ditunjukkan. Dalam kasus penyakit ini, anomali karakteristik tersebut adalah translokasi kromosom, yang dimanifestasikan dengan adanya kariotipe yang disebut kromosom Philadelphia, yang dijelaskan oleh peneliti P. Nowell (University of Pennsylvania) dan D. Hungerford ( Pusat Kanker Fox Chase) pada tahun 1960 di Philadelphia (Pennsylvania, AS).

Dengan translokasi ini, bagian kromosom ke-9 dan ke-22 berpindah tempat. Akibatnya, fragmen gen BCR dari kromosom 22 dan gen ABL dari kromosom 9 bergabung membentuk gen fusi BCR-ABL yang abnormal. Produk dari gen fusi abnormal ini dapat berupa protein dengan massa molekul 210 (p210) atau, yang lebih jarang, 185 kDa (p185). Karena biasanya protein ABL mengandung domain tirosin kinase dan mengontrol produksi enzim tirosin kinase, produk dari gen mutan juga merupakan tirosin kinase, tetapi produknya salah.

Protein BCR-ABL berinteraksi dengan salah satu subunit reseptor seluler interleukin 3. Transkripsi gen BCR-ABL terjadi terus menerus dan tidak memerlukan aktivasi oleh protein lain. BCR-ABL mengaktifkan kaskade sinyal yang mengontrol siklus sel, mempercepat pembelahan sel. Selain itu, protein BCR-ABL menghambat perbaikan DNA, menyebabkan ketidakstabilan genom dan membuat sel lebih rentan terhadap kelainan genetik lebih lanjut.

Aktivitas BCR-ABL merupakan penyebab patofisiologi leukemia myeloid kronis. Produksi tirosin kinase yang bergantung pada BCR-ABL memainkan peran penting dalam degenerasi sel leukemia. Aktivitas tirosin kinase tinggi yang konstan menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkendali, menghalangi penuaan dan kematian sel yang terprogram, dan meningkatkan pelepasan sel leukemia dari sumsum tulang ke dalam darah.

Ketika sifat protein BCR-ABL dan aktivitas tirosin kinase dipelajari, terapi bertarget dikembangkan untuk secara khusus menghambat aktivitas ini. Inhibitor tirosin kinase dapat meningkatkan remisi penyakit secara menyeluruh, yang selanjutnya menegaskan peran utama BCR-ABL dalam perkembangan penyakit.

Berbeda dengan leukemia myeloid akut, leukemia myeloid kronis menghasilkan sel darah putih dan trombosit matang yang menjalankan fungsinya secara penuh. Perbedaan penting dari leukemia akut ini menjelaskan perjalanan awal leukemia myeloid kronis yang tidak terlalu parah.

Penyebab langsung translokasi BCR-ABL sebagian besar tidak diketahui. Pengaruhnya pun merugikan faktor lingkungan, faktor keturunan atau nutrisi tidak ditemukan meningkatkan kejadian penyakit.

Pada beberapa pasien, penyebab mutasi ini adalah paparan radiasi dosis sangat tinggi. Efek ini telah dipelajari secara menyeluruh pada orang-orang Jepang yang selamat dari bom nuklir selama Perang Dunia II. Pada orang yang selamat dari bom nuklir, peningkatan kejadian penyakit ini terdeteksi sebesar 30-50 kali lipat, dengan puncak kejadian terjadi antara 5 dan 12 tahun setelah paparan radiasi. Peningkatan kecil risiko juga terjadi pada beberapa pasien yang menerima terapi radiasi dosis tinggi untuk mengobati jenis kanker lainnya.

Diasumsikan bahwa dalam banyak kasus, penyebab leukemia myeloid kronis mungkin adalah ketidakstabilan genetik intrinsik.

Gejala dan diagnosis

Gambaran klinis dan hematologi penyakit ini meliputi stadium lanjut (jinak) dan terminal (ganas).

Periode awal penyakit

Periode awal penyakit ini tidak menunjukkan gejala. Leukemia myeloid kronis dapat dicurigai dengan adanya leukositosis neutrofilik (sampai 15x10 9 /l) dengan pergeseran ke mielosit tunggal dan metamielosit, yang biasanya berhubungan dengan pembesaran limpa sedang, terdeteksi dengan USG. Limpa pada kasus ini biasanya tidak teraba. Diagnosis dini penyakit ini dimungkinkan dengan mendeteksi kromosom Ph. Manifestasi klinis penyakit ini terjadi selama periode generalisasi tumor di sumsum tulang dengan proliferasi myeloid di organ lain.

Penyakit stadium lanjut

Pada stadium lanjut penyakit ini, ada yang diamati gejala umum disebabkan oleh keracunan: berkeringat, kelemahan umum, demam ringan, sesak napas saat berjalan, kelelahan, penurunan berat badan secara bertahap. Manifestasi sindrom mieloproliferatif berhubungan dengan nyeri tulang, rasa berat dan nyeri pada hipokondrium kanan dan kiri.

Pembesaran hati dan terutama limpa merupakan tanda khas leukemia myeloid kronis. Splenomegali diamati pada 95% pasien dan, biasanya, berkorelasi dengan perkembangan leukositosis. Lambat laun, limpa menjadi padat, tidak nyeri, ujungnya membulat, dan incisura terlihat jelas di atasnya. Sindrom hiperurisemia berkembang karena peningkatan pemecahan sel tumor dan ditandai dengan tingginya kadar asam urat asam urat dan pembentukan batu ginjal.

Leukositosis yang tinggi (lebih dari 300x10 9 /l) dapat menyebabkan leukostasis dan gangguan peredaran darah di otak, serta di dinding. saluran pencernaan, yang sering dipersulit oleh perdarahan dan koagulasi intravaskular diseminata. Kelenjar getah bening selama periode ini, sebagai suatu peraturan, tidak berubah. Terkadang ada peningkatan sedang (hingga 1 cm).

Dalam darah tepi pada stadium lanjut, leukositosis neutrofilik yang tinggi (hingga 50x10 9 / l atau lebih) terdeteksi dengan pergeseran formula leukosit menjadi promielosit tunggal dan metamielosit. Kehadiran basofilia atau eosinofilia, dan kadang-kadang hubungan basofilik-eosinofilik adalah karakteristiknya; pada 25-30% pasien, trombositosis terdeteksi (hingga 2000x10 9 /l), serta eritrokariosit tunggal. Anemia tidak khas untuk tahap ini; kandungan hemoglobin setidaknya 100 g/l.

Titik sumsum tulang pada stadium lanjut kaya akan elemen seluler. Perubahan pada myelogram ditandai dengan penggantian myelopoiesis normal dengan klon granulositik patologis, akibatnya rasio leukosit/eritrosit meningkat menjadi 20/1. Hiperplasia garis keturunan megakariosit juga dicatat, yang derajatnya berkorelasi dengan trombositosis dalam darah tepi.

Gambaran histologis biopsi trephine ditandai dengan resorpsi jaringan tulang yang nyata. Sel lemak digantikan oleh granulosit. Rongga sumsum tulang diisi dengan unsur-unsur rangkaian granulositik pada berbagai tahap pematangan jumlah besar neutrofil. Eritropoiesis dipertahankan. Garis keturunan megakariositik bersifat hiperplastik.

Analisis sitokimia menunjukkan penurunan aktivitas alkaline fosfatase yang signifikan pada neutrofil dewasa fitur karakteristik leukemia mieloid kronis. Aktivitas mieloperoksidase berkurang baik pada neutrofil dewasa maupun pada promielosit dan mielosit.

Di titik limpa, proliferasi sel myeloid terdeteksi. Analisis sitogenetik mengungkapkan kelainan Ph kromosom - t(22;9) - pada 95-96% kasus.

Tahap terminal penyakit

Transformasi penyakit stadium lanjut menjadi stadium terminal terjadi secara bertahap, terutama pada pasien yang menerima terapi sitostatik. Pasien mengalami proliferasi myeloid total pada sumsum tulang, hati, limpa, kelenjar getah bening dan organ serta jaringan lainnya. Ada demam terus-menerus, kelemahan umum berlanjut, dan berat badan menurun. Pembesaran lebih lanjut pada hati dan, pada tingkat yang lebih cepat, limpa, serta kelenjar getah bening perifer, terungkap.

Tanda khas stadium terminal adalah munculnya leukemia di kulit, yang dapat bermetastasis ke seluruh kulit dan ke organ lain. Leukemia berwarna kecoklatan atau merah muda, sedikit menonjol di atas kulit, konsistensi padat, dan tidak nyeri pada palpasi.

Pada darah tepi pada stadium terminal, anemia, trombositopenia, dan terkadang leukositopenia terdeteksi. Perubahan-perubahan ini berfungsi sebagai “penanda” yang dapat diandalkan untuk permulaan periode terminal. Basofilia yang signifikan sering diamati, diwakili oleh bentuk dewasa dan muda (sebelum ledakan). Manifestasi alami tahap terminal adalah peningkatan progresif persentase bentuk ledakan dalam darah. Proses ini sering didahului dengan “peremajaan” formula leukosit - persentase promielosit dan metamielosit meningkat.

Krisis ledakan

Aktivasi signifikan dari proses proliferasi myeloid menyebabkan terjadinya krisis ledakan, yang harus dianggap sebagai kemunduran klinis dan hematologis pada tahap terminal. Sebuah tanda awal Permulaan krisis ledakan adalah terbentuknya resistensi terhadap terapi sitostatik.

Secara klinis, krisis ledakan ditandai sakit parah pada tulang dan persendian, demam tinggi tanpa tanda-tanda infeksi, sindrom hemoragik (manifestasi kulit, berbagai pendarahan), pembesaran kelenjar getah bening dengan fokus pertumbuhan sarkoma, yang juga dapat berkembang di organ mana pun dan disertai disfungsi. Terdapat penurunan berat badan yang progresif dan pembesaran limpa yang cepat, dimana fokus infark sering terjadi. Dalam hal ini, organ menjadi sangat nyeri pada palpasi, dan suara gesekan peritoneum dapat terdengar di atasnya. Tingkat keparahan krisis diperburuk oleh infeksi, yang berhubungan dengan penurunan aktivitas fagositik neutrofil, tingkat lisozim dan β-lisin dalam serum darah.

Hemogram selama krisis ledakan ditandai dengan peningkatan promielosit yang signifikan - lebih dari 10%, mieloblas - hingga 60% dan lebih tinggi, di antaranya mungkin terdapat limfoblas (30%) dan megakarioblas (10%), yang dapat masuk ke dalam tubuh. darah dan dari fraksi "limpa" mereka.

Selama krisis ledakan, sebagian besar sel myelogram diwakili oleh berbagai bentuk ledakan: terutama mieloblas, atau limfoblas, atau mielomonoblas, atau monoblas, eritroblas, megakarioblas. Bentuk hematologi spesifik dari krisis ledakan ditentukan dengan menggunakan analisis sitokimia dan sitogenetik. Ada tiga jenis krisis ledakan: mieloblastik, eritroblastik, dan limfoblastik.

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding leukemia myeloid kronis dilakukan terutama dengan reaksi leukemia tipe myeloid dan dengan myelosis subleukemik.

Reaksi leukemoid tipe myeloid terjadi pada tuberkulosis, sepsis, keracunan obat, tumor ganas dengan metastasis ke sumsum tulang, dan pneumonia lobar. Hemogram menunjukkan leukositosis dengan derajat yang bervariasi dengan pergeseran rangkaian neutrofil menjadi promielosit tunggal dan mielosit. Berbeda dengan leukemia myeloid kronis, tidak adanya hubungan basofilik-eosinofilik dan blastemia leukemia.

Pada myelogram dengan reaksi leukemoid tidak ada proliferasi sel yang jelas, serta transformasi ledakan patologis; pada kanker, sel dapat dideteksi tumor ganas. Reaksi leukemoid terjadi tanpa fokus hematopoiesis ekstrameduler dan hilang setelah faktor penyebabnya dihilangkan.

Myelosis subleukemik terjadi pada orang berusia di atas 40 tahun dan memiliki varian perjalanan penyakit jinak (kronis) dan ganas (akut). Mayoritas pasien mengalami splenomegali berat, dan 50% mengalami hepatomegali. Sindrom hipertensi portal, anemia, sindrom hemoragik, dan komplikasi infeksi dapat terjadi.

Dalam hemogram myelosis subleukemik, leukositosis neutrofilik terdeteksi - 20-30x10 9 /l, dengan pergeseran ke mielosit, kadang-kadang ditemukan myeloblast tunggal, pada 50% pasien - trombositosis, pada kebanyakan pasien - anemia normokromik, anisositosis, poikilositosis, eritrokariositosis. Aktivitas alkali fosfatase, berbeda dengan pasien dengan leukemia myeloid kronis, tidak berkurang pada neutrofil dewasa.

Aspirasi sumsum tulang sulit dilakukan. Dalam myelogram, persentase bentuk neutrofil yang belum matang meningkat; pemeriksaan histologis menunjukkan, berbeda dengan leukemia myeloid kronis, proliferasi besar-besaran jaringan tulang, penurunan volume dan rongga sumsum tulang yang diisi dengan jaringan fibrosa. Pada pemeriksaan rontgen tulang (panggul, vertebra, tulang tubular), struktur trabekuler normal hilang, lapisan kortikal menebal, dan rongga tulang hilang. Pada leukemia myeloid kronis, perubahan ini tidak terlihat jelas.

Kategori perkiraan dan risiko

Identifikasi kelompok dengan kategori risiko berbeda pada populasi pasien leukemia myeloid kronis telah dilakukan sangat penting dalam menilai perjalanan penyakit selanjutnya, dalam memilih kemoterapi yang memadai dan memprediksi hasilnya.

Menurut penelitian modern, faktor prognostik buruk yang paling signifikan (selama periode diagnosis) adalah:

1. kandungan hemoglobin dalam eritrosit kurang dari 100 g/l;
2. tingkat blastemia dan blastosis sumsum tulang di atas 3%;
3. tingkat splenomegali - 5 sentimeter atau lebih di bawah tepi lengkung kosta;
4. eosinofilia dalam darah di atas 4%.

Kategori risiko rendah mencakup pasien yang tidak memiliki tanda-tanda tersebut, kategori risiko menengah mencakup pasien dengan 1-2 faktor, berisiko tinggi- 3 atau lebih. Harapan hidup rata-rata pasien dengan risiko rendah dan menengah adalah 3 – 4 tahun.

Penyebab utama kematian adalah krisis ledakan (90%), penyebab kedua adalah perkembangan leukemia yang cepat. Pemulihan penuh hanya mungkin pada pasien tertentu yang telah menjalani transplantasi sumsum tulang.

Perlakuan

Target terapi modern— penekanan maksimum klon tumor Ph-positif dan pemulihan hematopoiesis normal. Mencapai respons sitogenetik lengkap dan respons molekuler utama merupakan indikator prognostik awal yang baik untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan jangka panjang dengan terapi kronis yang berkelanjutan. Perawatan dapat dilakukan secara rawat jalan.

Pilihan metode pengobatan ditentukan oleh stadium penyakit dan kategori risiko prognostik. Saat ini ada tiga metode pengobatan, yang dapat meningkatkan prognosis leukemia myeloblastik kronis:

1. terapi dengan inhibitor tirosin kinase (obat terapi yang ditargetkan),
2. terapi interferon-alfa,
3. transplantasi sumsum tulang dari donor yang kompatibel.

Sebelum munculnya obat terapi bertarget, pengobatan utama adalah kemoterapi dengan obat-obatan seperti hidroksiurea, busulfan dan sitarabin. Kemoterapi dosis tinggi juga diberikan untuk membunuh sel sumsum tulang sebelum transplantasi yang akan datang.

Terapi penghambat tirosin kinase

Saat ini yang utama dan terbanyak metode yang efektif Pengobatan leukemia myeloblastik kronis adalah terapi yang ditargetkan dengan inhibitor tirosin kinase, yang pada sebagian besar pasien memungkinkan pengendalian penyakit yang baik dan jangka panjang. Pengobatan dengan inhibitor tirosin kinase telah secara signifikan mengubah prognosis penyakit serius ini, meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan beberapa kali lipat dan memungkinkan prospek penekanan maksimum klon leukemia.

Imatinib (Gleevec) adalah obat antikanker jenis baru yang merupakan molekul yang dimasukkan ke dalam situs tirosin kinase ABL dan menghentikan proliferasi sel leukemia yang tidak terkendali. Obat ini memblokir (menghambat) enzim tirosin kinase, yang menyebabkan sel induk berkembang biak menjadi leukosit patogen. Saat ini, selain obat Imatinib, dua obat lain dari kelompok ini juga digunakan: Dasatinib (Sprycel) dan Nilotinib (Tasigna).

Efektivitas Imatinib telah berulang kali ditunjukkan dalam sejumlah penelitian internasional. Uji klinis acak besar IRIS (International Radomized Study IFN + Ara - C vs Imatinib) menunjukkan bahwa ketika merawat pasien dengan leukemia myeloblastik kronis yang sebelumnya tidak menerima terapi dengan Imatinib, remisi klinis dan hematologi lengkap dicapai pada 95% pasien, lengkap remisi sitogenetik - dalam 76 %. Setelah 54 bulan masa tindak lanjut, 93% pasien yang memulai pengobatan dengan Imatinib pada fase kronis tidak menunjukkan tanda-tanda perkembangan, dan kelangsungan hidup adalah 90%. 84% pasien tidak memiliki bukti kekambuhan hematologi atau sitogenetik.

Imatinib adalah pengobatan lini pertama untuk leukemia myeloid kronis dan tersedia bagi pasien Rusia untuk pengobatan gratis di bawah program manfaat obat. Terapi yang ditargetkan dengan Imatinib diresepkan segera setelah diagnosis leukemia myeloid kronis ditegakkan. Inovasi terapeutik ini telah membawa kemajuan pesat dan signifikan dalam pengobatan penyakit ini, serta perubahan penting dalam manajemen pasien.

Imatinib harus dilanjutkan meskipun semua tes menunjukkan remisi penyakit. Jika penyakitnya resisten terhadap Imatinib sejak awal pengobatan, atau jika resistensi berkembang saat mengonsumsi obat, maka dokter dapat mempertimbangkan untuk mengalihkan pasien ke obat lain dari kelompok obat terapi bertarget (Dasatinib, Nilotinib) atau beralih ke obat lain. metode pengobatan.

Terapi interferon alfa

Pada periode awal (dalam waktu 12 bulan setelah diagnosis), terapi dengan obat interferon alfa (α-interferon) dapat diresepkan. Interferon alfa diresepkan setelah normalisasi awal leukositosis dengan hidroksiurea. Penggunaan interferon alfa, jika berhasil, secara signifikan memperlambat perkembangan penyakit.

Selama pengobatan, dosis interferon alfa ditingkatkan: 1 minggu - 3 juta IU per hari, 2 minggu - 5 juta IU per hari, pada hari-hari berikutnya dosis obat ditingkatkan secara bertahap hingga maksimum yang dapat ditoleransi (6-10 juta IU ). Pengobatannya jangka panjang, dengan pemantauan hemogram (seminggu sekali), myelogram (setiap enam bulan sekali) dan studi sitogenetik. Pada 86% pasien, remisi hematologi total tercapai.

Pada kelompok pasien dengan risiko sedang dan tinggi, monoterapi alfa-interferon kurang efektif dan memerlukan kombinasi dengan agen sitostatik (cytarabine, cytosar). Terapi interferon pada tahap terminal tidak efektif.

Perawatan interferon alfa mungkin disertai dengan efek samping: menggigil, demam, anoreksia, yang dapat dicegah dengan mengonsumsi parasetamol. DI DALAM tanggal terlambat Pengobatan dapat menyebabkan depresi, gangguan fungsi hati dan ginjal, dan alopecia. Mereka dapat diperbaiki dengan mengurangi dosis obat atau penghentian sementara.

Transplantasi sumsum tulang

Transplantasi sumsum tulang alogenik skala penuh tahap kronis Penyakit ini memastikan perkembangan remisi klinis dan hematologi lengkap pada 70% pasien di bawah usia 50 tahun. Pada pasien muda pada periode awal stadium lanjut dengan bantuan metode ini Seringkali mungkin untuk mencapai kesembuhan total.

Tujuan dari transplantasi sumsum tulang adalah untuk sepenuhnya mengganti sumsum tulang pasien yang sakit dengan sumsum tulang yang sehat dan tidak mengandung sel dengan mutasi kromosom Philadelphia. Kemoterapi dosis tinggi diberikan sebelum transplantasi sumsum tulang untuk menghancurkan sel-sel pembentuk darah di sumsum tulang. Sel induk donor kemudian disuntikkan ke dalam darah pasien. Sel induk yang ditransplantasikan akan menghasilkan sel darah baru yang sehat.

Keterbatasan signifikan dari transplantasi sumsum tulang termasuk tingginya kemungkinan kematian dini (20 - 40%) akibat komplikasi dan kurangnya donor histokompatibel (hingga 70%).

Pengobatan dengan hidroksiurea atau busulfan

Untuk pengobatan pasien yang tidak merespon inhibitor tirosin kinase, terapi interferon dan bukan kandidat untuk transplantasi, digunakan hidroksiurea (Hydrea) atau busulfan (Myelosan, Myleran).

Dosis hydrea ditentukan oleh leukositosis awal: pada tingkat di atas 100x10 9 /l adalah 50 mg/kg setiap hari secara oral, dengan leukositosis 40-100x10 9 /l - 40 mg/kg, dengan jumlah leukosit 5-15x10 9 /l - 20 mg/kg . Dengan efek positif pengobatan, leukositosis menurun menjadi 3-7x10 9 /l, terapi pemeliharaan dilakukan dengan hydrea dosis rendah (10 mg/kg setiap hari).

Myelosan diresepkan untuk leukositosis 30-50x10 9 /l dengan dosis 2-4 mg/hari, untuk jumlah leukosit 60-150x10 9 /l - 6 mg/hari, pada kasus dengan leukositosis di atas 150x10 9 /l - 8 mg/ hari . Dosis total obat adalah 250-300 mg. Dalam rejimen terapi pemeliharaan, myelosan digunakan dengan dosis 2-4 mg seminggu sekali. Komplikasi yang sering timbul selama pengobatan: mielosupresi jangka panjang, fibrosis paru dan sumsum tulang, hiperpigmentasi.

Terapi radiasi

Terapi radiasi (iradiasi limpa) digunakan sebagai pengobatan utama leukemia myeloid kronis, bila gejala klinis utamanya adalah splenomegali dan jumlah leukosit dalam darah melebihi 100x10 9 /l. Iradiasi dihentikan bila leukositosis menurun menjadi 7-10x10 9 /l.

Intervensi bedah

Dalam beberapa kasus, limpa perlu diangkat sebagai bagiannya pengobatan yang kompleks leukemia mieloid kronis. Splenektomi biasanya merupakan tindakan yang perlu. Hal ini dilakukan dalam kasus pecahnya limpa, dalam kasus hipersplenisme parah dengan perkembangan anemia hemolitik dan trombositopenia, serta dalam kasus infark limpa berulang tanpa fenomena transformasi ledakan di sumsum tulang.

Pengobatan pada penyakit stadium akhir

Perawatan pada tahap terminal dilakukan sesuai dengan varian krisis ledakan. Untuk varian krisis myeloblastik dan eritroblastik, pengobatan yang sama dilakukan seperti pada leukemia myeloid akut. Pada pasien dengan krisis limfoid, program pengobatan leukemia limfoblastik akut yang mengandung prednisolon, vincristine, daunorubicin, dan L-asparaginase digunakan.

Sebagai terapi pemeliharaan, program COAP (siklofosfamid, vincristine, cytarabine, prednisolon) digunakan dengan frekuensi 1 kursus setiap 3 bulan dan dengan asupan konstan antara kursus 6-mercaptopurine (setiap hari) dan metotreksat (seminggu sekali). Transplantasi sumsum tulang selama krisis ledakan tidak efektif.

Seiring dengan terapi dasar, perawatan tambahan, ditujukan terutama untuk memperbaiki komplikasi: infeksi (agen antibakteri), hemoragik (massa trombosit), anemia (transfusi sel darah merah). Selain itu, agen detoksifikasi dan restoratif banyak digunakan.

Kriteria efektivitas pengobatan

Remisi lengkap. Normalisasi manifestasi klinis penyakit, kadar leukosit tidak lebih tinggi dari 9x10 9 /l, formula leukosit normal, tingkat normal hemoglobin dan trombosit. Sel sumsum tulang dengan translokasi t(9;22) tidak ada pada pemeriksaan sitologi.

Remisi parsial. Hilangnya gejala utama penyakit, splenomegali sedang, kadar leukosit lebih dari 10x10 9 /l, jumlah trombosit kurang dari 350x10 9 /l. Dalam studi sitologi sel sumsum tulang dengan translokasi t(9;22), sekitar 35%, peningkatannya menjadi 36 - 85% menunjukkan respons minimal terhadap pengobatan.

Tidak ada remisi. Splenomegali, kadar leukosit lebih dari 20x10 9 /l, jumlah sel sumsum tulang dengan translokasi t(9;22) lebih dari 86%.

Jenis respons terhadap terapi

1. Respon hematologi ditandai dengan dimulainya normalisasi komposisi darah dan penurunan ukuran limpa. Mencapai respon hematologi adalah hal yang penting, namun hal ini tidak menjamin bahwa penyakit ini dapat dikontrol sepenuhnya.
2. Respons sitogenetik ditandai dengan hilangnya translokasi seluruhnya atau sebagian (tidak adanya kromosom Philadelphia seluruhnya atau sebagian).
3. Respon molekuler terhadap pengobatan menentukan sejauh mana protein BCR-ABL menghilang.

Leukemia myeloid kronis (leukemia granulositik kronis, leukemia myelogenous kronis, leukemia myeloid kronis) berkembang ketika, sebagai akibat dari transformasi ganas dan myeloproliferasi klonal sel induk berpotensi majemuk, hiperproduksi granulosit imatur yang signifikan dimulai.

Penyakit ini awalnya tidak menunjukkan gejala. Perkembangan leukemia myeloid kronis terjadi secara laten dengan stadium penyakit yang tidak spesifik dan “jinak” (malaise, kurang nafsu makan, penurunan berat badan), secara bertahap berpindah ke fase akselerasi dan krisis energi dengan lebih banyak penyakit. gejala yang parah penyakit seperti splenomegali, pucat, perdarahan, kecenderungan perdarahan subkutan, demam, limfadenopati dan perubahan kulit. Untuk menegakkan diagnosis, perlu dilakukan pemeriksaan apusan darah tepi, aspirasi sumsum tulang, dan penentuan kromosom Philadelphia. Penggunaan imatinib secara signifikan meningkatkan respons pengobatan dan kelangsungan hidup pasien. Kemampuan Imatinib untuk menginduksi penyembuhan saat ini sedang dipelajari. Juga digunakan untuk pengobatan adalah obat myelosupresif (misalnya hidroksiurea), transplantasi sel induk, interferon a.

Leukemia myeloid kronis menyumbang sekitar 15% dari seluruh leukemia pada orang dewasa. Penyakit ini terjadi pada semua usia, namun jarang berkembang sebelum usia 10 tahun, dengan usia rata-rata saat terdiagnosis adalah 45-55 tahun. Hal ini sama-sama umum terjadi pada pria dan wanita.

kode ICD-10

C92.1 Leukemia mieloid kronis

Patofisiologi leukemia myeloid kronis

Sebagian besar kasus leukemia myeloid kronis tampaknya disebabkan oleh translokasi yang dikenal sebagai kromosom Philadelphia, yang ditemukan pada 95% pasien. Ini adalah translokasi timbal balik t(9;22), di mana bagian kromosom 9 yang mengandung onkogen c-abl ditranslokasi ke kromosom 22 dan terhubung ke gen BCR. Gabungan gen ABL-BCR berperan peran penting dalam patogenesis leukemia myeloid kronis dan menyebabkan produksi tirosin kinase spesifik.Leukemia myeloid kronis terjadi karena produksi granulosit yang berlebihan oleh sel hematopoietik pluripoten abnormal, pertama di sumsum tulang dan kemudian di ekstrameduler (misalnya, di hati, limpa ). Meskipun produksi granulosit mendominasi, klon neoplastik juga mencakup eritrosit, megakariosit, monosit, dan bahkan beberapa limfosit T dan B. Sel induk normal dipertahankan dan dapat aktif setelah penekanan obat pada klon leukemia myeloid kronis.

Leukemia myeloid kronis pertama kali memanifestasikan dirinya dalam fase kronis tidak aktif yang dapat berlangsung dari beberapa bulan hingga beberapa tahun. Dalam beberapa kasus, fase akselerasi kemudian berkembang, yang dimanifestasikan oleh kegagalan terapi, peningkatan anemia, dan trombositopenia progresif, diikuti oleh fase terminal, krisis ledakan, ketika sel tumor ledakan berkembang di area ekstrameduler (misalnya tulang, sistem saraf pusat, getah bening). simpul, kulit ). Perkembangan penyakit, seperti halnya leukemia akut, menyebabkan perkembangan komplikasi yang cepat, termasuk sepsis dan perdarahan. Pada beberapa pasien, fase kronis langsung masuk ke fase krisis ledakan.

Gejala leukemia myeloid kronis

Penyakit ini seringkali tidak berbahaya pada awalnya, dengan perkembangan bertahap dari gejala-gejala yang tidak spesifik (misalnya, kelelahan, kelemahan, anoreksia, penurunan berat badan, demam, keringat malam, rasa penuh pada perut), yang mungkin memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Permulaan penyakit ini tidak ditandai dengan pucat, pendarahan, perdarahan subkutan yang mudah terbentuk dan limfadenopati, namun splenomegali sedang atau berat tersebar luas (terjadi pada 60-70% pasien). Ketika penyakit ini berkembang, splenomegali dapat meningkat, menyebabkan pucat dan pendarahan. Demam, limfadenopati yang nyata, dan ruam kulit adalah pertanda buruk.

Diagnosis leukemia myeloid kronis

Leukemia myeloid kronis sering didiagnosis berdasarkan kondisi umum analisis klinis darah, dilakukan secara kebetulan atau pada saat pemeriksaan splenomegali. Kadar granulosit meningkat, biasanya kurang dari 50.000/μl pada pasien tanpa gejala, dan 200.000-1.000.000/μl pada pasien bergejala; jumlah trombosit normal atau sedikit meningkat; kadar hemoglobin biasanya lebih dari 100 g/l.

Apusan darah tepi dapat membantu dalam diagnosis banding leukemia myeloid kronis dan leukositosis etiologi lain. Pada leukemia myeloid kronis, apusan sebagian besar mengandung granulosit imatur, eosinofilia absolut, dan basofilia, meskipun pada pasien dengan jumlah leukosit kurang dari 50.000/μl, jumlah granulosit imatur mungkin sedikit. Leukositosis pada penderita myelofibrosis biasanya disertai dengan adanya sel darah merah berinti, sel darah merah berbentuk tetesan air mata, anemia, dan trombositopenia. Reaksi mieloid leukemia yang disebabkan oleh kanker atau infeksi jarang disertai dengan eosinofilia absolut dan basofilia.

Tingkat alkali fosfatase pada leukemia myeloid kronis biasanya rendah dan meningkat pada reaksi leukemoid. Pemeriksaan sumsum tulang harus dilakukan untuk menilai kariotipe, selularitas (biasanya meningkat), dan tingkat keparahan myelofibrosis.

Diagnosis ditegakkan dengan deteksi kromosom Ph selama analisis sitogenetik atau molekuler, meskipun hal ini tidak ada pada 5% pasien.

Selama fase akselerasi, anemia dan trombositopenia biasanya terjadi. Kadar basofil dapat meningkat dan maturasi granulosit mungkin terganggu. Proporsi sel yang belum matang dan tingkat alkali fosfatase leukosit meningkat. Myelofibrosis dapat berkembang di sumsum tulang, dan sideroblas dapat terlihat pada mikroskop. Evolusi klon neoplastik mungkin disertai dengan perkembangan kariotipe abnormal baru; kromosom tambahan 8 atau isokromosom 17 sering diidentifikasi.

Perkembangan lebih lanjut dapat mengarah pada perkembangan krisis ledakan dengan munculnya mieloblas (60% pasien), limfoblas (30%) dan megakarioblas (10%). Pada 80% pasien, kelainan kromosom tambahan terdeteksi.

Pengobatan leukemia myeloid kronis

Dengan pengecualian pada beberapa kasus di mana transplantasi sel induk telah berhasil digunakan, pengobatan tidak bersifat kuratif, namun kelangsungan hidup dapat diperpanjang dengan pengobatan imatinib.

Imatinib menghambat tirosin kinase spesifik yang disintesis oleh gen BCR-ABL.Obat ini sangat efektif dalam mencapai remisi klinis dan sitogenetik lengkap pada leukemia myeloid kronis Ph-positif dan efektivitasnya lebih unggul dibandingkan rejimen lain (misalnya, interferon ± sitosin arabinosida) . Imatinib juga lebih unggul dibandingkan terapi lain pada fase akselerasi dan krisis ledakan. Kombinasi kemoterapi dengan imatinib untuk krisis ledakan ditandai dengan tingkat respons yang lebih tinggi dibandingkan pendekatan pengobatan saja. Perawatan ini dapat ditoleransi dengan baik. Tingginya durasi remisi lengkap selama terapi imatinib memungkinkan kita untuk berharap akan kemungkinan penyembuhan penyakit ini.

Regimen kemoterapi yang lebih lama digunakan untuk mengobati pasien negatif BCR-ABL yang kambuh setelah pengobatan imatinib dan pasien dalam krisis listrik. Obat utamanya adalah busulfan, hidroksiurea dan interferon. Terapi hidroksiurea adalah yang paling mudah dikendalikan dan memiliki sedikit efek samping. Dosis awal biasanya 500 hingga 1000 mg per oral 2 kali sehari. Pemantauan pemeriksaan darah klinis secara umum dilakukan setiap 1 atau 2 minggu sekali dengan penyesuaian dosis yang sesuai. Busulfan sering menyebabkan myelosupresi umum yang tidak dapat diprediksi, interferon menyebabkan sindrom mirip flu, seringkali tidak dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Keuntungan utama obat ini adalah pengurangan splenomegali dan adenopati serta pengendalian beban tumor, yang menyebabkan penurunan kemungkinan berkembangnya lisis tumor masif dan asam urat. Tak satu pun dari obat-obatan ini meningkatkan kelangsungan hidup rata-rata lebih dari 1 tahun dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati. Dengan demikian, menghilangkan gejala adalah tujuan utama terapi, dan pengobatan tidak dilanjutkan jika terdapat toksisitas yang signifikan.

Leukemia myeloid kronis (CML) adalah penyakit klonal neoplastik dari sel induk hematopoietik multipoten yang sebagian besar melibatkan garis keturunan sel granulositik.

Penyakit ini pertama kali dijelaskan oleh R. Virchow pada pertengahan abad ke-19 dengan nama “leukemia limpa”. CML menyumbang sekitar 20% dari seluruh leukemia di Eropa.

Orang paruh baya dan lanjut usia paling sering terkena penyakit ini, dengan usia rata-rata sekitar 50 tahun, meskipun CML dapat berkembang pada usia berapa pun.

Tidak ada ketergantungan dalam kejadian pada gender dan etnis.

Etiologi CML tidak diketahui. Di antara mereka yang selamat dari bom atom di Jepang, peningkatan kejadian CML diamati setelah periode laten 3 tahun, dan mencapai puncaknya setelah 7 tahun. Pada sekelompok pasien di Inggris yang menerima radioterapi untuk ankylosing spondylitis, terdapat peningkatan kejadian leukemia myeloid kronis setelah periode laten 13 tahun.

Dampak keseluruhan radiasi pengion dicatat dalam anamnesis pada kurang dari 5% pasien dengan CML. Kontak dengan agen myelotoxic terdeteksi pada kasus yang terisolasi. Meskipun peningkatan frekuensi ekspresi antigen HLA-Cw3 ​​​​dan HLA-Cw4 telah dicatat pada CML, tidak ada laporan kasus CML familial. Insiden CML adalah 1,5 per 100.000 penduduk.

Pada tahun 1960, G. Nowell dan D. Hungerford menemukan pemendekan lengan panjang salah satu kromosom (Xp), yang mereka yakini sebagai pasangan ke-21, pada pasien CML. Mereka menyebut kromosom ini Philadelphia, atau kromosom Ph.

Namun, pada tahun 1970, T. Caspersson dkk. menemukan bahwa pada leukemia myeloid kronis terdapat penghapusan salah satu dari pasangan ke-22 Chr. Pada tahun 1973, J. Rowley menunjukkan bahwa pembentukan kromosom Ph disebabkan oleh translokasi timbal balik (saling mentransfer sebagian materi genetik) antara Xp9 dan Xp22. Kromosom yang dimodifikasi dari pasangan ke-22 dengan lengan panjang yang lebih pendek ini disebut sebagai kromosom Ph.

Pada periode awal studi sitogenetik CML, dua varian dijelaskan - Ph+ dan Ph-. Namun, sekarang harus diakui bahwa Ph-CML tidak ada, dan kasus yang dijelaskan mungkin merupakan kondisi myelodysplastic. Kromosom Ph, t (9; 22) (q34; q11) ditemukan pada 95-100% pasien CML.

Dalam kasus lain, opsi translokasi berikut mungkin ada:

Translokasi kompleks yang melibatkan Xp9, 22 dan kromosom ketiga mana pun,
- translokasi terselubung dengan perubahan molekuler yang sama, tetapi tidak ditentukan dengan metode sitogenetik konvensional,
- kehadiran t (9; 22) tanpa pengalihan wilayah Xp22 ke Xp9.

Jadi, pada semua kasus CML, terdapat perubahan pada Xp9 dan Xp22, dengan penataan ulang gen yang sama pada wilayah spesifik Xp22 (2).

Pada lengan panjang Xp9 (q34) terdapat proto-onkogen ABL (Abelson), yang mengkode, melalui sintesis mRNA spesifik, pembentukan protein p145, yang termasuk dalam famili tirosin kinase (TK)- enzim yang mengkatalisis fosforilasi asam amino dalam siklus sel. Wilayah M-BCR (Major breakpoint cluster region) terletak di lengan panjang Xp22 (q 11).

Gen yang terletak di wilayah ini disebut gen BCR. Ini mengkodekan pembentukan protein p160BCR, yang terlibat dalam pengaturan fungsi tertentu neutrofil. Sebagai hasil translokasi t(9;22)(q34;q11), proto-onkogen c-acr ditransfer ke wilayah bcr Xp22.

Biasanya, putusnya gen BCR terjadi antara ekson b2 dan b3 atau ekson b3 dan b4, dan ekson 2 gen ABL menyatu dengan sisa gen BCR pada Xp22 (dengan ekson b2 atau b3). Akibatnya, gen chimeric BCR-ABL terbentuk, mengkode 8,5 kb abnormal asam ribonukleat (mRNA), yang menghasilkan protein fusi p210BCR-ABL, yang memiliki aktivitas tirosin kinase.

Terkadang breakpoint gen BCR terletak di m-BCR (minor breakpoint cluster region), dan produksi gen chimeric adalah 7,5 kb mRNA yang mengkode protein p190BCR-ABL. Jenis translokasi ini dikaitkan dengan keterlibatan sel-sel garis keturunan limfoid dalam prosesnya dan sering menyebabkan perkembangan Ph+ leukemia limfoblastik akut (SEMUA).

Karena aktivasi gen ABL yang dihasilkan dari fusi dengan gen BCR, protein p210BCR-ABL memiliki aktivitas tirosin kinase yang jauh lebih jelas dibandingkan prototipe normal p145ABL. MCs memfosforilasi tirosin dalam protein yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel, termasuk sel hematopoietik.

Mutasi tirosin kinase dengan peningkatan aktivitasnya menyebabkan fosforilasi tirosin yang tidak diatur dan, karenanya, mengganggu pertumbuhan dan diferensiasi sel. Namun, hal ini bukanlah satu-satunya atau mekanisme utama dalam patogenesis gejala CML.

Efek biologis gen chimeric BCR-ABL bermuara pada gangguan utama berikut dalam kehidupan sel:

Peningkatan aktivitas mitogenik akibat peningkatan transmisi sinyal proliferasi melalui aktivasi reseptor sel hematopoietik akibat peningkatan fosforilasi. Hal ini tidak hanya meningkatkan proliferasi, terlepas dari pengaruh regulasi faktor pertumbuhan, namun juga mengganggu diferensiasi sel progenitor;

Gangguan adhesi sel ke stroma, yang menyebabkan penurunan waktu interaksi stroma/sel hematopoietik. Konsekuensinya adalah terganggunya rangkaian proliferasi/maturasi normal, sehingga sel progenitor bertahan lebih lama di sel progenitor akhir. fase proliferasi sebelum diferensiasi. Hal ini menyebabkan peningkatan proliferasi dan waktu sirkulasi sel progenitor dan munculnya fokus hematopoiesis ekstrameduler;

Penghambatan apoptosis karena efek perlindungan protein p210 dan aktivasi gen MYC yang merupakan penghambat apoptosis, serta karena ekspresi berlebih dari gen BCL-2. Hasilnya, sel darah putih pada CML hidup lebih lama dibandingkan sel normal. Fitur karakteristik protein p210BCR-ABL mampu melakukan autofosforilasi, menghasilkan aktivitas sel otonom dan hampir tidak bergantung sepenuhnya pada mekanisme pengaturan eksternal;

Munculnya genom sel yang tidak stabil akibat penurunan fungsi gen ABL, karena penghapusannya mengurangi perannya sebagai penekan pertumbuhan tumor. Akibatnya, proliferasi sel tidak berhenti. Selain itu, selama proses proliferasi, onkogen seluler lainnya diaktifkan, yang menyebabkan peningkatan lebih lanjut dalam proliferasi sel.

Jadi, peningkatan aktivitas proliferasi, penurunan sensitivitas terhadap apoptosis, gangguan proses diferensiasi, peningkatan kemampuan sel progenitor hematopoietik yang belum matang untuk keluar dari sumsum tulang ke dalam darah tepi merupakan ciri utama sel leukemia pada leukemia myeloid kronis.

Leukemia myeloid kronis: fase perkembangan, kriteria kelompok risiko

Dalam perkembangannya, CML melewati tiga fase: fase kronis (CP), fase akselerasi (PA) dan fase krisis ledakan (BC).

Fase kronis (CP) penyakit dalam banyak kasus hampir atau seluruhnya tidak menunjukkan gejala. Keluhan kelelahan meningkat, kelemahan, dan kadang-kadang rasa berat di daerah epigastrium. Pemeriksaan dapat mendeteksi pembesaran limpa dan, sangat jarang, pembesaran hati.

Gambaran klinis dan hematologi mungkin asimtomatik, jumlah leukosit dan trombosit mungkin normal atau sedikit meningkat; pergeseran moderat ke kiri dapat diamati pada formula leukosit - metamielosit tunggal dan mielosit, terkadang sedikit peningkatan jumlah basofil. Pemeriksaan sitologi hanya menunjukkan kromosom Ph tanpa perubahan tambahan pada kromosom lainnya.

Pada fase akselerasi, pasien merasakan peningkatan kelelahan saat melakukan pekerjaan biasa, ketidaknyamanan pada hipokondrium kiri; penurunan berat badan, peningkatan suhu tubuh yang “tidak termotivasi” secara berkala mencerminkan adanya hiperkatabolisme. Biasanya, pembesaran limpa dan pembesaran hati terdeteksi pada 20-40% kasus.

Tanda utama peralihan penyakit ke FA adalah perubahan tes darah: leukositosis yang tidak terkontrol oleh obat sitostatik meningkat dengan dominasi kuantitatif bentuk leukosit yang belum matang, jumlah basofil meningkat, lebih jarang jumlah eosinofil atau monosit meningkat.

Jumlah trombosit dapat meningkat seiring dengan berkembangnya komplikasi trombotik pada timbulnya FA, diikuti dengan berkembangnya trombositopenia dengan manifestasi sindrom hemoragik tipe petechial-spot. Di sumsum tulang, FA menunjukkan sedikit peningkatan jumlah sel blast (biasanya kurang dari 20%) dan peningkatan kandungan promyelosit dan mielosit. Penelitian sitogenetik pada FA, selain keberadaan kromosom Ph, dapat mengungkap perubahan tambahan pada kromosom lain, yang mengindikasikan munculnya klon sel yang lebih ganas.

Pada fase krisis ledakan, kelemahan umum yang parah, ossalgia parah akibat infiltrasi sel ledakan subperiosteal, demam berkala, berkeringat, dan penurunan berat badan yang nyata muncul. Hepatosplenomegali meningkat. Sebagai aturan, ada diatesis hemoragik yang diucapkan. Manifestasi hematologi ditandai dengan peningkatan jumlah sel blast pada darah tepi dan/atau sumsum tulang di atas 20% dengan jumlah leukosit yang bervariasi.

Varian CD yang dominan adalah varian myeloblastik - sekitar 50% dari semua kasus; varian limfoblastik dan tidak berdiferensiasi - masing-masing sekitar 25% kasus. CD limfoblastik bersifat sangat ganas, yang berhubungan dengan perubahan klon ledakan dan, oleh karena itu, resistensi terhadap terapi.

Terkadang CD ditandai dengan peningkatan tajam jumlah basofil derajat yang berbeda-beda kematangan dalam darah tepi dan sumsum tulang tanpa sejumlah besar sel ledakan. Dalam beberapa kasus, basofilia digantikan oleh monositosis.

Biasanya terdapat anemia normokromik dan trombositopenia dengan tingkat keparahan yang bervariasi, normoblastosis dan fragmen megakariosit pada apusan darah. Pada sekitar 10-15% pasien dalam fase CD, infiltrat ledakan ekstrameduler muncul.

Yang lebih jarang terjadi adalah lesi pada bagian sentral sistem saraf dengan gejala neuroleukemia atau lesi saraf tepi. Beberapa pasien dengan CD mempunyai leukemia kulit atau priapisme akibat leukostasis dan infiltrasi leukemia pada badan kavernosa. Perlu dicatat bahwa dalam beberapa kasus, dengan adanya fokus infiltrasi ledakan ekstrameduler, gambaran darah tepi dan sumsum tulang mungkin tidak menunjukkan tanda-tanda transisi CML ke fase CD.

Menurut klasifikasi WHO (2002), kriteria berikut diidentifikasi untuk FA dan CD.

Fase percepatan dengan adanya satu atau lebih tanda:

Ledakan 10-19% di darah tepi atau sumsum tulang,
- basofil kurang dari 20% dalam darah tepi,
- trombositopenia persisten (kurang dari 100,0x10 9 /l) atau trombositosis persisten lebih dari 1000,0x10 9 /l, meskipun sudah menjalani terapi,
- peningkatan ukuran limpa dan peningkatan kadar leukosit, meskipun telah menjalani terapi,
- bukti sitogenetik yang mendukung evolusi klonal (selain kelainan sitogenetik yang diidentifikasi pada saat diagnosis CP CML),
- proliferasi megakariosit dalam bentuk kelompok yang dikombinasikan dengan retikulin dan fibrosis kolagen yang signifikan dan/atau displasia granulositik yang parah.

Fase krisis listrik dengan adanya satu atau lebih tanda:

20% atau lebih ledakan di darah tepi atau sumsum tulang,
- proliferasi ledakan ekstrameduler,
- akumulasi besar atau kelompok ledakan di sumsum tulang selama biopsi trephine.

Fase kronis CML terjadi tanpa adanya kriteria fase PA dan CD.

Splenomegali dan hepatomegali dalam ukuran berapa pun bukan merupakan tanda FA dan BCCML.

Penting untuk menentukan tidak hanya fase CML, tetapi juga kelompok risiko perkembangan penyakit pada awal penyakit, dengan mempertimbangkan data dari pemeriksaan awal pasien. JE Sokal dkk. pada tahun 1987, mereka mengusulkan model prognosis dengan mempertimbangkan empat tanda: usia pasien pada saat diagnosis, ukuran limpa, jumlah trombosit, dan jumlah ledakan dalam darah. Model ini adalah yang paling banyak digunakan dan digunakan di sebagian besar penelitian.

Indeks prognostik dihitung menggunakan rumus:

Indeks sokal = exp(0,0116(usia - 43,4) + 0,0345(ukuran limpa - 7,51) + 0,188[(jumlah trombosit: 700)2 - 0,563] + 0,0887(jumlah ledakan dalam darah - 2,10)).

Exp (eksponen) -2,718 dipangkatkan dengan angka yang diperoleh dalam tanda kurung kurawal.

Jika indeksnya kurang dari 0,8 - kelompok berisiko rendah; dengan indeks 0,8-1,2 - kelompok risiko menengah; dengan indeks lebih dari 1,2 - kelompok berisiko tinggi.

Metode untuk mendiagnosis leukemia myeloid kronis

Perbedaan diagnosa CML harus dilakukan dengan reaksi leukemoid tipe myeloid dan dengan penyakit yang merupakan neoplasma mieloproliferatif kronis.

Metode wajib pemeriksaan pasien untuk menegakkan diagnosis CML meliputi:

Pemeriksaan morfologi darah tepi dengan jumlah leukosit dan jumlah trombosit,
- studi morfologi belang-belang sumsum tulang,

Karena satu-satunya kriteria yang dapat diandalkan untuk diagnosis leukemia myeloid kronis adalah adanya kromosom Ph, diperlukan studi sitogenetik sumsum tulang dengan analisis setidaknya 20 pelat metafase; jika jawabannya negatif - tidak adanya t (9; 22) (q34; q11) - dengan kemungkinan besar mendiagnosis CML, perlu menggunakan teknik genetika molekuler - IKAN (hibridisasi fluoresensi in situ) atau reaksi berantai polimerase (PCR),
- palpasi dan penentuan USG ukuran limpa, hati, kelenjar getah bening. Karena splenomegali atau hepatomegali dalam ukuran berapa pun bukan merupakan kriteria untuk fase FA atau CD, kerusakan spesifik pada organ dan jaringan lain harus dianggap sebagai tanda transformasi penyakit menjadi CD.

Pengetikan HLA untuk kandidat potensial transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (allo-HSCT) diindikasikan untuk pasien dengan CML di FA dan CD yang tidak memiliki kontraindikasi terhadap penggunaan metode pengobatan ini,
- untuk pasien dalam fase CD CML, pengujian sitokimia dan immunophenotyping diindikasikan untuk menentukan jenis ledakan.

Metode pemeriksaan opsional meliputi:

Biopsi trephine untuk menilai keberadaan dan luasnya fibrosis di sumsum tulang,
- metode pemeriksaan instrumental - ultrasonografi(USG), pencitraan resonansi magnetik (MRI), pungsi lumbal untuk menentukan adanya fokus hematopoiesis ekstrameduler,
- sebelum memulai terapi penghambat tirosin kinase (TKI) Disarankan untuk melakukan PCR untuk mengetahui tingkat ekspresi awal gen BCR-ABL.

Terapi untuk leukemia myeloid kronis

Selama beberapa dekade, terapi CML masih bersifat paliatif. Perlakuan hidroksiurea (HU), busulfan (myelosan, mileran) meningkatkan kualitas hidup pasien, tetapi tidak meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan.

Terapi standar untuk Ph+ CML yang direkomendasikan oleh para ahli dari American Society of Hematology pada tahun 1998, meliputi HU, interferon rekombinan a (rINF) tanpa atau dikombinasikan dengan sitosar dosis rendah (LDAC), TKI (penghambat tirosin kinase) - imatinib mesylate dan allo-HSCT. Terdapat keuntungan yang ditemukan pada kombinasi rINF + LDAC dibandingkan dengan HU; keuntungan penggunaan IM dengan dosis 400 mg/hari dibandingkan rINF+LDAC.

Allo-HSCT standar menyebabkan remisi atau penyembuhan molekuler jangka panjang pada 50% pasien, dengan perbedaan yang signifikan ketika memperhitungkan kelompok risiko. Di negara-negara di mana terapi TKI tersedia dan allo-HSCT dilakukan, kedua strategi ini tidak berdiri sendiri-sendiri, meskipun telah terjadi penurunan jumlah allo-HSCT tahunan dalam 7 tahun terakhir sejak diperkenalkannya TKI ke dalam praktik klinis. .

Efektivitas terapi ditentukan berdasarkan kriteria berikut:

1. Adanya remisi hematologi: data tes darah:

- remisi hematologi klinis lengkap (CHR):
- trombosit di bawah 450,0x10%,
- leukosit dibawah 10,0x10%,
- pada leukogram terdapat ledakan kurang dari 5%, tidak terdapat granulosit yang belum matang.

2. Adanya remisi sitogenetik: adanya kromosom Ph:

Penuh - 0%,
- sebagian - 1-35%,
- kecil - 36-65%,
- minimal - 66-95%.

3. Adanya remisi molekuler: adanya transkrip BCR-ABL:

Penuh - transkrip tidak terdeteksi,
- besar - 0,1%.

Sitogenetik Lengkap (CCyR) Dan remisi sitogenetik parsial (PCyR) dalam kombinasi dapat dianggap sebagai remisi sitogenetik mayor (MCyR). Remisi molekuler utama (MMolR) setara dengan pengurangan 1000 kali lipat dari level dasar pada 100%.

Remisi molekuler lengkap (CMolR) dinyatakan jika transkrip BCR-ABL tidak terdeteksi dengan metode RQ-PCR (real-time kuantitatif polimerase chain react).

Pilihan pengobatan untuk leukemia myeloid kronis

Saat ini, penggunaan hidroksiurea (HU) mungkin direkomendasikan:

Untuk mencapai sitoreduksi,
- selama kehamilan untuk mempertahankan respon hematologi,
- dalam kasus resistensi dan/atau intoleransi terhadap interferon atau obat TKI,
- jika tidak mungkin melakukan allo-HSCT,
- apabila tidak memungkinkan untuk menyediakan TKI dalam jumlah yang cukup kepada pasien CML.

Biasanya, terapi HU terdiri dari peresepan obat ini dengan dosis 2-3,0 gram per hari dikombinasikan dengan penggunaan allopurinol dengan dosis harian 600-800 mg dengan hidrasi yang cukup. Dosis disesuaikan tergantung pada derajat penurunan kadar leukosit, bila turun di bawah 10,0x10 9 /l, mereka beralih ke dosis pemeliharaan - 0,5 g / hari dengan atau tanpa mengonsumsi allopurinol. Dianjurkan untuk menjaga jumlah leukosit pada tingkat tidak lebih tinggi dari 6-8.0x10 9 /l.

Jika jumlah leukosit menurun di bawah 3,0x10 9 /l, obat harus dihentikan sementara. Obat ini dapat ditoleransi dengan baik, tapi penggunaan jangka panjang kemungkinan pembentukan sakit maag.

Pengenalan obat rINF ke dalam praktik memungkinkan untuk memperoleh tidak hanya remisi klinis dan hematologi jangka panjang, tetapi juga sitogenetik pada beberapa pasien dengan CML, meskipun frekuensinya respons sitogenetik lengkap (CCyR) rendah - 1015%. Kombinasi obat rINF+LDAC sedikit meningkatkan frekuensi CCyR (25-30%), namun cepat atau lambat penyakit ini berkembang pada hampir semua pasien dalam kelompok ini.

Cara pengobatan dengan obat rINF

Awalnya, pasien diberi resep HU untuk menurunkan jumlah sel darah putih hingga 10,0x10 9 /l, setelah itu rINF diresepkan dengan dosis berikut:

Minggu pertama: 3 juta unit/m2 secara subkutan setiap hari,
- Minggu ke-2 dan ke-3: 5 juta unit/m2 secara subkutan setiap hari,
- Di masa depan, obat ini diresepkan dengan dosis 5 juta unit/m secara subkutan setiap hari atau 3 kali seminggu.

Obat tersebut dapat menimbulkan reaksi alergi, peningkatan suhu tubuh, kulit gatal, dan nyeri otot (biasanya pada awal penggunaan). Terapi biasanya berlanjut selama 2 tahun, setelah itu obat menjadi tidak terkendali.

Dengan kombinasi rINF+LDAC (sitosar dengan dosis 20 g/m2 subkutan 2 kali sehari selama 10 hari setiap bulan), respons sitogenetik lebih tinggi dibandingkan dengan terapi rINF saja, tetapi tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan.

Perbandingan hasil penggunaan rINF dengan dosis 3 juta U/m 3 kali seminggu dan dosis 5 juta U/m setiap hari menunjukkan bahwa dosis rendah sama efektifnya dengan dosis tinggi, namun dapat ditoleransi lebih baik. Namun, semua pasien yang menjalani terapi tersebut dipastikan memiliki sisa penyakit yang minimal, sehingga menunjukkan bahwa kekambuhan penyakit tidak dapat dihindari.

Dalam praktik klinis rutin, penggunaan IM atau TKI baru dengan obat rINF secara berurutan atau gabungan belum direkomendasikan karena hasil penelitian tersebut belum diketahui. uji klinis. Saat ini, penggunaan rINF dapat direkomendasikan pada kasus yang sama dimana terapi hidroksiurea direkomendasikan.

Melakukan allo-HSCT sebagai terapi lini pertama dengan adanya donor yang kompatibel sistem HLA, serta usia pasien di bawah 50-55 tahun, sejak awal tahun 90-an abad ke-20 telah menjadi rekomendasi standar untuk pasien yang awalnya didiagnosis CML. Allo-HSCT dianggap sebagai satu-satunya metode yang mampu menghilangkan sepenuhnya klon sel leukemia dari tubuh.

Namun ada beberapa permasalahan yang membatasinya aplikasi yang luas pada pasien dengan CML:

Dominasi populasi penderita CML pada kelompok umur 50-60 tahun,
- ketidakmungkinan bagi sebagian besar pasien untuk menemukan donor terkait atau tidak terkait HLA,
- kematian hingga 20% pada periode awal pasca transplantasi akibat komplikasi polikemoterapi (PCT) atau penyakit graft versus host (GVHD).

Di FA, keputusan untuk melakukan allo-HSCT harus dibuat dengan mempertimbangkan data berikut:

Penilaian risiko perkembangan leukemia myeloid kronis (menurut indeks Sokal),
- penetapan efektivitas TKI dengan memperhatikan data sitogenetika dan PCR,
- penilaian risiko transplantasi dan komplikasi pasca transplantasi,
- ketersediaan donor yang tersedia.

Menurut rekomendasi EBMT, dalam kasus CML, allo-HSCT pada CP, FA atau CP akhir diindikasikan dari donor kompatibel yang terkait atau tidak terkait, tetapi tidak diindikasikan dari donor tidak kompatibel yang tidak terkait; masalah melakukan auto-HSCT sedang dalam pengembangan. Pada fase CD, allo- atau auto-HSCT tidak diindikasikan.

Jika keputusan dibuat untuk melakukan allo-HSCT, muncul pertanyaan tentang rejimen pengkondisian mana yang ditawarkan kepada pasien: myeloablative atau non-myeloablative. Salah satu regimen myeloablative saat melakukan allo-HSCT pada pasien CML adalah BuCy: busulfan dengan dosis 4 mg/kg berat badan per hari dan siklofosfamid 30 mg/kg berat badan per hari selama 4 hari sebelum allo-HSCT.

Regimen Bu-Flu-ATG non-myeloablative (dikurangi) terdiri dari suntikan tunggal kombinasi busulfan dengan dosis 8 mg/kg berat badan, fludarabine 150 mg/m2 dan globulin antitimosit kelinci dengan dosis 40 mg. Namun, karena kurangnya uji coba secara acak, pilihan ini tidak direkomendasikan sebagai standar pelayanan.

Kesadaran peran aktivitas tirosin kinase (TKA) pelepasan protein BCR-ABL selama mieloproliferasi menyebabkan sintesis serangkaian obat baru yang menargetkan protein yang dikodekan oleh BCR-ABL. Penghambatan TKA mengakibatkan gangguan sinyal yang mengontrol fenotip leukemia. Inhibitor TKA yang pertama, imatinib mesylate (IM), memiliki aktivitas biokimia yang tinggi dan relatif spesifik dalam CML, sehingga cepat diperkenalkan ke dalam praktik klinis.

Dengan munculnya TKI, indikasi allo-HSCT telah berubah secara dramatis. Pada CP CML awal, allo-HSCT diindikasikan jika terjadi perkembangan resistensi atau intoleransi terhadap TKI, oleh karena itu penerapannya pada pasien dewasa sebagai terapi lini pertama saat ini tidak direkomendasikan.

Namun, ada dua pengecualian terhadap aturan ini:

Dalam praktik pediatrik, lebih baik menggunakan allo-HSCT sebagai terapi utama dengan adanya donor terkait yang memiliki HLA yang cocok,
- jika biaya pengobatan TKI yang diusulkan jauh melebihi biaya allo-HSCT.

Secara umum, sebagian besar pasien CML pada CP dianjurkan untuk menjalani terapi awal dengan IM jika memungkinkan.

Imatinib mesilat (IM)- Gleevec, penghambat tirosin kinase, digunakan secara klinis pada tahun 1995. IM (2-phenylaminopyrimidine) secara efektif memblokir aktivitas kinase protein BCR-ABL dan dapat memblokir protein lain dengan aktivitas protein kinase yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel normal.

Penelitian telah menunjukkan bahwa IM secara selektif menghambat proliferasi sel pada leukemia myeloid kronis. Obat ini sebagian besar dieliminasi oleh hati, dengan penurunan konsentrasi plasma sebesar 50% dalam waktu sekitar 18 jam. Dosis awal obat yang dianjurkan adalah 400 mg/hari, yang memungkinkan Anda mencapainya Premisi klinis dan hematologi lengkap (CHR) pada 95% dan CCyR pada 76% kasus. Pada kelompok pasien dengan CCyR remisi molekuler utama (MMolR) ditentukan hanya pada 57% kasus.

Penggunaan IM pada CP “terlambat” dengan dosis yang sama memungkinkan pencapaian CCyR 41-64% dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan pada 69% pasien. Saat menggunakan MI di PA dengan dosis 600 mg/hari, CHR dicapai pada 37%, CCyR pada 19% kasus dan PFS tiga tahun pada 40% pasien. Ketika menggunakan IM dengan dosis yang sama dalam CD CML, CHR dicapai pada 25%, PFS kurang dari 10 bulan, dan kelangsungan hidup keseluruhan selama 3 tahun adalah pada 7% kasus.

Karena kejadian CCyR sangat tinggi pada pasien yang dirawat karena MI, pengukuran tingkat transkrip BCR-ABL diperlukan untuk menentukan adanya penyakit sisa minimal (MRD). Frekuensi tidak adanya transkrip ini dianggap sebagai CMolR, sangat bervariasi dan berkisar antara 4-34%.Telah terbukti bahwa sel induk Ph+ kurang sensitif terhadap MI dibandingkan nenek moyang Ph+ yang terlambat.

Jika terjadi efek suboptimal dari penggunaan IM pada CP dengan dosis 400 mg/hari, diusulkan untuk meningkatkan dosis obat menjadi 600-800 mg/hari, asalkan resistensi terhadap IM tidak terkait dengan tambahan BCR. -Mutasi ABL. Mengonsumsi IM dengan dosis 600 mg per hari secara signifikan lebih efektif pada PA dan CD. Pada pasien HF dengan resistensi hematologi dan sitogenetik terhadap IM dengan dosis 400 mg/hari, peningkatan dosis IM menjadi 800 mg per hari menghasilkan CHR pada 65% dan CCyR pada 18% pasien.

Saat menggunakan IM, beberapa komplikasi mungkin terjadi:

Anemia dan/atau pansitopenia,
- edema infraorbital, jarang - edema umum,
- nyeri pada tulang dan persendian,

- penurunan kadar kalsium dan fosfor dalam darah,
- Gatal pada kulit.

Sampai saat ini, ada dua obat TKI yang terdaftar untuk digunakan sebagai terapi lini kedua CML pada kasus resistensi IM: dasatinib dan nilotinib.

Dasatinib (Sprycel) adalah penghambat ABL kinase (total menghambat sekitar 50 kinase) dan berbeda dari IM karena dapat mengikat konformasi aktif dan tidak aktif (terbuka dan tertutup) dari domain ABL kinase, dan juga menghambat keluarga Src dari kinase, termasuk Srk dan Lyn.

Ini dapat dianggap sebagai penghambat ganda. Dasatinib 300 kali lipat lebih aktif dibandingkan IM dan juga aktif melawan sebagian besar subklon mutan yang resisten IM, kecuali klon T315I dan mungkin klon mutan F317L. Obat ini digunakan untuk mengobati pasien CML yang resisten atau tidak toleran terhadap IM. Remisi diamati pada tingkat yang sama pada pasien dengan dan tanpa mutasi kinase, kecuali mutasi T315I.

Obat tersebut dapat menyebabkan komplikasi seperti neutropenia, trombositopenia, muntah, diare, perdarahan gastrointestinal, edema umum, ruam kulit, hipertensi, PPOK. Pada pasien terisolasi, efusi pleura dan perikardial dapat diamati. Untuk memperbaiki komplikasi, Anda harus berhenti minum obat, meresepkan diuretik, kortikosteroid, dan, jika perlu, torakosentesis.

Dosis 100 mg sekali sehari mempunyai efektivitas yang sebanding dengan dosis 70 mg dua kali sehari, namun lebih baik ditoleransi.

Nilotinib (Tasigna) adalah turunan aminopyrimidine, yaitu turunan IM yang dimodifikasi, yang menjelaskan spektrum penghambatan yang serupa (menghambat empat TC). Obat ini memiliki peningkatan kemampuan untuk mengikat wilayah ATP onkoprotein BCR-ABL. Ini 20-50 kali lebih efektif daripada IM melawan sel leukemia yang sensitif terhadap IM, dan juga aktif melawan semua lini sel yang resisten terhadap IM dengan mutasi pada domain ABL kinase, dengan pengecualian mutasi T315I dan, mungkin, mutan Y253H. klon.

Pada kelompok pasien dengan CP CML yang resisten terhadap IM, CHR dicapai pada 71% dan CCyR pada 48% pasien. Tingkat kelangsungan hidup 2 tahun secara keseluruhan pada kelompok ini adalah 95%. Tidak ada perbedaan jumlah remisi pada pasien dengan atau tanpa mutasi domain ABL kinase. Saat menggunakan obat di FA, satu bulan setelah dimulainya terapi, CHR tercatat pada 55% kasus, kelangsungan hidup secara keseluruhan setelah 12 bulan adalah 82%. Pada fase CD, bila terapi dilakukan selama 12 bulan, tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 47%.

Kulit gatal
- sembelit,
- peningkatan kadar enzim hati,
- naik tingkat bilirubin tidak langsung,
- ruam kulit.

Untuk dasatinib, penurunan kadar plasma sebesar 50% adalah 3-5 jam, untuk nilotinib dan IM - 15-18 jam. Untuk dasatinib, penghambatan jangka panjang terhadap protein BCR-ABL tidak serta merta menghilangkan sel leukemia pada leukemia myeloid kronis. Oleh karena itu, postulat tentang prevalensi efektivitas penghambatan kinase jangka panjang dalam pengobatan CML tidak berlaku untuk dasatinib.

Secara umum, dasatinib dan nilotinib memiliki aktivitas yang kurang lebih sama pada pasien yang gagal dalam terapi MI. Namun, tidak satupun yang direkomendasikan untuk digunakan pada pasien dengan klon mutan N315I.

Sedang berlangsung uji klinis Ada obat yang disebut bosutinib, yang menghambat ABL dan Srk kinase dan oleh karena itu merupakan penghambat dual kinase. Ia aktif melawan garis sel yang membawa mutasi pada tiga dari empat domain kinase. Namun perlu diingat bahwa penggunaan obat-obatan di atas tidak memberikan kesembuhan total.

Setelah menggunakan imatinib, jika terjadi resistensi obat, intoleransi atau komplikasi yang signifikan, pasien harus ditawarkan terapi TKI lini kedua;
- pilihan obat harus ditentukan oleh tingkat toksisitasnya.

Allo-HSCT ditawarkan untuk:

Adanya mutasi T315I dan mutasi lainnya,
- Kurangnya efek pengobatan TKI pada FA dan CD,
- Kurangnya efek pengobatan dengan TKI terapi lini ke-2.

PENYAKIT MYELOPROLIFERASI KRONIS

Penyakit yang termasuk dalam kelompok CMPD muncul sebagai akibat dari transformasi ganas sel induk hematopoietik pluripoten di sumsum tulang dan selanjutnya proliferasi klonal sel dari satu atau lebih garis myelopoiesis yang mempertahankan kemampuan untuk berdiferensiasi.

Menurut klasifikasi WHO Ada sekelompok CMPD sejati dan sekelompok penyakit mieloproliferatif/mielodisplastik (MPD/MDD).
KhMPZ meliputi:
1. Leukemia mieloid kronis (bcr/abl positif)
2. Leukemia neutrofilik kronis
3. Leukemia eosinofilik kronis/sindrom hipereosinofilik
4.
5.
6.
7. Penyakit mieloproliferatif, tidak terklasifikasi.

Kelompok MPZ/MDZ meliputi:
1. Leukemia mielomonositik kronis
2. Leukemia myeloid atipikal dan kronis
3. Leukemia mielomonositik remaja.

Dalam ICD-10, CMPD termasuk dalam kelompok penyakit tumor:
D45 - Polisitemia vera;
D47.3 - Trombositemia esensial (hemoragik);
C92.1 - Leukemia mieloid kronis. Mielofibrosis idiopatik.

MIELOLEUKEMIA KRONIS

Epidemiologi. CML menyumbang 15-20% dari seluruh kasus leukemia pada orang dewasa dan 5% pada anak-anak.
Angka kejadian CML adalah 15 kasus baru per 1 juta penduduk per tahun. Penyakit ini terjadi terutama pada usia 30-70 tahun, puncak kejadiannya pada usia 30-50 tahun.
Pria dan wanita sama-sama sering menderita CML.

Etiologi tidak diketahui, seperti halnya semua tumor.
Untuk memungkinkan faktor etiologi termasuk radiasi pengion dosis rendah, sejumlah zat kimia.

Patogenesis. Titik pemicu perkembangan CML adalah mutasi somatik sel induk darah hematopoietik pluripoten. Dasar mutasinya adalah translokasi silang bahan kromosom antara kromosom ke-9 dan ke-22 dengan pembentukan kromosom Ph dan onkogen chimeric bcr/abl pada kromosom ke-22.
Dalam beberapa kasus (frekuensinya tidak melebihi 5%), studi sitogenetik standar gagal mendeteksi kromosom Ph, sedangkan studi genetik molekuler mengungkapkan keberadaan onkogen bcr/abl.
Produk gen chimeric dalam CML ini adalah protein p-210, yang merupakan tirosin kinase dengan aktivitas yang meningkat, akibatnya fungsi normal sel terganggu, transformasi ganasnya, dan proliferasi sel hematopoietik yang tidak terkendali.

Selama CML ada tiga fase:
Kronis (diperpanjang) - ditandai dengan proliferasi sel-sel garis keturunan myeloid (granulositik, megakarnositik) dengan diferensiasi sel yang dipertahankan.
Tahap akselerasi - ditandai dengan berkembangnya resistensi terhadap terapi dan munculnya klon baru sel ganas dengan blok diferensiasi pada tingkat sel ledakan.
Munculnya klon baru didasarkan pada mutasi sekunder pada sel tumor.
Gangguan maturasi menyebabkan peningkatan jumlah sel yang belum matang di sumsum tulang dan darah tepi - ledakan dan promielosit; krisis ledakan ditandai dengan dominasi klon dengan blok diferensiasi atas klon sel bcr/abl.
Sumsum tulang diwakili oleh sejumlah besar sel ledakan (sel-sel ini dapat membawa penanda pada membran sitoplasmanya yang menunjukkan bahwa mereka termasuk dalam garis keturunan myeloid dan limfoid).

Gambaran klinis.
Tahap CML kronis (lanjutan) (durasi rata-rata 3-5 tahun).
Permulaan penyakit ini tidak menunjukkan gejala pada 30-50% pasien, diagnosis terdeteksi secara tidak sengaja selama pemeriksaan rutin.
Keluhan lemas, berkeringat, demam ringan, dan nyeri pada hipokondrium kiri hanya muncul dengan gambaran penyakit yang lebih detail. Pada konten tinggi leukosit dalam darah tepi (beberapa ratus ribu dalam satu mikroliter) stasis leukosit dapat berkembang, dimanifestasikan oleh gangguan peredaran darah, terutama di otak.
Peningkatan kerusakan sel dapat menyebabkan peningkatan kadar asam urat dan iritasi kulit serta gatal-gatal.
Hemogram: leukositosis karena munculnya neutrofil imatur dalam darah tepi (pita, metamielosit, mielosit, promielosit tunggal, dan sel ledakan) bersama dengan leukosit nuklir tersegmentasi.
Seringkali ada peningkatan simultan dalam jumlah basofil dan eosinofil - “asosiasi basofil-eosinofil”.

Jumlah sel darah merah dan Hb pada kebanyakan kasus berada dalam kisaran normal atau sedikit di atasnya.
Jumlah trombosit normal atau meningkat. Semua sel darah memiliki kromosom Ph dan gen bcr/abl.

Fase akselerasi (6-8 bulan): muncul tanda-tanda perkembangan leukemia: demam, nyeri tulang, peningkatan splenomegali, pada 25% pasien - pembesaran kelenjar getah bening.

Hemogram: leukositosis (50-500)x10*9/l. Jumlah sel blast dalam darah tepi atau sumsum tulang adalah 10 hingga 19% (menurut beberapa penulis - hingga 29%), jumlah sel blast dan promyelosit lebih dari 30%, basofilia lebih dari 20%, normokromik atau anemia hiperkromik, ditandai dengan trombositosis atau trombositopenia persisten. tidak berhubungan dengan terapi.
Tambahan mutasi kromosom(tambahan kromosom Ph, trisomi 8, isokromosom 17, dll).

Krisis ledakan ( durasi rata-rata fase 3-6 bulan): anemia, trombositopenia, tanda-tanda fokus hematopoiesis ekstrameduler. Manifestasi diatesis hemoragik bercak petekie yang berhubungan dengan trombositopenia semakin meningkat.
Ditandai dengan demam, nyeri tulang yang terus-menerus, kelelahan yang progresif cepat, pembesaran limpa dan hati yang cepat.
Hemogram dan myelogram: jumlah ledakan di sumsum tulang dan darah tepi lebih dari 30%.

Diagnostik. Pemeriksaan morfologi darah dan sumsum tulang memastikan adanya proses mieloproliferatif.

Diagnosis CML ditegakkan melalui studi sitogenetik yang menunjukkan adanya kromosom Philadelphia dan gen bcr/abl.
Resolusi studi sitogenetik standar adalah 5%, metode hibridisasi fluoresensi in situ (FISH) adalah 1 sel leukemia per 200-500 sel normal.
Reaksi berantai polimerase digunakan untuk diagnosis dan pemantauan sisa penyakit minimal.

Perbedaan diagnosa.
1. Dengan reaksi leukemoid tipe neutrofil (neutrofil lebih dari 7,5x10*9/l - akut dan infeksi kronis, tidak menular penyakit kronis, asidosis berbagai sifat, selama terapi kortikosteroid, kronis anemia hemolitik).
2. KhMPZ dan MPZ/MDZ lainnya.
3.C leukemia akut(dalam tahap krisis ledakan).

Kriteria diagnostiknya adalah ada tidaknya penanda spesifik CML pada kromosom Ph dan bcr/abl.

Perlakuan. Meskipun munculnya obat baru yang efektif, seperti imatinib, dasatinib dan nilotinib, transplantasi HSC alogenik pada pasien anak-anak dan muda (<50 tahun) masih menjadi pengobatan pilihan dan dapat menyembuhkan kelompok pasien tertentu.

Tingkat pemulihan pada kelompok pasien dengan transplantasi alogenik terkait adalah 60%, dengan transplantasi tidak terkait - sekitar 50%.

Jika pasien memiliki calon donor, perlu diputuskan kemungkinan transplantasi alogenik, menentukan tingkat risiko transplantasi.
Hasil terbaik ditunjukkan dengan HSCT pada fase kronis, dalam 2 tahun pertama setelah diagnosis.

Mengingat penurunan angka kematian yang signifikan selama pengobatan dengan Gleevec (imatinib), obat ini dapat direkomendasikan kepada semua pasien sebagai terapi lini pertama.
Pada fase kronis, dosis Gleevec adalah 400 mg/hari setiap hari, pada fase akselerasi dan krisis ledakan - 600-800 mg/hari.
Gleevec adalah penghambat tirosin kinase; mekanisme kerjanya adalah memblokir aktivitas protein p-210-bcr/abl-tirosin kinase, yang memainkan peran penting dalam patogenesis CML.
Ketika Gleevec diresepkan sebagai terapi lini pertama, tingkat respons sitogenetik lengkap setelah 12 bulan pengobatan adalah 75-95%, pada fase akselerasi - 24-17%, pada fase krisis ledakan - 16-7%.

Hydroxyurea (Hydrea, Litalir) dapat diresepkan sebagai terapi lini pertama pada hampir semua pasien untuk mengurangi massa tumor selama masa pemeriksaan dan memutuskan taktik pengobatan lebih lanjut.
Dosis hydrea ditentukan dengan mempertimbangkan jumlah leukosit dan berat pasien. Untuk leukositosis lebih dari 100x10*9/l - 50 mg/kg/hari, maka bila jumlah leukosit menurun maka dosis dikurangi: untuk leukositosis (40-100)x10*9/l - 40 mg/kg/hari, (20-40) x10*9/l - 30 mg/kg/hari, (5-20)x10*9/l - 20 mg/kg/hari.

Reaferon-a (Intron A, Roferon A, Reaferon).
Penggunaan reaferon dapat meningkatkan waktu kelangsungan hidup dibandingkan dengan kemoterapi (hydrea, busulfan).
Dosis optimal 5 juta/m2/hari.
Untuk kelompok risiko rendah, tingkat kelangsungan hidup 10 tahun pasien dengan respon sitogenetik lengkap adalah 100%, dengan respon sitogenetik besar - 76-78%, sisanya - 45-48%.

Busulfan - karena munculnya terapi yang lebih efektif obat CML, penggunaan busulfan saat ini terbatas. Perlu dicatat bahwa penggunaan busulfan sebagai terapi lini pertama secara signifikan memperburuk hasil transplantasi sumsum tulang.

Untuk pengobatan pasien yang resisten terhadap Gleevec, obat anti-tirosin kinase generasi baru dasatinib dan nilotinib, yang lebih efektif daripada Gleevec, saat ini sedang digunakan dan sedang menjalani uji klinis.

Kriteria remisi hematologi (dinilai berdasarkan jumlah leukosit dalam darah tepi dan tingkat keparahan splenomegali): lengkap - leukosit<9х10*9/л, нормализация формулы, отсутствие спленомегалии; частичная - лейкоциты <20х10*9/л, спленомегалия персистирует; отсутствие (ремиссии) - лейкоциты >20x10*9/l, splenomegali persisten.

Kriteria respon sitogenetik (ditentukan oleh persentase sel Ph-positif yang terdeteksi di sumsum tulang): lengkap - tidak ada sel Ph-positif; besar - sel Ph-positif<35%; малый - Ph-позитивные клетки 35-95%; отсутствие - Ph-позитивные клетки >95%.

Ramalan.
Harapan hidup rata-rata pasien fase kronis dengan latar belakang terapi standar adalah 5-7 tahun dan tergantung pada sensitivitas terhadap reaferon.

Transplantasi sumsum tulang dapat menyembuhkan 50-60% pasien; efektivitas transplantasi tergantung pada fase penyakitnya.
Belum ada hasil jangka panjang dari terapi Gleevec.

Pencegahan. Tidak ada pencegahan CML yang efektif, seperti kondisi neoplastik lainnya.

Beli IKON(ICX), jual atau tukar secara online? | Beaxy.com